ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ° Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° in vitro ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ½ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠΎΠΌ Π 450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ΠΈ CYP2Π‘18. ΠΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² CYP3A4 ΠΈ Π -Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΎΠ² (Π -gp). Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π²Π°ΠΆΠ½ΡΡ
Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡΡ
Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A4, ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠΆΠ΄Π°Π²ΡΠΈΡ
ΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΠΎΠ³Π΄Π° ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΡ CYP3A4 Π²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ.
Π‘ΠΎΠ²ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ CYP3A4 ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ P-gp, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½ΠΎ Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ ΡΡΠΈΡ
Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½ΡΡΡ ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ Π½Π΅Π±Π»Π°Π³ΠΎΠΏΡΠΈΡΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΡΠΎΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°.
ΠΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ, ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½Π½ΡΠ΅ Ρ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠΎΠΉ CYP450.
ΠΡΠ°Π·ΠΎΠ·ΠΈΠ½: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π‘max ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ·ΠΈΠ½Π° (~40 %) Π±Π΅Π· Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π½Π° ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ. ΠΠ΄Π΄ΠΈΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΡΠΉ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡ.
Π’Π΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ·ΠΈΠ½: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~24 %) ΠΈ Π‘max(~25 %) ΡΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ·ΠΈΠ½Π°. ΠΠ΄Π΄ΠΈΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉΠ³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΡΠΉΡΡΡΠ΅ΠΊΡ.
Π₯ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½: ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° Ρ
ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° (~35 %) ΠΏΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅. ΠΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΠ΅ Π°ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠΈ, Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π³ΠΈΠΏΠ΅ΡΡΡΠΎΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΎΠ±ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΠΎΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅ΠΉ – ΠΎΡΠ΅ΠΊ Π»Π΅Π³ΠΊΠΈΡ
.
Π‘ΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠ΅ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΠΈ Π°Π½ΡΠΈΠ°ΡΠΈΡΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ Π°Π΄Π΄ΠΈΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΌΡ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎ-ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΠΎΠΌΡ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, AΠ-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°Π΄Π°, Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΡ, Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠΎΠ½ΠΈΡ, ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ).
Π€Π»Π΅ΠΊΠ°ΠΈΠ½ΠΈΠ΄: ΠΌΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ Π½Π° ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ»Π΅ΠΊΠ°ΠΈΠ½ΠΈΠ΄Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ (< ~10 %); Π½Π΅ Π²Π»ΠΈΡΠ΅Ρ Π½Π° ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ (ΡΠΌ. ΡΠ°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
Π’Π΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½: ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° ΠΏΡΠΈΠ±Π»ΠΈΠ·ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 20 %, Ρ ΠΊΡΡΠΈΠ»ΡΡΠΈΠΊΠΎΠ² – Π½Π° 11 %. ΠΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠΉ ΡΡΠΎΠ²Π΅Π½Ρ ΡΠ΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ².
ΠΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Π° (~46 %) Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Ρ ΡΠ΅ΡΡΠ°ΠΊΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΏΠ°ΡΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠΏΠΈΠ»Π΅ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΉ; ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Π° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΠ·Π²Π°ΡΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Π°, ΡΠ°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΊΠ°ΠΊ Π΄ΠΈΠΏΠ»ΠΎΠΏΠΈΡ, Π³ΠΎΠ»ΠΎΠ²Π½Π°Ρ Π±ΠΎΠ»Ρ, Π°ΡΠ°ΠΊΡΠΈΡ ΠΈΠ»ΠΈ Π³ΠΎΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠΊΡΡΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅.
Π€Π΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½: ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈΠ²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°Π²ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠΌΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~15 %) ΠΈΠΌΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½Π° Π±Π΅Π· Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π½Π° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ Π΄Π΅Π·ΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½.
ΠΠ°Π½ΡΡΠΎΠ»Π΅Π½: ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Ρ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌ Π΄Π°Π½ΡΡΠΎΠ»Π΅Π½ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΡΡΡ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠΎΠ½ΠΈΡ, Π΄Π΅ΠΏΡΠ΅ΡΡΠΈΡ ΠΌΠΈΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄Π° ΠΈ Π³ΠΈΠΏΠ΅ΡΠΊΠ°Π»ΠΈΠ΅ΠΌΠΈΡ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ.
ΠΠ»ΠΈΠ±ΡΡΠΈΠ΄: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π‘max Π³Π»ΠΈΠ±ΡΡΠΈΠ΄Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 28 %, AUC – Π½Π° 26 %.
ΠΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 2 ΡΠ°Π·Π°) ΠΈ Π‘max (ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 1,3 ΡΠ°Π·Π°) ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π°. Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. ΠΈΠ½ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΡ Π΄Π»Ρ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡΠΈΠ½ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π°).
ΠΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ ΠΊΠ°ΠΊ Π΄Π»Ρ CYP3A, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ Π΄Π»Ρ ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠ΅ΡΠ° ΠΎΡΡΠΎΠΊΠ°, P-Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½Π° (P-gp). ΠΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ», ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΠ΅Ρ CYP3A ΠΈ P-gp. ΠΠΎΠ³Π΄Π° Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΈ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½ Π²Π²ΠΎΠ΄ΡΡΡΡ Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ P-gp ΠΈ/ΠΈΠ»ΠΈ CYP3A Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½ΠΈΡ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π½Π΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ.
ΠΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, ΡΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, ΡΠ΅Π»ΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
Π ΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°. Π‘Π½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~97 %), Π‘max(~94 %), Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈΠΏΠΎΡΠ»Π΅ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ (~92 %).
ΠΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½: ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ) ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ AUC (~104 %) ΠΈ Π‘max (~61 %) Π΄ΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Ρ ΠΌΠ΅Π»ΠΊΠΎΠΊΠ»Π΅ΡΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΡΠ°ΠΊΠΎΠΌ Π»Π΅Π³ΠΊΠΈΡ
. Π£ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Π² ΡΡΠ°Π΄ΠΈΠΈ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΡΡΡΠ΅ΠΉ ΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»ΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΡ
ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ Π΄ΠΎΠΊΡΠΎΡΡΠ±ΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ.
Π€Π΅Π½ΠΎΠ±Π°ΡΠ±ΠΈΡΠ°Π»:ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ°Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°Π² 5 ΡΠ°Π·.
ΠΡΡΠΏΠΈΡΠΎΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΠΈ Π‘max Π±ΡΡΠΏΠΈΡΠΎΠ½Π° Π² 3,4 ΡΠ°Π·Π°.
ΠΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° Π² 3 ΡΠ°Π·Π° ΠΈ Π‘max – Π² 2 ΡΠ°Π·Π°.
ΠΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ β-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΠΎΠ², ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ Π°Π΄Π΄ΠΈΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΌΡ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎ-ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΠΎΠΌΡ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, AΠ-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°Π΄Π°, Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΡ, Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΡ, ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ).
ΠΠ½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ β-Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΡ Π½Π΅ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π½Π°Ρ
ΠΎΠ΄ΡΡΡΡ Π½Π° Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ.
ΠΠ΅ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ»ΠΎΠ»: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΠΌΠ΅ΡΠΎΠΏΡΠΎΠ»ΠΎΠ»Π° (~32,5 %) ΠΈ Π‘max (~41 %) Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΎ ΡΡΠ΅Π½ΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΠ΅ΠΉ (ΡΠΌ. ΡΠ°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΡΠΎΠΏΡΠ°Π½ΠΎΠ»ΠΎΠ»: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΠΏΡΠΎΠΏΡΠ°Π½ΠΎΠ»ΠΎΠ»Π° (~65 %) ΠΈ Π‘max (~94 %) Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΎ ΡΡΠ΅Π½ΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΠ΅ΠΉ (ΡΠΌ. ΡΠ°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½: Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π‘max Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° (~44 %), Π‘12h (~53 %), Css (~44 %), AUC (~50 %), ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ Π½Π°ΠΏΠ΅ΡΡΡΡΠ½ΠΊΠΈ. Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. ΡΠ°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΠΈΠ³ΠΈΡΠΎΠΊΡΠΈΠ½: ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° Π΄ΠΈΠ³ΠΈΡΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° (~27 %) ΠΈ ΡΠΊΡΡΡΠ°ΡΠ΅Π½Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° (~29 %).
Π¦ΠΈΠΌΠ΅ΡΠΈΠ΄ΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~25 %) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~40 %) Ρ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠΌ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° R- ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
Π¦ΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC, Π‘max, Css ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 45 %.
ΠΠ²Π΅ΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΡΠ²Π΅ΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ° (ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 3,5 ΡΠ°Π·Π°) ΠΈ Π‘max (ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 2,3 ΡΠ°Π·Π°). Π£Π²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Ctrough Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 2,3 ΡΠ°Π·Π°). ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠ²Π΅ΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°.
Π‘ΠΈΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 2,2 ΡΠ°Π·Π°) ΡΠΈΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°, ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 1,5 ΡΠ°Π·Π°) S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°. ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ ΠΈ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°.
Π’Π°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ:Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½ΡΡΡΠΎΠ³ΠΎ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π° Π²ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠΈΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΏΠΈΠ΄Π΅ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π° (ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΠΠ-ΠΠΎΠ-ΡΠ΅Π΄ΡΠΊΡΠ°Π·Ρ (ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Ρ): Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈΠΠΠ-ΠΠΎΠ-ΡΠ΅Π΄ΡΠΊΡΠ°Π·Ρ (ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½) Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡΠΈΡ
Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ», ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅ΡΠ½Π°ΡΠΈΠ½Π°ΡΡ ΡΡΠ°ΠΌΡΡ
Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΡ
Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ·ΠΈΠΏΠΎΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½Π½ΠΎ ΠΈΡ
ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡ. ΠΡΠ»ΠΈΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΉΡΠΆΠ΅ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π΅ΡΠ²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ», Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΠΠ-ΠΠΎΠ-ΡΠ΅Π΄ΡΠΊΡΠ°Π·Ρ, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΡΠ΅ΡΡΡΠ½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΠ΅ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅Π΄ΠΎΠ·ΡΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΈΠΏΠΎΠ΄ΠΎΠ±ΡΠ°ΡΡ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΡΠ² ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΠΈΠΈ Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠ΅ΠΉΡ
ΠΎΠ»Π΅ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ½Π°Π²ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°.
ΠΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. ΠΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅Ρ AUC Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 43 %. Π₯ΠΎΡΡ ΠΏΡΡΠΌΡΡ
ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π΄Π°Π½Π½ΡΡ
in vivo Π½Π΅Ρ, ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π» Π΄Π»Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΡΡ Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠΎΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
ΠΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. Π£Π²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC (~63 %) ΠΈ Π‘max (~32 %) Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
Π‘ΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² 2,6 ΡΠ°Π·Π°, Π‘max ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° – Π² 4,6 ΡΠ°Π·Π°.
Π€Π»ΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, ΠΏΡΠ°Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΈ ΡΠΎΠ·ΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½: Π½Π΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠΎΠΌ CYP3A4 ΠΈ ΠΈΠΌΠ΅ΡΡ ΠΌΠ΅Π½ΡΡΡΡ Π²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎΡΡΡ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ.
ΠΠ»ΠΌΠΎΡΡΠΈΠΏΡΠ°Π½: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π½Π° 20 %, Π‘max – Π½Π° 24 %.
Π‘ΡΠ»ΡΡΠΈΠ½ΠΏΠΈΡΠ°Π·ΠΎΠ½: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ°Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°Π² 3ΡΠ°Π·Π°, ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈ– Π½Π° 60 %. ΠΠΎΠΆΠ΅ΡΠ½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°.
ΠΠ°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½: Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» Π² ΡΠΎΡΠΌΠ΅ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΎΠΊ Ρ Π½Π΅ΠΌΠ΅Π΄Π»Π΅Π½Π½ΡΠΌ Π²ΡΡΠ²ΠΎΠ±ΠΎΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅Ρ Π‘max (Π΄ΠΎ 180 %) ΠΈ AUC (Π΄ΠΎ 150 %) Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π°. ΠΠ΅ Π±ΡΠ»ΠΎ Π·Π°ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 2 ΡΠ°ΡΠ° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π° ΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠ»Π°ΡΠ° (ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Cmax ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 10 % ΠΈ AUC ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 20 %). ΠΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΠΊ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅, ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎ ΠΏΡΠΈ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈ ΠΏΡΠΈ Π½Π°Π»ΠΈΡΠΈΠΈ Π»Π΅Π³ΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π° (ΡΠΌ. ΠΈΠ½ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΡ ΠΏΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π΄Π°Π±ΠΈΠ³Π°ΡΡΠ°Π½Π° ΠΊΠ°ΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠΈ).
ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π°Π½ΡΠΈΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΠ½ΡΡ ΠΏΡΡΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ (ΠΠΠΠ): ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΠΈ ΠΠΠΠ, ΠΏΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ ΠΎΠ½ΠΈ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ P-gp. Π ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ Π²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΠΠΠ, ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΠΈΡ
ΡΡ CYP3Π4, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠΉ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΠΠΠ.
Π‘ΠΎΠ³Π»Π°ΡΠ½ΠΎ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΌ Π΄Π°Π½Π½ΡΠΌ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ ΡΠΈΡΠΊ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ, ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π΄ΠΎΠΏΠΎΠ»Π½ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΡΠ°ΠΊΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΡΠΈΡΠΊΠ°. ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΠΠΠ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ (ΡΠΌ. ΠΈΠ½ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΡ ΠΏΠΎ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡΠΈΠ½ΡΠΊΠΎΠΌΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ°ΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠΈ ΠΠΠΠ).
ΠΠ²Π°Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠ½: ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Ρ ΠΈΠ²Π°Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ ΠΈΠ·-Π·Π° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠ»Π½ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ° ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΡΡΠΎΡΡ ΡΠ΅ΡΠ΄ΡΠ΅Π±ΠΈΠ΅Π½ΠΈΡ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ (ΡΠΌ. ΡΠ°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΈΡ»).
ΠΡΠ΅ΠΉΠΏΡΡΡΡΠΎΠ²ΡΠΉ ΡΠΎΠΊ: ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~49 %) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~37 %), ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π‘max R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~75 %) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~51 %) Π±Π΅Π· ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄Π° ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ°. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΡΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±Π»Π΅Π½ΠΈΡ Π³ΡΠ΅ΠΉΠΏΡΡΡΡΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠΊΠ° Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ.
ΠΠ²Π΅ΡΠΎΠ±ΠΎΠΉ ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΡΡΠ²Π»Π΅Π½Π½ΡΠΉ: ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC R-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~78 %) ΠΈ S-Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° (~80 %) Ρ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠΌ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π‘max.
ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ.
ΠΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠ²ΠΈΡΡΡΠ½ΡΠ΅ (ΠΠΠ§) ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°: ΡΠ΅ΡΠ΅Π· ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠ²ΠΈΡΡΡΠ½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡ, ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ, ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΡΠ°ΡΡΠΈ. ΠΠ°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ. ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΡΡΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΡ Π² ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°.
ΠΠΈΡΠΈΠΉ: ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ Π½Π΅ΠΉΡΠΎΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ Π»ΠΈΡΠΈΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° ΠΈ Π»ΠΈΡΠΈΡ Π±Π΅Π· ΠΈΠ»ΠΈ Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ Π»ΠΈΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΡΡΠΎΡΠ½Π½ΠΎ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π°ΠΊΠΎΠ²ΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π»ΠΈΡΠΈΡ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ, Π΄ΠΎΠ±Π°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π° Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π° ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ Π»ΠΈΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ ΠΎΠ±Π° Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, Π΄ΠΎΠ»ΠΆΠ½Ρ Π½Π°Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΡ ΠΏΠΎΠ΄ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΌ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ.
ΠΠ΅ΠΉΡΠΎΠΌΡΡΠ΅ΡΠ½ΡΠ΅ Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΡ:ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΈ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΠ½Π°ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°ΡΡ, ΡΡΠΎΠ²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄ΠΌΠΎΠΆΠ΅ΡΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡΠ½Π΅ΠΉΡΠΎΠΌΡΡΠ΅ΡΠ½ΡΡ
Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΠΎΠ²(ΠΊΡΡΠ°ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΡ
ΠΈΠ΄Π΅ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠΈΠ·ΡΡΡΠΈΡ
). ΠΠΎΠΆΠ΅ΡΠ²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΡΡΡΠ½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΡ Π²ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠΈΠ΄ΠΎΠ·ΡΠ²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»Π°Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡ
Π»ΠΎΡΠΈΠ΄Π°ΠΈ/ΠΈΠ»ΠΈΠ΄ΠΎΠ·ΡΠ½Π΅ΠΉΡΠΎΠΌΡΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠ±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΠ°ΠΏΡΠΈ ΠΈΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ.
ΠΡΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠ°Π»ΠΈΡΠΈΠ»ΠΎΠ²Π°Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ°: ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ.
ΠΡΠ°Π½ΠΎΠ» (Π°Π»ΠΊΠΎΠ³ΠΎΠ»Ρ): ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½ΡΡΡΠ°Π½ΠΎΠ»Π°Π²ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΈ Π·Π°ΠΌΠ΅Π΄Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π΅Π³ΠΎ Π²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ. ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π°Π»ΠΊΠΎΠ³ΠΎΠ»Ρ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΎ.
ΠΠ½ΡΠΈΠ³ΠΈΠΏΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, Π΄ΠΈΡΡΠ΅ΡΠΈΠΊΠΈ, Π²Π°Π·ΠΎΠ΄ΠΈΠ»Π°ΡΠ°ΡΠΎΡΡ: ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ° ΠΈΠ·-Π·Π° Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π°Π΄Π΄ΠΈΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ.