ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ° Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° in vitro ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ½ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠΎΠΌ Π 450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ΠΈ CYP2Π‘18. ΠΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² CYP3A4 ΠΈ Π -Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΎΠ² (Π -gp). Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π²Π°ΠΆΠ½ΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A4, ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠΆΠ΄Π°Π²ΡΠΈΠ΅ΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΠΎΠ³Π΄Π° ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΡ CYP3A4 Π²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ. Π‘ΠΎΠ²ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ², ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ CYP3A4 ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ P-gp, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½ΠΎ Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ², ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½ΡΡΡ ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ Π½Π΅Π±Π»Π°Π³ΠΎΠΏΡΠΈΡΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΡΠΎΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°.
ΠΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ, ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½Π½ΡΠ΅ Ρ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΎΠΉ
ΠΠ½ΡΠΈΠ³ΠΈΠΏΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, Π²Π°Π·ΠΎΠ΄ΠΈΠ»Π°ΡΠ°ΡΠΎΡΡ, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΠΠ€, Π΄ΠΈΡΡΠ΅ΡΠΈΠΊΠΈ, α-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΡ, ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ·ΠΈΠ½ ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ·ΠΈΠ½): Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΡΡΠ΅Ρ ΠΈΡ
Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅.
Π₯ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½: ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° Ρ
ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° (~ 35%) ΠΏΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅. ΠΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΠ΅ Π°ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠΈ, Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π³ΠΈΠΏΠ΅ΡΡΡΠΎΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΎΠ±ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΠΎΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅ΠΉ - ΠΎΡΠ΅ΠΊ Π»Π΅Π³ΠΊΠΈΡ
. ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π½Π΅ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ ΠΎΠ±Π° ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅. Π‘ΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠ΅ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΠΈ Π°Π½ΡΠΈΠ°ΡΠΈΡΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ Π°Π΄Π΄ΠΈΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎ-ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΠΎΠΉ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, AV-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°Π΄Π°, Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΡ, Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠΎΠ½ΠΈΡ, ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ).
Π€Π»Π΅ΠΊΠ°ΠΈΠ½ΠΈΠ΄: ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ ΠΌΠ΅Π½ΡΠ΅ΡΡΡ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠ½ΠΎΠ΅ ΡΠ³Π½Π΅ΡΠ°ΡΡΠ΅Π΅ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π½Π° ΠΌΠΈΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄, Π·Π°ΠΌΠ΅Π΄Π»ΡΠ΅ΡΡΡ AV-ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΡ ΠΈ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ΄ΠΎΠ»ΠΆΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΡΡΡ ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ.
Π’Π΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½: ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° ~ Π½Π° 20%, Ρ ΠΊΡΡΠΈΠ»ΡΡΠΈΠΊΠΎΠ² - Π½Π° 11%. ΠΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠΉ ΡΡΠΎΠ²Π΅Π½Ρ ΡΠ΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΠ·Π²Π°ΡΡ ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ².
ΠΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Π° (~ 46%) Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Ρ ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΏΠ°ΡΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠΏΠΈΠ»Π΅ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΉ; ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Π°, ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΠ·Π²Π°ΡΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Π°, ΡΠ°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΊΠ°ΠΊ Π΄ΠΈΠΏΠ»ΠΎΠΏΠΈΡ, Π³ΠΎΠ»ΠΎΠ²Π½Π°Ρ Π±ΠΎΠ»Ρ, Π°ΡΠ°ΠΊΡΠΈΡ ΠΈΠ»ΠΈ Π³ΠΎΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠΊΡΡΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅.
Π€Π΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½: ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠΌΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ 15%) ΠΈΠΌΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½Π° Π±Π΅Π· Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π² Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ Π΄Π΅Π·ΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½.
ΠΠ°Π½ΡΡΠΎΠ»Π΅Π½: ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Ρ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌ Π΄Π°Π½ΡΡΠΎΠ»Π΅Π½ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΡΡΡ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠΎΠ½ΠΈΡ, Π΄Π΅ΠΏΡΠ΅ΡΡΠΈΡ ΠΌΠΈΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄Π° ΠΈ Π³ΠΈΠΏΠ΅ΡΠΊΠ°Π»ΠΈΠ΅ΠΌΠΈΡ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ.
ΠΠ»ΠΈΠ±ΡΡΠΈΠ΄: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ Π‘mΠ°Ρ
Π³Π»ΠΈΠ±Π΅Π½ΠΊΠ»Π°ΠΌΠΈΠ΄Π° Π½Π° 28%.
ΠΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ Π² 2 ΡΠ°Π·Π°) ΠΈ Π‘mΠ°Ρ
(~ Π² 1,3 ΡΠ°Π·Π°) ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Π½Π΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ. ΠΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ ΠΊΠ°ΠΊ Π΄Π»Ρ CYP3A, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ Π΄Π»Ρ ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠ΅ΡΠ° ΡΡΠ΅ΡΠΊΠΈ, P-Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½Π° (P-gp). ΠΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ», ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΠ΅Ρ CYP3A ΠΈ P-gp. ΠΠΎΠ³Π΄Π° Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΈ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½ Π²Π²ΠΎΠ΄ΡΡΡΡ Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ P-gp ΠΈ / ΠΈΠ»ΠΈ CYP3A Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½ΠΈΡ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π½Π΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ.
ΠΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, ΡΠ΅Π»ΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½: ΡΠ΅ΡΠ΅Π· Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠ½ΠΎΠ΅ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΡΡΠΎΠ²Π΅Π½Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠ΄ΠΎΠ² Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
Π ΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°. Π‘Π½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ 97%), ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ (~ 94%) ΠΈ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ (~ 92%) Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
ΠΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½ (ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ): ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ) ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ AUC (~ 104%) ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (~ 61%) Π΄ΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Ρ ΠΌΠ΅Π»ΠΊΠΎΠΊΠ»Π΅ΡΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΡΠ°ΠΊΠΎΠΌ Π»Π΅Π³ΠΊΠΈΡ
. Π£ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Π½Π° ΡΡΠ°Π΄ΠΈΠΈ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΡΡΡΠ΅ΠΉ ΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»ΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΡ
ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ Π΄ΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ.
Π€Π΅Π½ΠΎΠ±Π°ΡΠ±ΠΈΡΠ°Π»: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° Π² 5 ΡΠ°Π·.
ΠΡΡΠΏΠΈΡΠΎΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΠΈ Π‘ mΠ°Ρ
Π² 3-4 ΡΠ°Π·Π°.
ΠΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π² 3 ΡΠ°Π·Π° ΠΈ Π‘mΠ°Ρ
- Π² 2 ΡΠ°Π·Π°.
ΠΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ β-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΠΎΠ², ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ Π°Π΄Π΄ΠΈΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎ-ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΠΎΠΉ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΠΠ-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°Π΄Π°, Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΡ, Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΡ, ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ).
ΠΠ½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ β-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΡ Π½Π΅ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π»Π΅ΡΠ°ΡΡΡ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ.
ΠΠ΅ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ»ΠΎΠ»: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ 32,5%) ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (~ 41%) ΠΌΠ΅ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ»ΠΎΠ»Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΎ ΡΡΠ΅Π½ΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΠ΅ΠΉ.
ΠΡΠΎΠΏΡΠ°Π½ΠΎΠ»ΠΎΠ»: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ 65%) ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (~ 94%) ΠΏΡΠΎΠΏΡΠ°Π½ΠΎΠ»ΠΎΠ»Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΎ ΡΡΠ΅Π½ΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΠ΅ΠΉ.
ΠΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (~ 44%), Π‘12h (~ 53%), Css (~ 44%) ΠΈ AUC (~ 50%) Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π². Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠΈΠ³ΠΈΡΠΎΠΊΡΠΈΠ½: ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° Π΄ΠΈΠ³ΠΈΡΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° (~ 27%) ΠΈ ΡΠΊΡΡΡΠ°ΡΠ΅Π½Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° (~ 29%).
Π¦ΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ AUC R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° (~ 25%) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~ 40%) Ρ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠΌ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° R- ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
Π¦ΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC, Π‘max, Π‘ss ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 45%.
ΠΠ²Π΅ΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ Π² 3,5 ΡΠ°Π·Π°) ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (~ Π² 2,3 ΡΠ°Π·Π°) ΡΠ²Π΅ΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°. Π£Π²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Ctrough Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° (~ Π² 2,3 ΡΠ°Π·Π°). ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΈ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠ²Π΅ΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°.
Π‘ΠΈΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ Π² 2,2 ΡΠ°Π·Π°) ΡΠΈΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°, ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ Π² 1,5 ΡΠ°Π·Π°) S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°. ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ ΠΈ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°.
Π’Π°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΠΠ-ΠΠΎΠ-ΡΠ΅Π΄ΡΠΊΡΠ°Π·Ρ (ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½): Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π½Π°ΡΠΈΠ½Π°ΡΡ Ρ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΡ
Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ· ΠΈ ΠΏΠΎΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½Π½ΠΎ ΠΈΡ
ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ. ΠΡΠ»ΠΈ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΉ ΡΠΆΠ΅ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π΅Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄, Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ², ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΡΠ΅ΡΡΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄ΠΎΠ±ΡΠ°ΡΡ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΡ Π² ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΠΈΠΈ Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠ΅ΠΉ Ρ
ΠΎΠ»Π΅ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. ΠΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅Ρ AUC Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° ~ Π½Π° 43%. Π₯ΠΎΡΡ ΠΏΡΡΠΌΡΡ
ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π΄Π°Π½Π½ΡΡ
in vivo Π½Π΅Ρ, Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π΅ΡΡΡ ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π» ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΡΡ Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
ΠΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. Π£Π²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ 63%) ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (~ 32%) Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π°.
Π‘ΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ~ Π² 2,6 ΡΠ°Π·Π°, ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° - Π² 4,6 ΡΠ°Π·Π°.
Π€Π»ΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, ΠΏΡΠ°Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΈ ΡΠΎΠ·ΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: Π½Π΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠΎΠΉ CYP3A4 ΠΈ Π² ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ ΡΡΠΈΠΌ ΠΏΡΠ°ΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π½Π΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΡΡΡ Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄.
ΠΠ»ΠΌΠΎΡΡΠΈΠΏΡΠ°Π½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~ 20%) ΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (~ 24%) Π°Π»ΠΌΠΎΡΡΠΈΠΏΡΠ°Π½Π°.
Π‘ΡΠ»ΡΡΠΈΠ½ΠΏΠΈΡΠ°Π·ΠΎΠ½: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° Π² 3 ΡΠ°Π·Π°, Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈ - Π½Π° 60%. ΠΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°.
ΠΠ°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½: Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄ Π² ΡΠΎΡΠΌΠ΅ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΎΠΊ Ρ Π½Π΅ΠΌΠ΅Π΄Π»Π΅Π½Π½ΡΠΌ Π²ΡΡΠ²ΠΎΠ±ΠΎΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅Ρ Π‘max (Π΄ΠΎ 180%) ΠΈ AUC (Π΄ΠΎ 150%) Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π°. ΠΠ΅ Π±ΡΠ»ΠΎ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 2 ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π° ΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠ»Π°Ρ (ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Cmax ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 10% ΠΈ AUC ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 20%). ΠΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΠΊ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅, ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎ ΠΏΡΠΈ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈ ΠΏΡΠΈ Π½Π°Π»ΠΈΡΠΈΠΈ Π»Π΅Π³ΠΊΠΎΠΉ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π° (ΡΠΌ. ΠΈΠ½ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΡ ΠΏΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π° ΠΏΠΎ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄Π°ΡΠΈΡΠΌ ΠΏΠΎ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠ΅).
ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π°Π½ΡΠΈΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΠ½ΡΡ ΠΏΡΡΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ (ΠΠΠ): ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΠΈ ΠΠΠ, ΠΏΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ ΠΎΠ½ΠΈ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ P-gp. Π ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΎ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄Π° ΠΠΠ, ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΠΈΡ
ΡΡ CYP3Π4, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠΉ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΠΠ.
Π‘ΠΎΠ³Π»Π°ΡΠ½ΠΎ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΌ Π΄Π°Π½Π½ΡΠΌ, ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΠΊ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ, ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π΄ΠΎΠΏΠΎΠ»Π½ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΡΠ°ΠΊΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΡΠΈΡΠΊΠ°. ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΠΠ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ (ΡΠΌ. ΠΠ½ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΡ ΠΏΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠ΅ ΠΠΠ).
ΠΠ²Π°Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠ½: ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Ρ ΠΈΠ²Π°Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· Π΄ΠΎΠΏΠΎΠ»Π½ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΡΡΠΎΡΡ ΡΠ΅ΡΠ΄ΡΠ΅Π±ΠΈΠ΅Π½ΠΈΡ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄ (ΡΠΌ. «ΠΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΈΡ»).
ΠΡΠ΅ΠΉΠΏΡΡΡΡΠΎΠ²ΡΠΉ ΡΠΎΠΊ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ AUC R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~ 49%) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~ 37%), ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~ 75%) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~ 51%) Π±Π΅Π· ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄Π° ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ°. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΡΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±Π»Π΅Π½ΠΈΡ Π³ΡΠ΅ΠΉΠΏΡΡΡΡΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠΊΠ° Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄.
ΠΠ²Π΅ΡΠΎΠ±ΠΎΠΉ ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΡΡΠ²Π»Π΅Π½Π½ΡΠΉ: ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ AUC R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~ 78%) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~ 80%) Ρ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠΌ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ.
ΠΠ΅ΡΡΠΎΡΠΌΠΈΠ½: ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Ρ ΠΌΠ΅ΡΡΠΎΡΠΌΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΡΠΎΡΠΌΠΈΠ½Π°.