Венкликсто табл. п/о 100 мг блистер № 14

По 2 таблетки в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг; продолговатые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением «V» с одной стороны и «100» с другой стороны.

Механизм действия
Венетоклакс является сильным селективным ингибитором B-клеточной лимфомы (BCL)-2 – антиапоптозного белка. Было показано, что избыточная экспрессия белка BCL-2 наблюдается в лейкемических клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), где она выступает посредником в обеспечении выживаемости клеток опухоли и связана с резистентностью к химиотерапии.

Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания BH3 белков BCL-2, заменяя проапоптозные белки (как, например, ВИМ), содержащие BH3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости наружной митохондрийной мембраны (MOMP), активацию каспаз и запрограммированную. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс действует токсично на опухолевые клетки, которые повышают экспрессию белка BCL-2.

Фармакодинамические эффекты.

Электрофизиология сердца.

В открытом неконтролируемом исследовании с участием 176 пациентов оценивалось влияние различных доз лекарственного средства Венкликсто, не превышающих 1200 мг 1 раз в сутки, на интервал QTc. Венклисто не влиял на интервал QTc, и не было никакой связи между действием венетоклакса и изменением в интервале QTc.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 194 пациентов с леченным ранее ХЛЛ, принимавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом, 50% были в возрасте от 65 лет.

Из 107 пациентов, у которых эффективность оценивалась в рамках исследования M13-982, 57% были в возрасте от 65 лет. Из 64 пациентов, у которых оценивалась эффективность в рамках исследования M14-032, 64% были в возрасте от 65 лет.

Из 296 пациентов, у которых оценивалась безопасность в 3 открытых исследованиях монотерапии, 57% были в возрасте от 65 лет.

В целом, никаких отличий в безопасности или эффективности у пациентов старшего и младшего возраста, принимавших венетоклакс в комбинации с ритуксимабом или как монотерапию, не наблюдалось.

Дети.
Нет данных о пациентах в возрасте до 18 лет.

Всасывание.

После нескольких пероральных приемов максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5–8 ч после приема лекарственного средства Венклисто. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) венетоклакса в равновесном состоянии увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне 150–800 мг. При применении венетоклакса в дозе 400 мг 1 раз в сутки вместе с употреблением пищи с низким содержанием жиров средняя (± стандартное отклонение) концентрация (Cmax) венетоклакса в равновесном состоянии составляла 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 – 32, 8±16,9 мкг•ч/мл.

Воздействие пищи.

Прием вместе с пищей с низким содержанием жиров усиливал действие венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров усиливал действие венетоклакса в 5,1-5,3 раза по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Рекомендуется принимать венетоклакс во время еды (см. способ применения и дозы).

Распределение.

Венетоклакс имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови человека с несвязанной фракцией в плазме < 0,01 в пределах диапазона концентрации 1-30 мкм (0,87-26 мкг/мл). Среднее соотношение концентрации венетоклакса в крови и плазме составило 0,57. Популяционный показатель мнимого объема распределения (Vdss/F) венетоклакса колебался у пациентов в диапазоне 256-321 л.

Биотрансформация.

В исследованиях in vitro было установлено, что венетоклакс предпочтительно метаболизируется цитохромом P450 CYP3A4. M27 был идентифицирован как основной метаболит в плазме крови, оказывающий ингибирующее действие на BCL-2, которая по крайней мере в 58 раз слабее действия венетоклакса in vitro

Исследование взаимодействия in vitro.

Одновременное введение с субстратами CYP и UGT.

Исследования in vitro показали, что венетоклакс не является ингибитором или индуктором цитохромов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1in vitro, но не ожидается, что он будет вызывать клинически значимое ингибирование. Венетоклакс не является ингибитором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7.

Одновременное использование с субстратами/ингибиторами транспортеров.

Венетоклакс является субстратом P-гликопротеина и BCRP (белок стойкости рака молочной железы), а также ингибитором P-гликопротеина и BCRP и слабым ингибитором OATP1B1in vitro. Ожидается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует активность OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.

Вывод.

Популяционный показатель периода полувыведения венетоклакса в конечной фазе составил примерно 26 часов. Венетоклакс показывает минимальное накопление (коэффициент накопления 1,30–1,44). После однократного перорального введения 200 мг венетоклакса, меченного радиоактивным изотопом [14C] здоровым пациентам > 99,9% дозы было обнаружено в кале и <0,1% дозы выводилось с мочой в течение 9 дней. На венетоклакс в неизмененном виде приходится 20,8% введенной радиоактивной дозы, которая выводилась с калом. Фармакокинетика венетоклакса не изменяется со временем.

Особые категории пациентов

Почечная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 219 пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥60 и <90 мл/мин), 86 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 и < 60 мл/мин) и 21 почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин) показали, что действие венетоклакса у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности было аналогично действию у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетика венетоклакса не изучалась у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у пациентов с диализом.

Печеночная недостаточность.

Результаты фармакокинетического анализа данных, полученных у 74 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, 7 пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности и 442 пациентов с нормальной функцией печени, показали, что действие венетоклакса у пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности. нормальной функцией печени. Легкая печеночная недостаточность определялась как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающий верхний предел нормы (ВМН), или уровень общего билирубина, что в 1–1,5 раза выше ВМН; умеренная печеночная недостаточность определялась как уровень общего билирубина, что в 1,5–3 раза выше ВМН, а тяжелая печеночная недостаточность – как уровень общего билирубина, что в 3 раза выше ВМН.

Показатели Cmax и AUC венетоклакса в исследовании у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс А по Чайлду – Пью) или средней печеночной недостаточностью (класс А по Чайлду – Пью) не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлду – Пью) среднее значение Cmax венетоклакса не отличалось от такового у пациентов с нормальной функцией печени, но AUC венетоклакса была в 2,3 – 2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Воздействие возраста, пола и массы тела.

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол и масса тела не влияют на выведение венетоклакса.

Канцерогенность/генотоксичность

Исследования канцерогенности венетоклакса не проводились.

Венетоклакс не был генотоксическим в анализе на бактериальную мутагенность, анализе хромосомных аберраций in vitro и микроядерном тесте на мышах in vivo. Метаболит M27 не оказался генотоксическим в анализе на бактериальную мутагенность и анализах хромосомных аберраций.

Токсическое действие на репродуктивную функцию

Никакого влияния на фертильность не наблюдалось в исследованиях фертильности и раннего эмбрионального развития у самцов и самок мышей. Тестикулярная токсичность (потеря половых клеток) наблюдалась в исследованиях общей токсичности на собаках при введении доз, AUC которых в 0,5-18 раз превышает AUC дозы, рекомендуемой для человека. Обратимость этого результата продемонстрирована не была.

В исследованиях эмбриофетального развития на мышах венетоклакс связывался с повышенной постимплантационной гибелью плода и пониженной массой тела плода при введении доз, AUC которых в 1,1 раза превышает AUC дозы, рекомендованной для человека. У кроликов венетоклакс оказывал токсическое действие на материнский организм, но не оказывал токсического воздействия на плод при введении доз, AUC которых в 0,1 раза превышает AUC дозы, рекомендованной для человека.

Остальные антинеопластические средства. Код АТС L01X X52.

Венетоклакс преимущественно метаболизируется под действием фермента CYP3A.

Средства, которые могут повышать концентрацию венетоклакса в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A.

Одновременное применение 11 пациентам кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), сильного ингибитора CYP3A, P-gp и BCRP, в течение 7 дней привело к повышению Cmax венетоклакса в 2,3 раза, а AUC∞ – в 6,4 раза. При одновременном применении венетоклакса и других сильных ингибиторов CYP3A4 прогнозируется повышение AUC венетоклакса в среднем в 5,8-7,8 раза.

Одновременное применение венетоклакса и сильных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазола, ритонавира, кларитромицина, итраконазола, вориконазола, внеконазола) в начале и во время фазы титрования дозы противопоказано из-за повышенного риска возникновения синдрома лизиса опухоли.

В начале лечения и во время фазы титрования дозы следует избегать одновременного применения венетоклакса и умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, флуконазола, верапамила). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных методов лечения. Если существует необходимость применения умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу венетоклакса и дозы для фазы титрования следует уменьшить по меньшей мере на 50%. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по появлению симптомов СЛП.

Для пациентов, завершивших фазу титрования дозы и принимающих стабильную суточную дозу венетоклакса, дозу венетоклакса следует уменьшить на 50% при его применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75% при его применении одновременно с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по появлению признаков токсичности, также может возникнуть необходимость дальнейшей коррекции дозы. Прием дозы венетоклакса, применявшейся до начала применения ингибитора CYP3A, следует восстановить через 2–3 дня после прекращения применения ингибитора (см. «Способ применения и дозы»).

Во время лечения венетоклаксом следует избегать употребления грейпфрутов и продукции из них, севильских апельсинов и карамбол, поскольку они могут содержать ингибиторы CYP3A.

Ингибиторы Р-gp и BCRP.

Венетоклакс является субстратом P-GP и BCRP. У 11 здоровых добровольцев одновременное введение 600 мг рифампина, ингибитора Р-gp, привело к повышению Cmax венетоклакса на 106%, а AUC∞ венетоклакса на 78%. Следует избегать применения венетоклакса вместе с ингибиторами P-gp и BCRP в начале и во время фазы титрования дозы. Если существует необходимость применения ингибитора P-gp и BCRP, следует осуществлять тщательный контроль состояния пациентов относительно появления у них признаков токсичности.

Индукторы CYP3A.

У 11 здоровых добровольцев при одновременном введении 600 мг рифампина, сильного индуктора CYP3A, один раз в сутки в течение 13 дней показатель Cmax венетоклакса снизился на 42%, а AUC∞ венетоклакса на 71%. Следует избегать одновременного применения Венклисто и сильных индукторов CYP3A (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, этравирина, модафиллина, нафциллина). Следует рассмотреть возможность применения других лекарственных средств с меньшей индукцией CYP3A. При лечении венетоклаксом применение лекарственных средств, содержащих зверобой, противопоказано, поскольку они могут снижать эффективность лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Азитромицин.
В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами у 12 здоровых добровольцев, которым вместе с венетоклаксом вводили азитромицин 500 мг в первый день, а затем по 250 мг один раз в сутки в течение 4 дней, было обнаружено, что одновременное применение венетоклакса с азитромицином снижает Cmax и AUC венетоклакса на 25% и 35% соответственно. При кратковременном применении азитромицина при введении одновременно с венетоклаксом корректировка дозы не требуется.

Средства, снижающие кислотность желудка.

По результатам фармакокинетического анализа популяции средства, снижающие кислотность желудка (ингибиторы протонной помпы, антагонисты рецепторов H2, антациды), не влияют на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот.

Одновременное применение секвестрантов желчных кислот и венетоклакса не рекомендуется, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. Если существует необходимость в применении секвестранта желчных кислот одновременно с венетоклаксом, следует придерживаться инструкции по медицинскому применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, а венетоклакс следует принимать по крайней мере через 4–6 часов после введения секвестранта.

Средства, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения венетоклакса.

Варфарин.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием трех здоровых добровольцев введение венетоклакса в однократной дозе 400 мг вместе с варфарином в дозе 5 мг приводило к повышению Cmax и AUC∞ R-варфарина и S-варфарина на 18-28%. Поскольку доза венетоклакса не позволила достичь равновесного состояния, пациентам, принимающим варфарин, рекомендуется тщательный контроль за уровнем международного нормализованного соотношения (МНС).

Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1.

Венетоклакс представляет собой ингибитор P-gp, BCRP и OATP1B1in vitro. В результате применения 100 мг венетоклакса однократно с дигоксином повышается Cmax и AUC∞ дигоксина на 35% и 9% соответственно. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) вместе с лекарственным средством Венклисто.

Если существует необходимость применения субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим диапазоном, его следует применять за 6 часов до приема венетоклакса. При пероральном приеме субстрата P-gp или BCRP, чувствительного к ингибированию в желудочно-кишечном тракте (например, дабигатрана этексилата), его прием должен быть максимально отделен от приема венетоклакса, чтобы минимизировать потенциальное взаимодействие.

Если одновременно с венетоклаксом применяется статин (субстрат OATP (транспортный полипептид органических анионов)), рекомендуется тщательный мониторинг развития токсичности, связанной с действием статинов.

действующее вещество: венетоклакс; 1 таблетка содержит 100 мг венетоклакса;

другие составляющие: коповедон К, полисорбат, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), кальция фосфат двухосновный безводный, стеарилфумарат натрия, спирт поливиниловый, титана диоксид (E171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый E172), железа оксид черный (E172).

Венклисто не влияет или незначительно влияет на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и при эксплуатации машин и механизмов. Сообщалось об утомляемости у некоторых пациентов во время лечения препаратом Венклисто, и это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности во время лечения препаратом Венклисто и в течение не менее 30 дней после завершения лечения. Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные методы контрацепции при приеме венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения лечения. На сегодняшний день неизвестно, может ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, а потому женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность.

На основе результатов исследований эмбриофетальной токсичности у животных было установлено, что венетоклакс может оказывать негативное влияние на плод при применении во время беременности.

Достаточных и хорошо контролируемых данных по применению венетоклакса беременным женщинам не существует. В ходе исследований токсичности на животных было обнаружено, что венетоклакс оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Не рекомендуется применять венетоклакс беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующими высокоэффективные методы контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании.

Во время лечения препаратом Венкликсто кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Данных о влиянии венетоклакса на фертильность человека нет. На основе данных о тестикулярной токсичности у собак после введения клинически значимых доз, при лечении препаратом Венкликсто репродуктивная функция может быть нарушена. Перед началом лечения следует рассмотреть возможность консультирования пациентов мужского пола по поводу сохранения спермы.

Данные по безопасности и эффективности применения лекарственного средства Венклисто детям (до 18 лет) отсутствуют.

Лекарственное средство Венкликсто в комбинации с ритуксимабом показано для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным (лимфоидным) лейкозом (ХЛЛ), предварительно получившим по меньшей мере одну линию терапии.

Лекарственное средство Венкликсто показано как монотерапия при ХЛЛ:

• у пациентов с делецией хромосомы 17p или мутацией гена TP53, которым не подходит лечение ингибитором В-клеточного рецептора или для которых такое лечение оказалось неэффективным;
• у пациентов в отсутствие делеции 17p или мутации гена TP53, если химиотерапия и лечение ингибитором В-клеточного рецептора оказались неэффективными.

• Гиперчувствительность к любому активному или неактивному компоненту препарата.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A в начале лечения и в течение фазы титрования дозы.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой.

Лечение венетоклаксом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств.

Титрование дозы.

Начальная доза венетоклакса составляет 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Дозу следует постепенно повышать до суточной дозы 400 мг в течение 5 недель, как показано в таблице 1.

Таблица 1.

5-недельная схема титрования разработана для постепенного понижения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Доза лекарственного средства Венклисто в комбинации с ритуксимабом после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклакса в комбинации с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки.

Ритуксимаб необходимо принимать после завершения 5-недельной фазы титрования дозы Венклисто и получения суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводится внутривенно в первые сутки каждого из 6 циклов терапии из расчета по 375 мг/м2 поверхности тела для первого цикла и 500 мг/м2 поверхности тела для циклов 2-6. Каждый цикл длится 28 дней.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом.

Доза лекарственного средства Венклисто для монотерапии после фазы титрования.

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до момента прогрессирования заболевания или до наступления у пациента непереносимости лечения.

Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли.

Применение лекарственного средства Венкликсто может приводить к быстрому уменьшению опухоли, поэтому вызывает риск развития СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования. Изменения уровня электролитов, совместимые с СЛП, требующие быстрого лечения могут возникать уже через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы.

Риск возникновения СЛП постоянен в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой (например, лимфатический узел диаметром ≥ 5 см или высокое абсолютное количество лимфоцитов [АКЛ ≥ 25 × 109/л]) имеют больший риск возникновения СЛП в начале применения венетоклакса. Сниженная функция почек (клиренс креатинина [КлКр] < 80 мл/мин) дополнительно повышает этот риск. Риск возникновения СЛП может снижаться по мере снижения опухолевой нагрузки в результате лечения венетоклаксом.

Перед началом лечения венетоклаксом для всех пациентов следует провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенологическую оценку (например, КТ-сканирование). Следует провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить все отклонения от нормы. Следует соблюдать профилактические меры, перечисленные ниже. При повышении общего риска следует принять интенсивные меры терапии.

Гидратация.

Для снижения риска возникновения СЛП пациенты должны должным образом восполнять утраченную организмом жидкость в фазе титрования дозы. Пациенты должны ежедневно пить большое количество жидкости начиная за 2 дня до фазы титрования дозы, а затем в течение всей этой фазы. В частности, пациентам следует объяснить, что они должны выпивать 1,5-2 л воды ежедневно, за 2 дня до начала лечения, во время лечения и при каждом дальнейшем повышении дозы. Жидкости для внутривенного введения следует вводить в соответствии с риском возникновения СЛП или при отсутствии пероральной гидратации.

Гипоурикемические средства.

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или с риском возникновения СЛП должны применять гипоурикемические средства за 2-3 дня до начала лечения венетоклаксом и в течение всей фазы титрования дозы.

Лабораторное исследование.

Всем пациентам до начала приема первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови с целью оценки функции почек и коррекции отклонений от нормы. Биохимический анализ крови следует выполнять перед каждым последующим повышением дозы во время фазы титрования.

Контроль за состоянием пациентов с риском СЛП и биохимический анализ крови следует выполнять через 6–8 ч и через 24 ч после введения первой дозы венетоклакса. При отклонениях – уровни электролитов нужно корректировать безотлагательно. Следующую дозу венетоклакса следует принимать после оценки результатов биохимического анализа крови, проведенного через 24 ч после приема первой дозы. Эту же схему следует соблюдать в начале приема дозы 50 мг, а для пациентов, у которых риск продолжает существовать, – и при дальнейших повышениях дозы.

Госпитализация.

На основе оценки врача может возникнуть потребность в госпитализации пациентов с высоким риском СЛП в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и контроля состояния в течение первых 24 часов. Возможность госпитализации следует рассматривать и при дальнейших повышениях дозы на основе повторной оценки риска.

Модификация дозы через синдром лизиса опухоли.

Если у пациента возникают изменения в результатах биохимического анализа крови, которые указывают на СЛП, от приема дозы венетоклакса на следующий день следует воздержаться. Если отклонения от нормы исчезают в течение 24–48 часов с момента приема последней дозы, лечение венетоклаксом можно возобновить с применением той же дозы. При развитии клинического СЛП или изменений в результатах биохимического анализа крови, для исчезновения которых требуется 48 ч, лечение следует возобновить с применением меньшей дозы (см. таблицу 4). При возобновлении лечения после его прерывания через СЛП следует соблюдать инструкции по профилактике возникновения синдрома лизиса опухоли (см. подраздел «Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли»)

Изменение дозы лекарственного средства по другим причинам токсичности.

Лечение препаратом Венкликсто следует приостановить при выявлении каких-либо явлений негематологической токсичности 3 степени тяжести, нейтропении 3 или 4 степени тяжести с инфекцией или лихорадкой или явлений гематологической токсичности 4 степени тяжести, за исключением лимфопении. Как только интенсивность токсического явления снизится до 1 степени тяжести или состояние вернется к исходному уровню (нормализация), терапию венетоклаксом можно восстановить в той же дозе. Если токсические явления возникают повторно, а также возникают другие явления, то при восстановлении лечения лекарственным средством Венкликсто после нормализации состояния следует следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в таблице 2. На усмотрение врача дозу можно снизить еще больше. Для пациентов, требующих снижения дозы менее чем на 100 мг более чем на 2 недели, следует рассмотреть возможность прекращения применения венетоклакса.

Таблица 2. Снижение дозы через СЛП или другие токсические явления

При необходимости восстановления применения лекарственного средства в уменьшенной дозе у пациентов, которым была прервана терапия или уменьшена доза дольше чем на 1 неделю в течение первых 5 недель титрования дозы или дольше чем на 2 недели после завершения фазы титрования дозы (например, на всех или некоторых уровнях титрования дозы, см. таблицу 2), следует повторно оценить риск возникновения СЛП.

Модификация дозы для применения с ингибиторами CYP3A.

Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A усиливает действие венетоклакса и может повышать риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы, а также риск возникновения других токсических явлений (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). »).

Фаза начала лечения и титрования.

Одновременное применение лекарственного средства Венкликсто с сильными ингибиторами CYP3A в начале и течение фазы титрования дозы противопоказано.

Следует избегать одновременного применения венетоклакса с умеренными ингибиторами CYP3A в начале и в течение фазы титрования дозы. Следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Если существует необходимость применения умеренного ингибитора CYP3A, начальную дозу и дозу титрования венетоклакса следует снизить минимум на 50%. По состоянию пациентов следует осуществлять тщательный контроль возникновения признаков токсичности.

После завершения фазы титрования.

Для пациентов, принимающих стабильную суточную дозу лекарственного средства Венклисто, дозу венетоклакса следует снижать на 50% при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A и на 75% при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A. Состояние пациентов следует тщательнее контролировать при наличии признаков токсичности, так как в дальнейшем может возникнуть необходимость в коррекции дозы. Прием дозы венетоклакса, которую принимали до начала применения ингибитора CYP3A, следует восстановить через 2–3 дня после прекращения применения ингибитора.

Пропущенная дозировка.

Если с момента пропуска приема дозы венетоклакса прошло до 8 часов, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее в тот же день. Если с момента пропуска приема дозы прошло более 8 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, прием препарата следует возобновить в обычном режиме на следующий день.

Если после приема дозы у пациента возникает рвота, то в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время следующего дня.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет) не требуется особой коррекции дозы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 90 мл/мин) (см. раздел Фармакокинетика). Пациенты с пониженной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) могут потребовать более интенсивной профилактики и более тщательного контроля для снижения риска возникновения СЛП в начале и в течение фазы титрования дозы (см. Профилактика возникновения синдрома лизиса опухоли). Данные по безопасности применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин) или пациентам, которым проводят диализ, не установлены, а рекомендованная доза для этих пациентов не определена. Лекарственное средство Венклисто пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует применять только в случае, если польза превышает риск. Из-за повышенного риска возникновения СЛП необходим тщательный контроль выявления признаков токсичности (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не рекомендуется корректировать дозу. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снизить дозу на 50% в течение всего периода лечения.

У пациентов с печеночной недостаточностью в начале и в период титрования дозы следует проводить тщательный мониторинг по появлению признаков токсичности (см. «Побочные реакции»).

Способ применения.

Лекарственное средство Венкликсто, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначено для перорального применения. Таблетки нужно принимать каждый день примерно в одно и то же время и проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки не следует разжевывать, измельчать или разламывать перед проглатыванием.

Во время фазы титрования дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

Следует избегать применения вместе с венетоклаксом грейпфрутов и продукции из них, карамболы и севильского апельсина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особенности применения.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, ранее получавших лечение ХЛЛ, при терапии препаратом Венклисто наблюдался синдром лизиса опухоли, включая летальные случаи. Венклисто может вызывать быстрое уменьшение опухоли, и, таким образом, может привести к возникновению СЛП в начальной 5-недельной фазе титрования дозы. Изменения в уровне электролитов, связанные с СЛП, требующими немедленной коррекции, могут возникать уже через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы.

Риск возникновения СЛП постоянен в силу многих факторов, включая сопутствующие заболевания. У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например, размер лимфатического узла диаметром ≥ 5 см или абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥ 25 × 109/л) в начале терапии венетоклаксом существует больший риск возникновения СЛП. Сниженная функция почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) повышает этот риск дополнительно. Пациенты должны пройти оценку риска развития СЛП и получать соответствующую профилактику СЛП, включая гидратацию и применение гипоурикемических средств. Необходимо проводить мониторинг биохимического анализа крови, а отклонение результатов от нормы следует безотлагательно корректировать. При необходимости прием препарата следует прекратить (см. «Способ применения и дозы»). При увеличении общего риска следует принимать меры интенсивной терапии (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Следуйте инструкциям по «Профилактике возникновения синдрома лизиса опухоли» (см. «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение лекарственного средства Венклисто и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A усиливает действие венетоклакса и может повысить риск возникновения СЛП в начале и во время фазы титрования дозы. Также действие венетоклакса может усиливать P-гликопротеин или белок резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нейтропения.

В клинических исследованиях у пациентов, применявших венетоклакс в составе комбинированной терапии с ритуксимабом и в качестве монотерапии, наблюдались случаи возникновения нейтропении 3 или 4 степени. В течение всего периода лечения следует мониторить показатели общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется приостановить лечение или снизить дозу лекарственного средства (см. Способ применения и дозы). О серьезных инфекциях, включая, случаи возникновения сепсиса и случаи с летальным исходом сообщалось у пациентов, принимавших венетоклакс. При возникновении каких-либо признаков инфекции следует рассмотреть возможность применения дополнительных мер, включая применение антибиотиков.

Вакцинация.

Безопасность и эффективность вакцинации живыми аттенированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучались. Живые вакцины не следует вводить во время и после лечения до момента восстановления уровня B-клеток.

Индукторы CYP3A.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к ослаблению действия венетоклакса, а следовательно, и риску неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4.

Краткое описание профиля безопасности.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Общий профиль безопасности лекарственного средства Венкликсто ^®основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ, которые получали лечение венетоклаксом в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом и принимали венетоклакс в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований ІІІ фазы (исследования CLL14 и MURANO), двух исследований ІІ фазы (M13-982 и M14-032) и одного исследования I фазы (M12-175). CLL14 было рандомизированным контролируемым исследованием, в котором участвовали 212 предварительно не леченных пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями, получавшими венетоклакс в комбинации с обинутузумабом. Во время рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы с участием 194 пациентов с леченным ранее ХЛЛ оценивали применение венетоклакса в комбинации с ритуксимабом. В исследованиях фазы II и I участвовали 352 пациента с леченным ранее ХЛЛ,

Побочными реакциями, которые чаще всего (≥ 20%) возникали у пациентов, принимавших Венкликсто ^вкомбинации с обинутузумабом или ритуксимабом, были: нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались такие побочные реакции как нейтропения, снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей. К серьезным побочным реакциям, о которых сообщалось чаще всего (≥ 2%), у пациентов, принимавших Венкликсто ^в комбинации с бензузумабом или ритуксимабом, относились пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛП. В исследованиях монотерапии Венкликсто ^® наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были пневмония и фебрильная нейтропения.

Острый миелоидный лейкоз

Общий профиль безопасности препарата Венкликсто ^описан на основе данных, полученных от 314 пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ГМЛ), которые получали в клинических исследованиях лечение венетоклаксом в комбинации с гипометилирующими агентами (азацитидином или децитабином) IA -A и нерандомизированное исследование 1-й фазы (M14-358).

В исследовании VIALE-A наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20%) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, были тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота, пневмония, диарея , гипокалиемия и понижение аппетита.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥5%) у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином, были фебрильная нейтропения, пневмония, сепсис и геморрагические осложнения.

В исследовании M14-358 наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с децитабином, были тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, тошнота, геморрагическая осложнения, синкопе, рвота, нейтропения, артериальная гипотензия, гипокалиемия, понижение аппетита, головная боль, боль в животе и анемия. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Частота летальных исходов за 30-дневный период в исследовании VIALE-A составила 7,4% (21/283) при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином и 6,3% (9/144) в группе плацебо плюс азацитидин.

Частота летальных исходов за 30-дневный период в исследовании M14-358 при применении венетоклакса в комбинации с децитабином составила 6,5% (2/31).

Список побочных реакций в виде таблицы.

Побочные реакции приведены ниже классов систем органов согласно словарю MedDRA и по частоте возникновения. Частота определяется так: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000 ), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении лекарственного средства Венкликсто ^какмонотерапии или в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом у пациентов с ХЛЛ, приведены в таблице 8.

Таблица 8

Побочные реакции, возникающие у пациентов с ХЛЛ во время лечения венетоклаксом

Острый миелоидный лейкоз

Частота возникновения нежелательных реакций, о которых сообщалось при применении препарата Венкликсто в комбинации с гипометилирующими агентами у пациентов с ГМЛ, обобщена в таблице 9 ^.

Таблица 9

Побочные реакции, возникающие у пациентов с ГМЛ во время лечения венетоклаксом

Прекращение лечения и снижение дозы из-за побочных реакций на лекарственное средство.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Из-за развития побочных реакций лечение было прекращено у 16% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом или ритуксимабом в ходе клинических исследований СLL14 и MURANO. В исследованиях монотерапии венетоклаксом лечение было прекращено из-за появления побочных реакций у 11% пациентов.

Снижение дозы из-за развития побочных реакций проводили у 21% пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом в исследовании CLL14, у 15% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании MU4O пациентов. монотерапии.

Временное прерывание приема из-за появления побочных эффектов применялось у 74% пациентов, принимавших комбинированную терапию венетоклаксом с обинутузумабом в исследовании CLL14, и у 71% пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом в исследовании. Наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прерыванию приема венетоклакса, была нейтропения (41% и 43% в исследованиях CLL14 и MURANO соответственно). В исследованиях монотерапии Венклисто ^{временно} прекратить лечение из-за появления нежелательных явлений пришлось 40% пациентов, наиболее частой побочной реакцией была нейтропения (5%).

Острый миелоидный лейкоз

В исследовании VIALE-A из-за побочных реакций 24% пациентов, получавших комбинацию венетоклакса и азацитидина, прекратили лечение венетоклаксом. Из-за побочных реакций дозы венетоклакса уменьшали 2% пациентов, а 72% пациентов временно приостанавливали прием венетоклакса. 53% пациентов, достигших элиминации бластных клеток в костном мозге, терапию временно приостанавливали в связи с тем, что АКН составляла <500/мкл. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прерыванию приема венетоклакса (>10%), были фебрильная нейтропения, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.

В исследовании M14-358 из-за побочных реакций 26% пациентов, получавших комбинацию венетоклакса и децитабина, прекратили лечение венетоклаксом. Из-за побочных реакций дозы венетоклакса уменьшали 6% пациентов, а 65% пациентов временно приостанавливали прием венетоклакса. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к приостановлению приема венетоклакса (≥ 5%), были фебрильная нейтропения, нейтропения/уменьшение количества нейтрофилов, пневмония, уменьшение количества тромбоцитов и уменьшение количества лейкоцитов.

Описание отдельных побочных реакций.

Синдром лизиса опухоли.

Синдром лизиса опухоли является важным идентифицированным риском в начале приема лекарственного средства ^{Венкликсто} .

Хронический лимфоцитарный лейкоз

В начальных исследованиях фазы 1 по подбору дозы, в которых фаза титрования была короче (2-3 недели), а начальная доза была выше, частота возникновения СЛП составляла 13% (у 10 из 77 пациентов; 5 случаев СЛП, подтвержденных данными лабораторного исследования 5 клинических случаев СЛП), в том числе 2 летальных случая и 3 случая острой почечной недостаточности, в 1 случае возникла необходимость в диализе.

Риск возникновения СЛП снизился после пересмотра режима дозирования и изменения в профилактических мероприятиях и мониторинге. В клинических исследованиях с применением венетоклакса пациенты с лимфатическим узлом ≥ 10 см или пациенты с абсолютным количеством лимфоцитов ≥ 25 × 10 ⁹ /л и лимфатическим узлом ≥ 5 см были госпитализированы с целью интенсивной гидратации и мониторинга 2 мг в первый день применения доз во время фазы титрования.

В ходе клинических исследований у 168 пациентов с ХЛЛ, начинавших прием лекарственного средства с суточной дозы 20 мг, которую в течение 5 недель повышали до суточной дозы 400 мг, частота возникновения СЛП составила 3%. Все случаи СЛП выявлялись только лабораторно (отклонение от нормы в течение 24 часов ≥ 2 следующих критериев: калий > 6 ммоль/л, мочевая кислота > 476 мкмоль/л, кальций < 1,75 ммоль/л или фосфор > 1,5 ммоль/л или о которых сообщалось как о явлениях СЛП) и возникали у пациентов с лимфатическими узлами размером ≥ 5 см или с АКЛ ≥ 25 × 10 ⁹ /л. Никакого случая СЛП с такими клиническими последствиями, как ОПН, сердечные аритмии, внезапная смерть и/или инсульт у этих пациентов не наблюдалось. Все пациенты имели клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

Во время открытого рандомизированного исследования III фазы частота возникновения СЛП у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с ритуксимабом, составила 3% (6/194). После включения в клиническое исследование 77 пациентов из 389 в протокол были внесены поправки, включающие проведение профилактики СЛП и мероприятия по наблюдению за развитием СЛП, описанные в разделе «Способ применения и дозы». Развитие СЛП, которое прекращалось в течение двух дней, наблюдалось во время фазы титрования дозы венетоклакса. Все 6 пациентов завершили фазу титрования дозы и достигли рекомендованной суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛП у пациентов, получавших лечение на основе действующей 5-недельной схемы титрования дозы и мер по профилактике и контролю СЛП (см. «Способ применения и дозы»).

В открытом рандомизированном исследовании фазы III (CLL14) частота возникновения СЛП составляла 1,4% (3/212) у пациентов, получавших венетоклакс + бензузумаб. Все три случая СЛП были купированы и не привели к отказу от исследования. В двух случаях СЛП было отложено применение обинутузумаба.

Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о возникновении СЛП, включая летальные случаи после однократного приема 20 мг венетоклакса.

Острый миелоидный лейкоз

В рандомизированном исследовании 3-й фазы (VIALE-A) у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, частота случаев развития СЛП составляла 1,1% (3/283, 1 случай клинического СЛП). В исследовании требовалось достичь уменьшения количества лейкоцитов до < 25 × 10 ⁹ /л перед началом терапии венетоклаксом, а также предполагалась схема титрования дозы дополнительно к стандартным мерам профилактики и мониторинга (см. Способ применения и дозы). Все случаи СЛП возникли при фазе титрования дозы.

В исследовании M14-358 не сообщалось о случаях лабораторного или клинического СЛП при применении венетоклакса в комбинации с децитабином.

Нейтропения и инфекции.

При приеме лекарственного средства Венкликсто ^может развиться нейтропения.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

В исследовании CLL14 в группе венетоклакс + обинутузумаб нейтропению (в любой степени) было зафиксировано у 58% пациентов; у 41% пациентов, получавших венетоклакс + обинутузумаб, временно прерывали прием венетоклакса, а 2% пациентов из-за нейтропении прекратили лечение венетоклаксом. О нейтропении 3-й степени сообщалось у 25% пациентов и 4-й - у 28%. Средняя продолжительность нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон от 2 до 363 дней). Сообщалось о фебрильной нейтропении у 6% пациентов, инфекции степени ≥3 у 19% и серьезных инфекциях у 19% пациентов. Смерть от инфекции наблюдалась у 1,9% пациентов во время лечения и 19% пациентов после прекращения лечения.

В клиническом исследовании MURANO частота возникновения нейтропении различной степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс+ритуксимаб, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение комбинацией венетоклакс+ ритуксимаб, 43% временно прерывали лечение и 3% прекратили лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении.

Частота развития нейтропении 3-й степени тяжести составила 32%, нейтропении 4-й степени тяжести - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести составляла 8 дней (диапазон от 1 до 712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции степени тяжести ≥3 и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс + ритуксимаб, по сравнению с пациентами, принимавшими бендамустин в комбинации с ритуксимабом: по сравнению с 10%, инфекций степени тяжести ≥3 - 18% по сравнению с 23%, серьезных инфекций - 21% по сравнению с 24%.

Острый миелоидный лейкоз

В исследовании VIALE-A у 45% пациентов была зарегистрирована нейтропения ≥3 степени тяжести. Также сообщалось о таких нежелательных реакциях в группе венетоклакс + азацитидин по сравнению с группой плацебо + азацитидин соответственно: фебрильная нейтропения - 42% и 19%, инфекции ≥ 3 степени тяжести - 64% и 51% и серьезные инфекции - 57%.

В исследовании M14-358 о нейтропении сообщалось у 35% (всех степеней) и у 35% (3 или 4 степени) пациентов в группе венетоклакс + децитабин.

Специфического антидота венетоклакса не существует. При передозировке по состоянию пациентов следует осуществлять более тщательный контроль и проводить им соответствующее поддерживающее лечение.

Во время фазы титрования дозы лечение следует прерывать, а состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу возникновения признаков СЛП (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанность сознания, одышка, эпилептические приступы, нерегулярное сердцебиение, темная и мутная моча, повышенная утомляемость, боль в м и суставах, боли в животе и вздутие живота) вместе с другими признаками токсичности (см. Способ применения и дозы). Учитывая большой объем распределения венетоклакса и широкое связывание с белками, маловероятно, что диализ обеспечит значительный вывод венетоклакса.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Венкликсто – антинеопластичное средство, применяют для лечения для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом.