Фармакодинаміка.
Уліпристалу ацетат — перорально активний синтетичний селективний модулятор прогестеронових рецепторів, який володіє високою афінністю до прогестеронових рецепторів людини. Якщо він застосовується для екстреної контрацепції, його механізм дії полягає в інгібуванні або затримці овуляції шляхом супресії викиду лютеїнізуючого гормона (ЛГ). Дані фармакодинаміки показують, що навіть при прийомі безпосередньо перед передбачуваною овуляцією (коли ЛГ вже почав зростати) уліпристалу ацетат здатний затримати розрив фолікула протягом мінімум 5 днів у 78,6% випадків (p <0,005 порівняно з левоноргестрелом та порівняно з плацебо) (див. таблицю 1).
Таблиця 1
Попередження овуляції1,§ |
|
Плацебо |
Левоноргестрел |
Уліпристалу ацетат |
|
n=50 |
n=48 |
n=34 |
Застосування до сплеску ЛГ |
n=16 |
n=12 |
n=8 |
|
0,0% |
25,0% |
100% |
p<0,005* |
Застосування після сплеску ЛГ, але до досягнення максимального значення ЛГ |
n=10 |
n=14 |
n=14 |
10,0% |
14,3% |
78,6% |
|
|
НД† |
p<0,005* |
Застосування після досягнення максимального значення ЛГ |
n=24 |
n=22 |
n=12 |
|
4,2% |
9,1% |
8,3% |
|
|
НД† |
НД* |
1Brache et al, «Контрацепція» 2013;
§ визначається як наявність домінантного фолікула, що не розірвався через п’ять днів після застосування у пізню фолікулярну фазу;
*порівняно з левоноргестрелом;
НД — статистично недостовірно;
† порівняно з плацебо.
Уліпристалу ацетат має також високу афінність до глюкокортикоїдних рецепторів та в дослідженнях на тваринах in vivo спостерігалися антиглюкокортикоїдні ефекти. Однак у дослідженнях на людях такий ефект не спостерігався навіть після повторного прийому в добовій дозі 10 мг. Він має мінімальну афінність до андрогенних рецепторів і не має афінності до людських естрогенових або мінералокортикоїдних рецепторів.
Результати досліджень (див. Таблицю 2) показали, що уліпристалу ацетат не поступається за ефективністю левоноргестрелу при застосуванні з метою екстреної контрацепції протягом 0–72 годин після незахищеного статевого акту або неефективної контрацепції. Після проведення мета-аналізу об’єднаних даних досліджень ризик настання вагітності при застосуванні уліпристалу ацетату виявився значно нижчим порівняно з левоноргестрелом (р=0,046). У процесі досліджень були отримані дані про ефективність уліпристалу ацетату, який застосовували протягом періоду до 120 годин після незахищеного статевого акту. У процесі дослідження жінки отримували уліпристалу ацетат з метою екстреної контрацепції у період між 48 і 120 годинами після незахищеного статевого акту. Спостережувана частота вагітностей становила 2,1% (26/1241). Крім цього, була надана інформація про 100 жінок, які отримували уліпристалу ацетат протягом 72–120 годин після незахищеного статевого акту, серед яких не відзначалося жодної вагітності.
Обмежені та непереконливі дані клінічних досліджень свідчать про можливу тенденцію до зниження контрацептивної ефективності уліпристалу ацетату при великій масі тіла або високому індексі маси тіла (ІМТ) (див. розділ «Особливості застосування»).
З досліджень, проведених з уліпристалу ацетатом (дані наведені нижче), були виключені жінки, які в подальшому мали незахищені статеві акти.
Таблиця 2
ІМТ (кг/м2) |
Дефіцит маси тіла (0–18,5) |
Норма (18,5–25) |
Надлишкова маса тіла (25–30) |
Ожиріння (>30) |
N загальне |
128 |
1866 |
699 |
467 |
N вагітностей |
0 |
23 |
9 |
12 |
Частота настання вагітностей |
0,00% |
1,23% |
1,29% |
2,57% |
Довірчий інтервал |
0,00–2,84 |
0,78–1,84 |
0,59–2,43 |
1,34–4,45 |
Дані досліджень з оцінки ефективності та безпеки застосування уліпристалу ацетату підліткам віком до 17 років продемонстрували відсутність відмінностей профілю безпеки та ефективності порівняно з жінками віком від 18 років.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального прийому одноразової дози 30 мг уліпристалу ацетат швидко всмоктується і досягає пікової концентрації у плазмі крові (C
max) 176 ± 89 нг/мл приблизно через 1 годину (0,5–2,0 години), площа під кривою «концентрація-час» (AUC
0-∞) становить 556±260 нг∙год/мл.
Прийом уліпристалу ацетату разом із їжею, багатою на жири, призводить до зниження середнього значення C
max приблизно на 45%, пролонгації досягнення T
max (порівняно з медіаною від 0,75 години до 3 годин) та підвищення середнього значення AUC
0-∞ на 25% порівняно з прийомом натще. Подібні результати були отримані для активного монодеметильованого метаболіту.
Розподіл
Уліпристалу ацетат високою мірою зв’язується (>98%) з білками плазми крові, включаючи альбумін, альфа-1-кислий глікопротеїн і ліпопротеїни високої щільності.
Уліпристалу ацетат є ліпофільною сполукою і проникає у грудне молоко зі середньою добовою екскрецією 13,35 мкг [0–24 години], 2,16 мкг [24–48 годин], 1,06 мкг [48–72 години], 0,58 мкг [72–96 годин] та 0,31 мкг [96–120 годин].
Дані, отримані in vitro, вказують на те, що уліпристалу ацетат може бути інгібітором переносників білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) на рівні кишечнику. Малоймовірно, що вплив уліпристалу ацетату на БРРМЗ матиме якісь клінічні наслідки.
Уліпристалу ацетат не є субстратом для білків-транспортерів органічних аніонів (OATP1B1 або OATP1B3).
Біотрансформація/виведення
Уліпристалу ацетат активно метаболізується до монодеметильованих, дидеметильованих і гідроксильованих метаболітів. Монодеметильований метаболіт є фармакологічно активним. Дані, отримані in vitro, показують, що в основному метаболізм уліпристалу ацетату опосередковується CYP3A4 і меншою мірою — CYP1A2 та CYP2A6.
Кінцевий період напіввиведення уліпристалу ацетату з плазми крові після прийому одноразової дози 30 мг становить приблизно 32,4 ± 6,3 години із середнім значенням кліренсу при прийомі препарату внутрішньо (CL/F) 76,8 ± 64 л/годину.
Окремі групи пацієнтів
Фармакокінетичні дослідження уліпристалу ацетату з участю жінок із порушеннями функції нирок та печінки не проводили.