Цисплатин флакон 10 мг 20 мл №1 концентрат для приготовления раствора для инфузий

По 20 мл (10 мг) или 50 мл (25 мг), или 100 мл (50 мг) во флаконе или по 100 мл (100 мг) во флаконе.

Флаконы из коричневого стекла, укупоренные серыми каучуковыми пробками и дополнительно запечатаны алюминиевыми обжимными колпачками; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на украинском языке в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК вследствие формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также угнетаются, но в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сравнимо с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

После введения в дозах 20-120 мг/м2 поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Самая высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже – в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая – в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе моз. Через 2 часа после введения более 90% общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, носит необратимый характер.

Связанный с белками цисплатин не обладает противоопухолевыми свойствами. Фармакокинетика цисплатина носит нелинейный характер. Без роли ферментов он трансформируется в один либо несколько метаболитов. После струйного введения в дозе 50-100 мг/м2 поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10-60 минут, а во второй (терминальной) фазе – 2-5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови более длительный у пациентов с нарушением функции почек. Теоретически он также может быть более продолжительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

В результате значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% введенной дозы. При длительных инфузиях количество экскретированного с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальна, небольшое количество платины обнаруживается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТС L01X A01.

Миелосупрессивное действие цисплатина усиливается при сопутствующем применении других препаратов, подавляющих функцию костного мозга или лучевой терапии.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При сопутствующем применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин приводит к повышению концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м2 поверхности тела и у которых мочеотделение не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием канальцевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении таминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазина, тиоксантина или триметобензамидов.

Нефротоксические препараты (например цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды) потенцируют токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно через почки (например, блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка и усиливалась нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не ототоксичен.

В ходе одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что ответ на терапию цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при сопутствующем применении пиридоксина и гексаметилмеламина.

Было установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33% и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.

У пациентов с метастатическими или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (в зависимости от дозы и сенсорный), чем оба действующих вещества в виде монотерапии в подобных дозах.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать чрезмерное угнетение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.

Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Во время и в течение трех месяцев после окончания лечения цисплатином следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Применение вакцины против желтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. Учитывая риск системного заболевания, рекомендуется применять инактивированные вакцины.

При одновременном применении оральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень показателя международного нормализованного отношения (INR).

У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических уровней.

Действующее вещество: cisplatin;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 0,5 мг или 1 мг цисплатина;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось.

Однако профиль побочных реакций (например, нефротоксичность) может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Пациентам, у которых появляются эти явления (например, сонливость или рвота), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Фертильность. Цисплатин может вызвать временное или постоянное бесплодие. Поэтому мужчинам, желающим стать родителями, необходимо посоветоваться относительно криоконсервации их спермы до начала терапии.

Беременность. Нет достаточного количества информации о применении цисплатина у беременных женщин. Цисплатин может оказывать токсическое влияние на плод и, основываясь на фармакологических свойствах, может вызвать серьезные дефекты плода. Исследования на животных показали репродукционную токсичность и трансплацентарную канцерогенность. Поэтому цисплатин не следует использовать беременным, если для этого нет жизненных показаний.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста, принимающим цисплатин, следует пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время и не менее 6 месяцев после лечения препаратом. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста генетика.

Кормление грудью. Цисплатин был обнаружен в грудном молоке, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.

У детей перед началом следующего курса лечения следует проверить, чтобы главные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) вернулись в соответствующие возрастные нормы.

• распространенный или метастатический рак яичка;
• распространенный или метастатический рак яичника;
• распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;
• распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;
• распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких;
• распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легких;
• лечение цервикальных опухолей в сочетании с лучевой терапией.

Цисплатин можно использовать как самостоятельно, так и в комбинированной терапии.

Препарат используется для лечения взрослых и детей.

• Повышенная чувствительность к цисплатину или другим препаратам, содержащим платину или любой компонент препарата, в анамнезе.
• Нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин).
• Дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пред- и постгидратация).
• Угнетение функции костного мозга.
• Нарушение слуха.
• Нейропатия, вызванная лечением цисплатином.
• Период беременности и кормления грудью.
• Применение вместе с вакциной против желтой лихорадки и проведение профилактической терапии фенитоином.

Цисплатин "Эбеве", концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед применением следует разводить.

Приготовление раствора для инфузий.

Цисплатин «Эбеве» перед применением следует развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать изделия медицинского назначения части, содержащие алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное согласно приведенным рекомендациям, развести 1-2 л 0,9% раствора хлорида натрия или смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а глюкозы – 2,5%.

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разбавлен смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора маннитола в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а маннитола – 2,5%). ).

Растворы для инфузий с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл, приготовленные путем разведения Цисплатина «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида, смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1 : 1 стабильными в течение 28 суток, а разбавленные смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора маннитола в соотношении 1 : 1 - в течение 3 суток при хранении в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения следует следить медицинский персонал или врач. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Можно использовать только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Раствор для инфузий предназначен только для одноразового использования.

Разбавленный раствор можно вводить только путем внутривенного вливания.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции пациента на терапию, а также с учетом того, применяется цисплатин в виде монотерапии или как составляющая комбинированной химиотерапии. Нижеследующие дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

· однократное введение дозы 50-120 мг/м2 поверхности тела каждые 3-4 недели;

· ежедневное введение доз 15-20 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней с повторением курсов каждые 3-4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Стандартная доза составляет 20 мг/м2 или более каждые 3-4 недели.

Начать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента.

Пациенты с нарушением функции почек или угнетенной функцией костного мозга

При развитии нарушений функции почек или подавлении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать.

Способ применения

Для внутривенного вливания

Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии в течение 6-8 часов. В течение 2-12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма, необходимую для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация осуществляется путем внутривенного вливания одного из следующих растворов: 0,9% раствора хлорида натрия или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Гидратация к лечению цисплатином: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов с общим объемом не менее 1 л.

Гидратация после введения препарата: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/ч в течение 6-12 часов. Если после гидратации мочеотделения менее 100-200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно ввести 37,5 мг маннитола в виде 10% раствора (375 мл 10% раствора маннитола) или применять диуретики при нормальной функции почек. Манитол или диуретики также следует назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м2 поверхности тела. Необходимо, чтобы пациент употреблял большое количество жидкости в течение 24 часов после вливания цисплатина для обеспечения достаточного выделения мочи.

Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут носить кумулятивный характер.

Побочные явления, о которых сообщалось, были: гематологические (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота и диарея), расстройства слуха (слуховые нарушения), почечные расстройства (почечная недостаточность, нефротоксичность.

У пациентов, получавших цисплатин в виде монотерапии, сообщалось о серьезном ототоксическом действии, влиянии на почки, костный мозг и уши; эти явления в целом дозозолежны и кумулятивны. У детей ототоксичность может быть более серьезной.

Инфекции и инвазии. Отмечался сепсис, инфекции (осложнения инфекции привели к летальному исходу у некоторых пациентов).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг/м2 поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг/м2 поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, что проявляется уремией или анурией. Почечная недостаточность может оказаться необратимой.

Нефротоксичность носит кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дня, так и через 2 нед после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке могут повышаться. Гидратация до и после введения цисплатина и диуреза 100 мл/ч или более уменьшают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела без достаточной гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности. Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями была отмечена у 25-30% пациентов.

Со стороны системы крови. Цисплатин вызывает дозозависимую и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия носит кумулятивный характер. Отмечены единичные случаи развития кумбс-положительной гемолитической анемии (обратимой после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и апластическую анемию). Приблизительно через 14 суток после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 ' 109/л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 сутки (у некоторых пациентов оно может уменьшаться до 50 х 109/л и ниже). Показатели нормализуются примерно через 39 дней.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли. Наблюдались случаи острой лейкемии.

Со стороны пищеварительного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боли в области желудка и диарея (обычно через 1-4 часа после введения цисплатина). Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после введения препарата. В редких случаях развивается воспаление слизистых оболочек полости рта.

Со стороны органов слуха. Нарушения слуха отмечены у некоторых пациентов, которым цисплатин вводили в дозе 50 мг/м2 поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивной. Нарушения слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдается шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). Нарушения слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне (250–2000 Гц). Также возможны глухота и нарушение работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучение зоны черепа к терапии цисплатином или одновременно с ней увеличивает риск потери слуха. Однако только в редких случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть более серьезными.

Со стороны органов зрения. В редких случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения. Отмечены случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, нарушение цветовосприятия, расплывчатое зрение, пигментация сетчатки, однако они обратимы и по окончании лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован только один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может вызвать периферическую невропатию (обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях - потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанностью сознания, невнятной речью, в отдельных случаях - , параличом). Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в частности об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатию). Также могут возникать судороги. Если у пациента отмечен один из указанных церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной, так и после введения первой дозы.

Нарушения обмена веществ, метаболизма. В редких случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается).

Аллергические реакции. В редких случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями как сыпь, крапивница, эритема, зуд). Были отдельные сообщения об артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами. Возможно возникновение ангионевротического отека.

Со стороны гепатобилярной системы. В редких случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровней сывороточных трансаминаз, однако эти изменения обратимы. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно, связано с лечением цисплатином. Возможно повышение уровней печеночных ферментов и билирубина крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В редких случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается очень редко. Возможно возникновение тяжелой ишемической болезни сердца, нарушение сердечной деятельности, инфаркта миокарда.

Со стороны сосудистой системы. В редких случаях сообщалось о развитии васкулярных нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушения периферической циркуляции крови, подобные синдрому Рейно). Возможны тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии.

Со стороны иммунной системы. Возможна иммуносупрессия.

Со стороны эндокринной системы. Возможно повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В редких случаях отмечалась неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Остальные побочные эффекты. После введения препарата возможен локальный отек и боль, эритема, язвы на коже и флебит в месте инъекции. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать состояние инфузии на предмет возможной инфильтрации во время введения препарата.

Наблюдалось появление металлических отложений на десне, икота.

Возможны алопеция, нарушения сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Отмечены случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.

Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.

Согласно информации из нескольких независимых источников, возможна связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием васкулярных нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрому Рейно).

Теоретически цисплатин является канцерогенным (исходя из механизма его действия), однако практических доказательств этого нет. В единичных случаях наблюдались проявления острого лейкоза на фоне цисплатином терапии, которые в целом ассоциируются и с другими лейкомогенными препаратами.

При лечении цисплатином в отдельных случаях также отмечались гиперхолестеринемия, неадекватная секреция антидиуретического гормона, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитическим уремическим синдромом.

Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, тошноте, не поддающейся лечению, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу после передозировки могут уменьшить токсическое влияние цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м2 поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих жизни респираторных расстройств и нарушение кислотно-щелочного баланса.

Специфического антидота в случае передозировки цисплатином нет. Даже если провести гемодиализ в течение 4 часов после передозировки, эффект от выведения цисплатина из организма будет очень незначительным, поскольку цисплатин крепко и быстро связывается с белками.

В случае передозировки показаны общие поддерживающие меры.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл – платину.