Π¦ΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½
ΠΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ
Π£ΡΠΎΠ²Π½ΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΎΡΠ΅Π½Ρ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π² ΡΡΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° 3 ΠΌΠ³/1 ΠΌΠ³, ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΊΠ°ΠΏΠ΅Π»Ρ, ΡΡΡΠΏΠ΅Π½Π·ΠΈΠΈ, Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π΄Π΅ΡΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°. ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π·Π°ΠΊΠ°ΠΏΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ 4 ΠΊΠ°ΠΏΠ»ΠΈ Π² ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΠΎΠ΅ ΡΡ
ΠΎ (ΡΠΊΠ²ΠΈΠ²Π°Π»Π΅Π½ΡΠ½ΠΎ 0,84 ΠΌΠ³ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°) ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (Cmax) Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π»ΠΈΡΡ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 1 ΡΠ°ΡΠ° ΠΈ Π±ΡΠ»ΠΈ Π² Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅ ΠΎΡ ΠΌΠ΅Π½Π΅Π΅ ΡΠ΅ΠΌ 0,50 Π½Π³/ΠΌΠ» Π΄ΠΎ 3,45 Π½Π³/ΠΌΠ» ΡΠΎ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΌ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Π΅ΠΌ Cmax 1,33 Π½Π³/ΠΌΠ». ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ Cmax Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄Π° ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ· ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΏΡΠΎΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΡ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°ΡΠΏΠ°Π΄Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 3 ΡΠ°ΡΠ°, ΡΡΠΎ Π°Π½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ½ΠΎ ΡΠ°ΠΊΠΎΠΌΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·Ρ.
Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅
ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π½Π° ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°ΡΡ, ΡΡΠΎ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΡΠΌ ΠΎΡΠ³Π°Π½Π°ΠΌ ΠΈ ΡΠΊΠ°Π½ΡΠΌ. Π‘Π°ΠΌΡΠ΅ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΏΡΠ°Π²ΠΈΠ»ΠΎ, Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°ΡΡΡΡ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΠΈ ΠΏΠΎΡΠΊΠ°Ρ
. ΠΠΈΠ·ΠΊΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°ΡΡΡΡ Π² ΠΌΠΎΠ·Π³Π΅, ΠΆΠΈΡΠ΅ ΠΈ ΠΊΠΎΡΡΡΡ
. Π£Π²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ ΠΏΡΠΎΠΏΠΎΡΡΠΈΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΡΠΌ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΡΠΊΠ°Π½ΡΡ
. Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈ ΡΠ»ΠΈΠΌΠΈΠ½Π°ΡΠΈΡ ΡΠ°Π΄ΠΈΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΠΎΡ
ΠΎΠΆΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΠΎΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ·. Π¦ΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π½Π΅ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ ΡΠΊΡΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΠΎ Ρ Π±Π΅Π»ΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ.
Π¦ΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π²ΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ»ΡΡ Ρ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠΎΠΌ Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
Π² ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ Π»Π°ΠΊΡΠ°ΡΠΈΠΈ. ΠΡΠΈΡΡΡΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΡΠ°Π΄ΠΈΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ Π² ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠ΅ ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½Π° ΠΏΡΠ΅ΠΆΠ΄Π΅ Π²ΡΠ΅Π³ΠΎ Ρ ΠΏΡΠΈΡΡΡΡΡΠ²ΠΈΠ΅ΠΌ Π² Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°. ΠΠ΅ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΠΌ Π²Π²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈ 14C-ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½, ΡΠ°Π΄ΠΈΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»ΡΠ»Π°ΡΡ Π½Π° ΠΏΠ»ΠΎΠ΄, Π½ΠΎ Π½Π° Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½ΡΡ
, ΡΠ΅ΠΌ ΡΠ΅, ΡΡΠΎ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΈΡΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΌΠ°ΡΠ΅ΡΠΈ.
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠΎΡ
ΠΎΠΆ Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΈ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°. Π¦ΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π½Π΅Π΅ΠΊΡΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΠΈ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ Π³Π»Π°Π²Π½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ Π² Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²ΠΈΠ΄Π΅. ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ ΠΏΠΎΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ² ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅ΠΉ ΠΌΠΈΠΊΡΠΎΠ±ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡΡ, ΡΠ΅ΠΌ Ρ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°. Π ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
in vitro Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΈ Π² ΠΌΠΈΠΊΡΠΎΡΠΎΠΌΠ°Ρ
ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΠ» Π±ΠΈΠΎΡΡΠ°Π½ΡΡΠΎΡΠΌΠ°ΡΠΈΡ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ CYP1A ΠΈ CYP3A ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° P450. ΠΠ·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΎΠ΄Π΅ΠΌΠΎΠ½ΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Ρ Π½Π΅ΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΡΠΎΠ²ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ ΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ. ΠΠ΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΈΠ· ΡΡΠΈΡ
Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΉ Π±ΡΠ»ΠΈ ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½Ρ ΡΠΎ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΡΡ Π±ΠΈΠΎΡΡΠ°Π½ΡΡΠΎΡΠΌΠ°ΡΠΈΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΏΡΠΎΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΡΡ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ ΠΈΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π 450 CYPIA ΠΈ CYP3A.
ΠΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅
Π¦ΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ, ΠΊΠ°Π»ΠΎΠΌ ΠΈ ΠΆΠ΅Π»ΡΡΡ. Π£ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ 51% Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Π² ΠΌΠΎΡΠ΅ ΠΈ 47% - Π² ΠΊΠ°Π»Π΅. Π£ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΈ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° ΡΠΊΡΠΊΡΠ΅ΡΠΈΡ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΡΠΌ ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ ΡΠ»ΠΈΠΌΠΈΠ½Π°ΡΠΈΠΈ. Π‘ΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠΈΡΠΊΡΠ»ΡΡΠΈΠΈ Π½Π΅ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
.
ΠΠ΅ΡΠΈ
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π·Π°ΠΊΠ°ΠΏΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ 4 ΠΊΠ°ΠΏΠ»ΠΈ Π² ΠΎΠ±Π° ΡΡ
Π° (8 ΠΊΠ°ΠΏΠ΅Π»Ρ) Ρ Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Cmax ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²ΠΈΠ»Π° 1,33 ± 0,96 Π½Π³/ΠΌΠ». ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»Π°ΡΡ ΠΈ Π½Π΅ ΠΏΠΎΠ΄Π»Π΅ΠΆΠ°Π»Π° ΠΊΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΌΡ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ (<0,50 Π½Π³/ΠΌΠ») ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 6 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ, ΡΡΠΎ ΡΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π΅Ρ Π½Π° Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΠΉ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ΅ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅. Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Cmax ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (1,33 Π½Π³/ΠΌΠ») Π² ~ 570 ΡΠ°Π· ΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Cmax 760 Π½Π³/ΠΌΠ», ΠΎ ΠΊΠΎΡΠΎΡΠΎΠΉ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° 250 ΠΌΠ³ Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΈΡΠΏΡΡΡΠ΅ΠΌΡΡ
. Π‘ΡΠ΅Π΄Π½Π΅Π΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ t1/2 ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 3 ΡΠ°ΡΠ°, ΡΡΠΎ Π°Π½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ½ΠΎ ΡΠ°ΠΊΠΎΠΌΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·Ρ. Π‘ΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ΅ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΉ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΡΡ Π² ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π² ΡΡΠΈ, Π±ΡΠ» ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ Ρ Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ, Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΡΡΡΠΉ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ ΠΎΡΠΈΡ ΠΏΡΠΈ ΡΡΠ½ΡΠ΅ Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΠΈ, ΠΈΠ·-Π·Π° Π½Π°Π»ΠΈΡΠΈΡ ΡΡΠ½ΡΠ° Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΠΈ Π±Π΅Π· ΠΎΡΠΎΡΠ΅Ρ. ΠΠ΅ ΠΎΠΆΠΈΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ, ΡΡΠΎ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ΅ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΡΡΡΠΌ Π½Π°ΡΡΠΆΠ½ΡΠΉ ΠΎΡΠΈΡ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ΄Π΅Ρ Π²ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ Ρ ΡΡΠ½ΡΠΎΠΌ Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΠΈ, Π² ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΉ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΡΠ΅ΡΠ΅Π· Π½Π΅ΠΏΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΆΠ΄Π΅Π½Π½ΡΡ Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΡΡ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΡ.
ΠΠ΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½
ΠΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ
Π£ΡΠΎΠ²Π½ΠΈ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΎΡΠ΅Π½Ρ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π² ΡΡΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° 3 ΠΌΠ³/1 ΠΌΠ³, ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΊΠ°ΠΏΠ΅Π»Ρ, ΡΡΡΠΏΠ΅Π½Π·ΠΈΠΈ, Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π΄Π΅ΡΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°. ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π·Π°ΠΊΠ°ΠΏΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ 4 ΠΊΠ°ΠΏΠ»ΠΈ Π² ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΠΎΠ΅ ΡΡ
ΠΎ (ΡΠΊΠ²ΠΈΠ²Π°Π»Π΅Π½ΡΠ½ΠΎ 0,28 ΠΌΠ³ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π°) ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° (Cmax) Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π»ΠΈΡΡ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 1 ΡΠ°ΡΠ° ΡΠΎ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΌ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Π΅ΠΌ Cmax 0,09 Π½Π³/ΠΌΠ». ΠΠΎΡΠ»Π΅ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ Cmax Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄Π° Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΠΈΠ· ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΏΡΠΎΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΡ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°ΡΠΏΠ°Π΄Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 4 ΡΠ°ΡΠ°, ΡΡΠΎ Π°Π½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ½ΠΎ ΡΠ°ΠΊΠΎΠΌΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·Ρ.
Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅
Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ ΠΎΠ±ΡΠ΅ΠΌ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° ΠΎΡ 0,576 Π΄ΠΎ 1,15 Π»/ΠΊΠ³. Π£ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΊΠΎΡΡΠΈΠΊΠΎΡΡΠ΅ΡΠΎΠΈΠ΄Ρ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»ΡΡΡΡΡ Π² ΠΌΡΡΡΡ, ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½Ρ, ΠΊΠΎΠΆΡ, ΠΊΠΈΡΠ΅ΡΠ½ΠΈΠΊ ΠΈ ΠΏΠΎΡΠΊΠΈ. Π£ ΠΊΡΡΡ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½ ΠΏΡΠΎΠ½ΠΈΠΊΠ°Π΅Ρ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· ΠΏΠ»Π°ΡΠ΅Π½ΡΡ, Π½ΠΎ ΡΡΠΎΠ²Π½ΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ ΠΏΠ»ΠΎΠ΄Π° Π½ΠΈΠΆΠ΅ ΠΌΠ°ΡΠ΅ΡΠΈΠ½ΡΠΊΠΈΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ. ΠΠ΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½ ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΠΏΡΠΎΠ½ΠΈΠΊΠ°Π΅Ρ Π² Π³ΡΡΠ΄Π½ΠΎΠ΅ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠΎ, Π½ΠΎ Ρ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΈΡΠ»Π°. ΠΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 77 - 84% Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Ρ Π°Π»ΡΠ±ΡΠΌΠΈΠ½ΠΎΠΌ.
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ
ΠΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ± Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄Π° Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° - ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ. ΠΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 60% Π΄ΠΎΠ·Ρ Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Π² ΠΌΠΎΡΠ΅ Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ 6- (Π±Π΅ΡΠ°) -Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠ΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Ρ, ΠΏΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ 6- (Π±Π΅ΡΠ°) Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈ-20-Π΄ΠΈΠ³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½ ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΡΠΈΡΠ°Π΅ΡΡΡ Π²Π°ΠΆΠ½ΡΠΌ ΠΌΠΎΡΠ΅Π²ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ. ΠΡΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΉ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½ Π² ΠΌΠΎΡΠ΅ Π½Π΅ Π±ΡΠ» ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠ΅Π½. ΠΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΈΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½Ρ 450, ΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΉ Π·Π° Π±ΠΈΠΎΡΡΠ°Π½ΡΡΠΎΡΠΌΠ°ΡΠΈΠΈ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π°, - CYP3A4. ΠΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 0,111-0,225 Π»/Ρ/ΠΊΠ³, ΠΊΠΎΠ½Π΅ΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ - 3-4,7 ΡΠ°ΡΠΎΠ². ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΠΠ‘Π ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΈΠ·ΠΎΠ½ΠΈΠ°Π·ΠΈΠ΄ΠΎΠΌ ΠΈ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ Π 450 CYP3A4 ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ.
ΠΠ΅ΡΠΈ
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π·Π°ΠΊΠ°ΠΏΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ 4 ΠΊΠ°ΠΏΠ»ΠΈ Π² ΠΎΠ±Π° ΡΡ
Π° (8 ΠΊΠ°ΠΏΠ΅Π»Ρ) Ρ Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Cmax Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²ΠΈΠ»Π° 0,90 ± 1,04 Π½Π³/ΠΌΠ». ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΠΈ Π½Π΅ ΠΏΠΎΠ΄Π»Π΅ΠΆΠΈΡ ΠΊΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΌΡ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ (<0,05 Π½Π³/ΠΌΠ») ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 6 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ, ΡΡΠΎ ΡΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π΅Ρ Π½Π° Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΈΠΉ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ΅ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅. Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Cmax Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° (0,90 Π½Π³/ΠΌΠ») Π² ~ 8,8 ΡΠ°Π·Π° ΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Cmax 7,9 Π½Π³/ΠΌΠ», ΠΎ ΠΊΠΎΡΠΎΡΠΎΠΉ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·Ρ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° 0,5 ΠΌΠ³ Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΈΡΠΏΡΡΡΠ΅ΠΌΡΡ
. Π‘ΡΠ΅Π΄Π½Π΅Π΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ t1/2 Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 4 ΡΠ°ΡΠ°, ΡΡΠΎ Π°Π½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ½ΠΎ ΡΠ°ΠΊΠΎΠΌΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·Ρ. Π‘ΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ΅ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π°, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΉ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΡΡ Π² ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π² ΡΡΠΈ, ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌ Ρ Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ, Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΡΡΡΠΉ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ ΠΎΡΠΈΡ ΠΏΡΠΈ ΡΡΠ½ΡΠ΅ Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΠΈ, ΠΈΠ·-Π·Π° Π½Π°Π»ΠΈΡΠΈΡ ΡΡΠ½ΡΠ° Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΠΈ Π±Π΅Π· ΠΎΡΠΎΡΠ΅Ρ. ΠΠ΅ ΠΎΠΆΠΈΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ, ΡΡΠΎ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠ΅ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π΄Π΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π° Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΡΡΡΠΌ Π½Π°ΡΡΠΆΠ½ΡΠΉ ΠΎΡΠΈΡ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ΄Π΅Ρ Π²ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ Ρ ΡΡΠ½ΡΠΎΠΌ Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΠΈ, Π² ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΉ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΡΠ΅ΡΠ΅Π· Π½Π΅ΠΏΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΆΠ΄Π΅Π½Π½ΡΡ Π±Π°ΡΠ°Π±Π°Π½Π½ΡΡ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΏΠΎΠ½ΠΊΡ.