ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π½Π° ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½
ΠΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ, ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½ΡΡΡΠΈΠ΅ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π» QT
Π¦ΠΈΠΏΡΠΈΠ½ΠΎΠ»®, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΡΡ
ΠΈΠ½ΠΎΠ»ΠΎΠ½Ρ, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠΌ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½ΡΡΡ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π» QT (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ Π°Π½ΡΠΈΠ°ΡΠΈΡΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π° ΠΊΠ»Π°ΡΡΠ° IA ββΠΈ III, ΡΡΠΈΡΠΈΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π°Π½ΡΠΈΠ΄Π΅ΠΏΡΠ΅ΡΡΠ°Π½ΡΡ, ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠ΄Ρ, Π°Π½ΡΠΈΠΏΡΠΈΡ
ΠΎΡΠΈΠΊΠΈ) (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
Π€ΠΎΡΠΌΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Ρ
Π΅Π»Π°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ»Π΅ΠΊΡΠ°
ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° (ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ) ΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠ²Π°Π»Π΅Π½ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠ°ΡΠΈΠΎΠ½Ρ, ΠΌΠΈΠ½Π΅ΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±Π°Π²ΠΎΠΊ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΠΊΠ°Π»ΡΡΠΈΡ, ΠΌΠ°Π³Π½ΠΈΡ, Π°Π»ΡΠΌΠΈΠ½ΠΈΡ, ΠΆΠ΅Π»Π΅Π·Π°), ΡΠΎΡΡΠ°ΡΠ·Π²ΡΡΠ·ΡΡΡΠΈΡ
ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΌΠ΅ΡΠΎΠ² (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΡΠ΅Π²Π΅Π»Π°ΠΌΠ΅Ρ), ΡΡΠΊΡΠ°Π»ΡΡΠ°Ρ ΠΈΠ»ΠΈ Π°Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ΄ΠΎΠ², Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΡΠΎΠΉ Π±ΡΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΅ΠΌΠΊΠΎΡΡΡΡ ( ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΊΠΈ Π΄ΠΈΠ΄Π°Π½ΠΎΠ·ΠΈΠ½Π°), ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΠ΅ ΠΌΠ°Π³Π½ΠΈΠΉ, Π°Π»ΡΠΌΠΈΠ½ΠΈΠΉ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΊΠ°Π»ΡΡΠΈΠΉ, Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°Π΅ΡΡΡ. Π ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ ΡΡΠΈΠΌ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°ΡΡ ΠΈΠ»ΠΈ Π·Π° 1-2 ΡΠ°ΡΠ° Π΄ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ Ρ
ΠΎΡΡ Π±Ρ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 4:00 ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ².
ΠΠ°Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΎΠ³ΡΠ°Π½ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π½Π΅ ΠΊΠ°ΡΠ°Π΅ΡΡΡ Π°Π½ΡΠ°ΡΠΈΠ΄ΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠ½Π°Π΄Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΠΊ ΠΊΠ»Π°ΡΡΡ Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΠΎΠ² H2-ΡΠ΅ΡΠ΅ΠΏΡΠΎΡΠΎΠ².
ΠΠΈΡΠ΅Π²ΡΠ΅, Π² Ρ.Ρ. ΠΌΠΎΠ»ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΠΊΡΡ
ΠΠ°Π»ΡΡΠΈΠΉ Π² ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π΅ ΠΏΠΈΡΠ΅Π²ΡΡ
ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΠΊΡΠΎΠ² Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ΅Ρ Π½Π° Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΡ. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΈΠ»ΠΈ ΠΎΠ±ΠΎΠ³Π°ΡΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΠΌΠΈΠ½Π΅ΡΠ°Π»Π°ΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΠΊΡΠΎΠ² (ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ°ΠΊ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠΎ, ΠΉΠΎΠ³ΡΡΡ, Π°ΠΏΠ΅Π»ΡΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΡΠΉ ΡΠΎΠΊ Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠ°Π»ΡΡΠΈΡ), ΡΠ°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°ΡΡΡΡ.
ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π΅ΡΠΈΠ΄
ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π΅ΡΠΈΠ΄ Π²Π»ΠΈΡΠ΅Ρ Π½Π° ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΡΡ ΡΠ΅ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΠΏΡΠΎΠ±Π΅Π½Π΅ΡΠΈΠ΄, ΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ΅ΡΠΎΠΊΠ»ΠΎΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄
ΠΠ΅ΡΠΎΠΊΠ»ΠΎΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄ ΠΏΡΠΈΡΠ²ΠΈΠ΄ΡΡΠ΅ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π² ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ΅ ΡΠ΅Π³ΠΎ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΡΠΎΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΡ Π±ΡΡΡΡΠ΅Π΅. ΠΠ΅ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π½Π° Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ», ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΌΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ Cmax ΠΈ AUC ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π° Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠ΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°
Π’ΠΈΠ·Π°Π½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½
Π’ΠΈΠ·Π°Π½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½ Π½Π΅Π»ΡΠ·Ρ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΈΡ»). ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠΈΠ·Π°Π½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΠΈΠ·Π°Π½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ (ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² 7 ΡΠ°Π·, Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½ - 4-21 ΡΠ°Π·, ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ AUC - Π² 10 ΡΠ°Π·, Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½ - 6-24 ΡΠ°Π·Π°). Π‘ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΠΈΠ·Π°Π½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π°ΡΡΠΎΡΠΈΠΈΡΡΡΡΡΡ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΠΈ ΡΠ΅Π΄Π°ΡΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠ΅Π°ΠΊΡΠΈΠΈ.
ΠΠ΅ΡΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°Ρ
ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ Π·Π°ΠΌΠ΅Π΄Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ±ΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ°Π½ΡΠΏΠΎΡΡΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠΈ (ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ) ΠΌΠ΅ΡΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠ°, ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠ° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. ΠΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡΡΡ Π²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠ΅Π°ΠΊΡΠΈΠΉ, Π²ΡΠ·Π²Π°Π½Π½ΡΡ
ΠΌΠ΅ΡΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠΎΠΌ. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π½Π΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
Π’Π΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΡΠ΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ Π½Π΅ΠΆΠ΅Π»Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΌΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΠ΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΡΠΎ, Π² ΡΠ²ΠΎΡ ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π΄Ρ, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΠ΅Π°ΠΊΡΠΈΠΉ. Π ΡΠ΅Π΄ΠΊΠΈΡ
ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ
ΡΠ°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠ΅Π°ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΈΠΌΠ΅ΡΡ Π»Π΅ΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄. ΠΡΠ»ΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΈΠ·Π±Π΅ΠΆΠ°ΡΡ Π½Π΅Π»ΡΠ·Ρ, ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΡΠ΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΈ Π°Π΄Π΅ΠΊΠ²Π°ΡΠ½ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°ΡΡ Π΅Π³ΠΎ Π΄ΠΎΠ·Ρ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠ΅ ΠΊΡΠ°Π½ΡΠΈΠ½Π°
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΠΊΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠ΅Π½ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½ (ΠΎΠΊΡΠΏΠ΅Π½ΡΠΈΡΠΈΠ»ΠΈΠ½), ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΈΡ
ΠΊΡΠ°Π½ΡΠΈΠ½ΠΎΠ² Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
Π€Π΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½Π° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°.
ΠΠ½ΡΠ°Π³ΠΎΠ½ΠΈΡΡΡ Π²ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈΠ½Π° Π
ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π°Π½ΡΠ°Π³ΠΎΠ½ΠΈΡΡΠΎΠ² Π²ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈΠ½Π° Π ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΡΠΈΠ»ΠΈΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΈΡ
Π°Π½ΡΠΈΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΠ½ΡΠ½ΠΎΠ΅ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅. Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΡ
Π°Π½ΡΠΈΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΠ½ΡΠΎΠ² Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
Π°Π½ΡΠΈΠ±Π°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ, Π² ΡΠ°ΡΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΡΡΠΎΡΡ
ΠΈΠ½ΠΎΠ»ΠΎΠ½Ρ. Π‘ΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½Ρ ΡΠΈΡΠΊΠ° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²Π°ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ Π² Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΈΠ΄Π° ΠΈΠ½ΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠΈ, Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°, ΠΎΠ±ΡΠ΅Π³ΠΎ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠΎΡΠ½ΠΎ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡΡ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π° ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄ΡΠ½Π°ΡΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΠΈΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡ (ΠΠΠ) ΡΠ»ΠΎΠΆΠ½ΠΎ. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΡΠ΅Π³ΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»Ρ ΠΠΠ Π²ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΈ ΡΡΠ°Π·Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π°Π½ΡΠ°Π³ΠΎΠ½ΠΈΡΡΠΎΠ² Π²ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈΠ½Π° Π (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π°ΡΠ΅Π½ΠΎΠΊΡΠΌΠ°ΡΠΎΠ»Π°, ΡΠ΅Π½ΠΏΡΠΎΠΊΡΠΌΠΎΠ½Π°, ΡΠ»ΡΠΈΠ½Π΄ΠΈΠΎΠ½Ρ).
Π ΠΎΠΏΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ»
ΠΡΠ»ΠΎ ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠ΅Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΎΠΏΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ»Π° Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠΌ ΠΈΠ·ΠΎΡΠ½Π·ΠΈΠΌΠ° CYP450 1A2 ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ AUC ΠΈ Π‘max ΡΠΎΠΏΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ»Π° Π½Π° 60% ΠΈ 84% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ² ΡΠΎΠΏΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ»Π° ΠΈ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π΅ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΡΡΡΡ ΠΎΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π»ΡΡΡ Π²ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΈ ΡΡΠ°Π·Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΡΠΎΠ²ΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΠ»ΠΎΠ·Π°ΠΏΠΈΠ½
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ 250 ΠΌΠ³ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΊΠ»ΠΎΠ·Π°ΠΏΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 7 Π΄Π½Π΅ΠΉ ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΊΠ»ΠΎΠ·Π°ΠΏΠΈΠ½Π° ΠΈ N-Π΄Π΅ΡΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΠΊΠ»ΠΎΠ·Π°ΠΏΠΈΠ½Ρ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Ρ Π½Π° 29% ΠΈ 31% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ. ΠΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΡΡ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»ΠΎΠ·Π°ΠΏΠΈΠ½Π° ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΎΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π»ΡΡΡ Π²ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΈ ΡΡΠ°Π·Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
ΠΠΈΠ΄ΠΎΠΊΠ°ΠΈΠ½
Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ° ΠΈΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° Π 450 1Π2, ΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
Π»ΠΈΠ΄ΠΎΠΊΠ°ΠΈΠ½, ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°Π΅Ρ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π»ΠΈΠ΄ΠΎΠΊΠ°ΠΈΠ½Π° Π½Π° 22%. ΠΠ΅ΡΠΌΠΎΡΡΡ Π½Π° Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΡ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π»ΠΈΠ΄ΠΎΠΊΠ°ΠΈΠ½ΠΎΠΌ, Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΡΡΠΎ Π°ΡΡΠΎΡΠΈΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Ρ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΡΠ΅Π°ΠΊΡΠΈΡΠΌΠΈ ΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΊΠ°Π·Π°Π½Π½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ².
Π‘ΠΈΠ»Π΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»
Cmax ΠΈ AUC ΡΠΈΠ»Π΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»Π° Π²ΡΡΠΎΡΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π² Π΄Π²Π° ΡΠ°Π·Π° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ 50 ΠΌΠ³ ΡΠΈΠ»Π΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»Π° ΠΈ ΡΠΎΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ 500 ΠΌΠ³ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π¦ΠΈΠΏΡΠΈΠ½ΠΎΠ»® Ρ ΡΠΈΠ»ΡΠ΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΌ ΠΈ ΡΡΠΈΡΡΠ²Π°ΡΡ ΡΠΎΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΡΠΊ / ΠΏΠΎΠ»ΡΠ·Π°.
ΠΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠ½
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΡΠΈΠ»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP450 1A2, ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠ»ΡΠ²ΠΎΠΊΡΠ°ΠΌΠΈΠ½, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ AUC ΠΈ Cmax Π΄ΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ΅ΡΠΌΠΎΡΡΡ Π½Π° ΠΎΡΡΡΡΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π΄Π°Π½Π½ΡΡ
ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΠΌ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΈ Ρ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ, ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΎΠΆΠΈΠ΄Π°ΡΡ ΠΏΠΎΡ
ΠΎΠΆΠΈΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΊΠ°Π·Π°Π½Π½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»).
Π¦ΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½
ΠΡΠ»ΠΎ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΎ ΡΡΠ°Π½Π·ΠΈΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΠΏΡΠΎΡΠ»ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°ΡΠΈΡ
ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½. ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌ ΡΠ΅Π³ΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ (2 ΡΠ°Π·Π° Π² Π½Π΅Π΄Π΅Π»Ρ) ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ².