Цисплатин-Тева концентрат для раствора для инфузий, 0,5 мг/мл, 100 мл

Раствор для инфузий 0,5 мг / мл: по 100 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.
Каждый флакон покрыт прозрачным защитным покрытием TevaGuard, что обеспечивает дополнительную защиту рук персонала при контакте с флаконом.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор светло-желтого цвета, практически свободный от видимых механических включений.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл – платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК вследствие формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также угнетается, но в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности, цисплатин увеличивает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сравнимо с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

После введения в дозах 20-120 мг / м2 цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Самая высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже - в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая - в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе мозжечке.
Через 2 часа после введения более 90% общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необратимый характер. Связанный с белками цисплатин не проявляет противоопухолевых свойств.

Фармакокинетика цисплатина нелинейная. Без участия ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После струйного введения в дозе 50-100 мг / м2 процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10-60 минут, а во второй (терминальной) фазе - 2-5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови более длительный у пациентов с нарушениями функции почек. Теоретически он также может быть более длительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное вывода цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% введенной дозы. При длительной инфузии количество может экскретироваться с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальная, небольшое количество платины оказывается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Антинеопластические средства. Соединения платины.
Код АТХ L01X A01.

Нефротоксические/ототоксические препараты

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В или контрастные средства) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды, петлевые диуретики) потенцируют токсическое действие цисплатина на почки/слух. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, преимущественно выводимые почками (такие как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина увеличивается экскреция белка и усиливается нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не ототоксический.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом зафиксировано несколько случаев уменьшения концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При сопутствующем применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин приводит к повышению концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м ² поверхности тела и у которых мочеотделение не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к поражению почек и усилению ототоксичности.

Ослабленные живые вакцины

Применение вакцины против желтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. Учитывая возникновение риска системного заболевания, рекомендуется применять инактивированные вакцины.

Во время и в течение 3 мес после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень показателя международного нормализованного отношения (INR).

Фенотиазины, антигистаминные и другие средства

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазина, тиоксантена или триметобензамидов.

Противосудорожные препараты

У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических уровней.

Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, снижать эффективность противоэпилептической терапии. В течение периода лечения цисплатином строго противопоказано начинать новую противоэпилептическую терапию фенитоином.

Пиридоксин+альтретамин, комбинация

Во время одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что у пациенток с прогрессирующим раком яичника ответ на терапию хуже при сопутствующем применении пиридоксина с альтретамином (гексаметилмеламин) и цисплатином.

Паклитаксел

Было установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33% и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.

Другие

Миелосупрессивное действие цисплатина усиливается при сопутствующем применении других препаратов, подавляющих функцию костного мозга или лучевой терапии.

Применение цисплатина в сочетании с блеомицином и винбластином может привести к развитию феномена Рейно.

У пациентов с метастатическими или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (в зависимости от дозы и сенсорный), чем оба действующих вещества в виде монотерапии в подобных дозах.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать чрезмерное угнетение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.

действующее вещество: цисплатин;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 0,5 мг цисплатина;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции (например нефротоксичность, влияние на центральную нервную систему и органы чувств) могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.
Пациентам, у которых возникают такие побочные реакции (например сонливость или рвота), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Данных по применению цисплатина беременным недостаточно. Однако считается, что в случае применения в период беременности цисплатин может вызывать серьезные пороки развития плода. Поэтому цисплатин не следует применять беременным.
Цисплатин выводится в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином необходимо прекратить.

У детей перед началом следующего курса лечения Цисплатин-Тева главные лабораторные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным нормам.

Распространенные или метастатические злокачественные опухоли, в частности рак яичка (как паллиативное средство и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рак яичника (III и IV стадий), карцинома мочевого пузыря, плоскоклеточная эпителиома головы и шеи (как паллиативное средство).

Препарат применяют в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.
Рак легких, цервикальные опухоли.

• Повышенная чувствительность к цисплатину или другим препаратам, содержащим платину или любой компонент препарата, в анамнезе;
• нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пред- и постгидратация);
• угнетение функции костного мозга;
• нарушение слуха;
• нейропатия, вызванная лечением цисплатином;
• период беременности и кормления грудью;
• применение вместе с вакциной против желтой лихорадки;
• применение вместе с проведением профилактической терапии фенитоином.

Особые меры безопасности

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Цисплатин-Тева необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками), по возможности работать под вытяжкой.

Следует избегать попадания растворов цисплатина в кожу и/или слизистые. Если это случилось, пораженное место тщательно промыть водой с мылом и смазать кремом при появлении раздражения (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Беременные медицинские работники не должны работать с цисплатином.

Неиспользуемые растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены согласно определенной процедуре.

Дозировку (расчет дозы) цисплатина следует проводить особенно осторожно.

Приготовление раствора для инфузий

Цисплатин перед применением следует развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать алюминиевые инструменты, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное согласно следующим рекомендациям, развести 1–2 л 0,9% раствора натрия хлорида или смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а глюкозы – 2,5%.

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разбавлен смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора маннита в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а маннита – 2,5%). ).

Можно использовать только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Если раствор не прозрачен или содержит осадок, его не следует использовать. Раствор для инфузий следует вводить однократно.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также с учетом того,применяется цисплатин в виде монотерапии или как составляющая комбинированной химиотерапии. Нижеследующие дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

• однократное введение дозы 50–120 мг/м ² поверхности тела каждые 3–4 недели;
• ежедневное введение доз 15–20 мг/м ² поверхности тела в течение 5 дней с повторением курса каждые 3–4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин назначают в дозе 20 мг/м ² поверхности тела или каждые 3–4 недели.

Начать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или подавлении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии.

Раствор для инфузий следует вводить в течение 6–8 часов. В течение 6–12 ч до введения препарата и не менее 6 ч после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного вливания 0,9% раствора хлорида натрия или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Прегидратация: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов.

Постгидратация: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100–200 мл/ч в течение 6–12 часов.

Если после гидратации мочеотделение менее 100–200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно вводят 37,5 г маннитола (375 мл 10% раствора) или применяют диуретики (при нормальной функции почек). Манитол или диуретики также следует назначать, если доза цисплатина превышает 60 мг/м ² поверхности тела.

Пациенты должны употреблять большое количество жидкости в течение 24 ч после введения цисплатина для обеспечения достаточного мочеотделения.

Побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Побочными явлениями, о которых сообщалось чаще (> 10% случаев), были: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), нарушения слуха (слуховые нарушения), почечные расстройства (почечная недостаточность , нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка.

Почти у 1/3 пациентов, получавших цисплатин в качестве монотерапии, сообщалось о серьезном ототоксическом действии, влиянии на почки, костный мозг; действие в целом дозозависимое и кумулятивное. У детей ототоксичность может быть более серьезной.

Инфекции и инвазии
Часто: отмечались инфекции (осложнение инфекции были летальными у некоторых пациентов), сепсис.
Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли (включая кисты и полипы)
Редко: наблюдалась острая лейкемия. Цисплатин повышает риск возникновения вторичной лейкемии, что является дозозависимым и не зависит от возраста или пола пациента.

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Цисплатин вызывает дозозависимую, кумулятивную и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия имеет кумулятивный характер. Существенное снижение количества лейкоцитов происходит примерно через 14 суток после введения цисплатина (у 5% пациентов - до 1,5 × 109 / л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 дней (у 10% пациентов она уменьшается до 50 × 109 / л и ниже). Показатели нормализуются приблизительно через 39 суток.
Анемия (снижение более чем в 2 г гемоглобина) возникает примерно с той же частотой, но в целом после лейкопении и тромбоцитопении.

Отмечались единичные случаи развития Кумбс-позитивной гемолитической анемии (оборотной после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и / или апластической анемией).

Аллергические реакции
Сообщалось о реакции повышенной чувствительности с такими проявлениями, как сыпь, крапивница, эритема, зуд. Возможен ангионевротический отек. В редких случаях развиваются анафилактические реакции, были отдельные сообщения о артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, свистящем дыхании, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами.

Со стороны иммунной системы
Сообщалось о иммуносупрессию.

Со стороны эндокринной системы
Редко наблюдалось повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В редких случаях отмечалась неадекватная секреция АДГ.

Нарушение обмена веществ, метаболизма
Сообщалось о гипонатриемии, гипомагниемии, гипокальциемии, гипофосфатемии и гипокалиемии с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ вследствие поражения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается). В редких случаях отмечались гиперхолестеринемия, повышение концентрации железа в крови, дегидратация, гиперурикемия, тетания.

Со стороны нервной системы

Лечение цисплатином может вызвать периферическую нейропатию (обычно двустороннюю и сенсорную), в редких случаях – потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанностью сознания, невнятной речью, в отдельных случаях. , параличом). Отмечались случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга.

Редко сообщалось о поражении головного мозга (включая случаи острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатию), конвульсию, лейкоэнцефалопатию, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, судороги. В единичных случаях сообщалось о цереброваскулярном осложнении, геморрагическом инсульте, ишемическом инсульте, потере вкуса, арефлексии.

Если у пациента отмечался один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у 30-50% пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной, так и после введения первой дозы.

Со стороны органов зрения
После комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения.

В редких случаях сообщалось об отеке диска зрительного нерва, ретробульбарном неврите и корковой слепоте. Зафиксирован только один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Сообщалось о нарушении зрения и цветовосприятии, расплывчатом зрении, отеке диска зрительного нерва, пигментации сетчатки, однако они обратимы и после завершения лечения зрение восстанавливается.

Со стороны органов слуха

Наблюдалось нарушение слуха. Ототоксичность цисплатина является кумулятивной. Нарушения слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдается шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушения слуха в обычном слуховом диапазоне (250–2000 Гц) отмечаются у 10–15% пациентов.

Также возможны глухота и нарушение работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучение зоны черепа до терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха.

В редких случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей и пожилых людей осложнения могут быть более серьезными.

Со стороны сердца

В редких случаях наблюдалась аритмия, включая брадикардию, тахикардию и другие изменения ЭКГ. Например, сообщалось об изменениях ST-сегмента, признаках сердечной ишемии при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками.

Гипертензия и инфаркт миокарда могут возникнуть даже спустя несколько лет после окончания лечения. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается очень редко. Возможно возникновение тяжелой ишемической болезни сердца, нарушение сердечной деятельности.

Со стороны сосудистой системы
Наблюдались флебиты в месте инъекции. Может возникать венозная тромбоэмболия.
В редких случаях сообщалось о развитии васкулярных нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушение периферической циркуляции крови, подобные синдрома Рейно). Возможна тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Наблюдались одышка, пневмония и недостаточность дыхательной системы.
Возможно возникновение легочной эмболии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: отмечались анорексия, тошнота, рвота, икота, боли в области желудка и диарея, обычно через 1-4 часа после введения цисплатина.
Наблюдались появление металлических отложений на деснах, стоматит, диарея.

Со стороны пищеварительной системы
Наблюдалось нарушение функции печени с повышением уровня сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми.
Сообщалось о снижении уровня альбумина, возможно, связано с лечением цисплатином; повышение уровня билирубина крови.

Со стороны кожи и подкожной ткани
Возможны эритема, язвы на коже в месте инъекции, алопеция, сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани
Сообщалось о спазмах в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы
Наблюдались случаи возникновения почечной недостаточности после однократного или многократного введения цисплатина. Незначительные обратимые нарушения функции почек возможны после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг / м2).
При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг / м2) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, которая проявляется уремией или анурией.

Почечная недостаточность может быть необратимой. Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дня, так и через 2 недели после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Гидратация до и после введения цисплатина и форсированный диурез уменьшают риск нефротоксических поражений.

После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг / м2 без проведения достаточного гидратации симптомы нефротоксичности наблюдались в 28-36% пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Возможна бессимптомная гиперурикемия или с симптомами подагры. Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями отмечалась у 25-30% пациентов. Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут спровоцировать нефротоксичность, вызванную цисплатином.
Возможно возникновение острой почечной недостаточности, нарушение функции почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Возможны нарушения сперматогенеза и овуляции, аменорея, азооспермия, а также болезненная гинекомастия.

Общие нарушения
Наблюдались лихорадка, транссудация в месте инъекции, икота, беспокойство, астения, слабость, усталость, озноб.

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, тошноте, не поддающейся лечению, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу после передозировки могут уменьшить токсическое влияние цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м ² поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер возможно непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих жизни респираторных расстройств и нарушение кислотно-основного равновесия.

Специфического антидота при передозировке цисплатином нет. Эффект от гемодиализа, проведенного в течение 4 часов после передозировки, очень незначителен, поскольку цисплатин крепко и быстро связывается с белками.

При передозировке показаны общие поддерживающие мероприятия.

Для устранения судорог применяют противосудорожные лекарственные средства. Необходимо проводить ежедневный мониторинг функций почек, сердечно-сосудистой системы и анализ крови с целью оценки потенциального токсического воздействия на эти системы организма. Следует тщательно мониторировать сывороточный уровень магния и кальция по поводу наличия симптомов и признаков раздражения скелетных мышц. При развитии тетании необходимо применять электролиты. После острой передозировки необходим ежедневный мониторинг сывороточного уровня печеночных энзимов и мочевой кислоты.

Хранить при температуре от 15 ° С до 25 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света и недоступном для детей месте.

Данное лекарственное средство относится к группе препаратов - антинеопластиков, основным компонентом которых является платиновое соединение, применяемое в лечении злокачественных заболеваний.