Цефтриаксон-Дарница порошок для раствора для инъекций по 0,5 г, 5 шт.

Цефтриаксон – парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколения с пролонгированным действием.

Микробиология. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран. Цефтриаксон активен in vitro в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Цефтриаксон характеризуется очень большой устойчивостью к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ) грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефтриаксон активен в отношении таких микроорганизмов in vitro и при клинических инфекциях:

Грамположительные аэробы. Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группы В), β-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Устойчивые к метициллину Staphylococcus spp., резистентные к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. Также Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes проявляют устойчивость к цефтриаксону.

Грамотрицательные аэробы. Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (главным образом A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкагеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (включая C. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (другие)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (ранее назывались Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (другие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeaе, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp, (другие)*, Providentia rettgeri*, Providentia spp. (другие), Salmonella typhi, Salmonella spp. (не тифоидные), Serratia marcescens*, Serratia spp. (другие)*, Shigella spp, Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (другие).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону главным образом вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования ряда плазмидо-опосредованных β-лактамаз.

Примечание. Многие из штаммов вышеуказанных микроорганизмов, имеющих множественную устойчивость к таким антибиотикам как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины І та ІІ поколения, аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в опытах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон эффективен для лечения первичного и вторичного сифилиса. За исключением клинические штаммы P. аeruginosa, устойчивые к цефтриаксону.

Анаэробы. Bacteroides spp. (чувствительные к желчи)*, Clostridium spp. (кроме группы C. perfringens), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (другие), Gaffkia anaerobica (ранее назывались Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования β-лактамаз.

Многие из штаммов Bacteroides spp., продуцирующие β-лактамазы (в частности B. fragilis), устойчивы к цефтриаксону. Устойчивый Clostridium difficile.

Чувствительность к цефтриаксону можно определять методом дисков или методом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (НККЛС). Для цефтриаксона НККЛС установил следующие критерии оценки результатов испытаний:

Таблица 1.

Для определения чувствительности микроорганизмов необходимо использовать диски с цефтриаксоном, так как в исследованиях in vitro показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, которые устойчивы при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.

Вместо стандартов НККЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать и другие хорошо стандартизованные нормативы, например DIN и ICS, позволяющие адекватно оценить уровень чувствительности.

Фармакокинетика цефтриаксона имеет нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях лекарственного средства, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы.

Всасывание. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г лекарственного средства составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 часа после введения. Разовые внутривенные инфузии 1 г и 2 г лекарственного средства приводять через 30 минут к концентрациям 168,1 ± 28,2 и 256,9 ± 16,8 мг/л соответственно. Площадь под кривой концентрации в плазме крови после внутривенного введения равна таковой после внутримышечного введения. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100 %.

Распределение. Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. На протяжении более 24 часов его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в том числе легких, сердце, желчевыводящих путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях, в секрете простаты).

После внутривенного введения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жидкость, где бактерицидные концентрации к чувствительным микроорганизмам сохраняются в течение 24 часов.

Связывание с белками. Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, например, снижаясь с 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л до 85 % при концентрации 300 мг/л. Благодаря низкой концентрации альбумина в тканевой жидкости доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме крови.

Проникновение в отдельные ткани. Цефтриаксон проникает через воспаленные мозговые оболочки у детей, в т.ч. новорожденных. Через 24 часа после введения цефтриаксона в дозе 50-100 мг/кг массы тела (новорожденным и младенцам соответственно) концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости превышают 1,4 мг/л. Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4 часа после внутривенного введения и составляет в среднем 18 мг/л. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в цереброспинальной жидкости составляет 17 % от концентрации в плазме крови, при асептическом менингите – 4 %. У взрослых больных менингитом после введения дозы 50 мг/кг массы тела через 2-24 часа достигаются такие концентрации цефтриаксона в цереброспинальной жидкости, которые во много раз превышают минимальные ингибирующие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер и в малых концентрациях проникает в грудное молоко.

Метаболизм. Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение. Общий клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5-12 мл/мин. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками и 40-50 % – в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. У новорожденных детей почками выводится около 70 % дозы. У детей первых 8 дней жизни, а также у пациентов старше 75 лет период полувыведения в среднем в 2-3 раза больше, чем у взрослых молодого возраста.

У больных с почечной или печеночной недостаточностью фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения. Если нарушена только функция почек, повышается выведение с желчью, если нарушена функция печени, увеличивается выведение почками.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, не следует использовать для восстановления лекарственного средства во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, в том числе с кальцийсодержащими растворами для длительных инфузий, такими как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако остальным пациентам, кроме новорожденных, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, если между инфузиями тщательно промыть систему совместимой жидкостью. В исследованиях in vitro с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорожденных было показано, что новорожденным грозит повышенный риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона.

Аминогликозиды. Существуют противоречивые данные относительно потенциального усиления токсического воздействия аминогликозидов на почки при их применении с цефалоспоринами. В таких случаях следует тщательно соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике. Нестероидные противовоспалительные средства, антиагреганты, антагонисты витамина К (например, варфарин): повышение возможности кровотечения.

Совместное применение лекарственного средства с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект против витамина К и риск кровотечения. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и должным образом корректировать дозу антивитамина К как во время, так и после терапии цефтриаксоном.

Петлевые диуретики и нефротоксические лекарственные средства – повышается риск нефротоксичности. Нарушений функции почек не наблюдалось после совместного применения больших доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида).

Бактериостатические антибиотики (хлорамфеникол, тетрациклин): снижают бактерицидный эффект цефтриаксона. В исследовании in vitro при применении хлорамфеникола в сочетании с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Гормональные контрацептивы: снижается эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительные (негормональные) методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после его завершения.

Другие b-лактамные антибиотики: возможности развития перекрестных аллергических реакций.

После применения этанола сразу после приема цефтриаксона не наблюдалось эффектов, похожих на действие дисульфирама.

Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольную группу, которая бы могла привести к непереносимости этанола или кровотечения, что свойственно некоторым другим цефалоспоринам.

Пробенецид: не влияет на канальцевую секрецию цефтриаксона (в отличие от других цефалоспоринов).

Как и другие антибиотики, цефтриаксон может снижать терапевтический эффект вакцины против тифа, однако такой эффект распространяется только на ослабленный штамм Ty21. Раствор Цефтриаксон-Дарница не следует смешивать или вводить одновременно с другими антимикробными лекарственными средствами в связи с фармацевтической несовместимостью.

Цефтриаксон несовместим и его нельзя смешивать с амзакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Цефтриаксон-Дарница применять для лечения инфекций, возбудители которых чувствительны к цефтриаксону:

• инфекции дыхательных путей, особенно пневмония, а также инфекции уха, горла и носа;
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта);
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции половых органов, включая гонорею;
• сепсис;
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у больных с ослабленной иммунной защитой;
• менингит;
• диссеминированный боррелиоз Лайма (стадии II и III).

Периоперационная профилактика инфекций при хирургических вмешательствах на органах желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, мочевыводящих путей и во время гинекологических процедур, но только в случаях потенциальной или известной контаминации.

При назначении лекарственного средства необходимо придерживаться официальных рекомендаций по антибиотикотерапии и, в частности, рекомендаций по профилактике антибиотикорезистентности.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилактических реакций) к любому другому типу b-лактамных антибактериальных средств (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

Недоношенным новорожденным в возрасте ≤ 41 неделя с учетом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения). В исследованиях in vitro было показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что приводит к возможному риску развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Доношенным новорожденным (в возрасте ≤ 28 дней):

• с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при таких состояниях связывание билирубина, вероятно, нарушено.
• которые требуют (или ожидается, что будут требовать) внутривенного введения лекарственных средств кальция или инфузий кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона следует обязательно исключить наличие противопоказаний к применению лидокаина, если его применять в качестве растворителя. См. инструкцию по применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, никогда не следует вводить внутривенно.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: возможные проявления гиперчувствительности со стороны органов дыхания, в том числе нарушения дыхания, отеки дыхательных путей, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит, глоссит, неоформленный кал или диарея, тошнота, рвота, панкреатит (возможно, вызванный обструкцией желчных протоков). Такие побочные реакции, как правило, легкие и часто исчезают в течение или после прекращения лечения. Случаи псевдомембранозного колита и диареи после применения цефтриаксона в основном вызваные Clostridium difficile.

Большинство из этих больных имели факторы риска застоя в желчевыводящих путях, например, хирургическое лечение в анамнезе, тяжелые заболевания и полностью парентеральное питание.

При этом нельзя исключать роль преципитатов, образовавшихся под действием цефтриаксона в желчевыводящих путях, в развитии панкреатита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение количества ферментов печени в сыворотке крови (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза), ядерная желтуха. Наблюдалась преципитация цефтриаксона кальциевой соли в желчном пузыре (чаще всего у пациентов, получавших лечение дозами, превышающими рекомендованную стандартную дозу), оборотный холелитиаз у детей. У детей в проспективных исследованиях при внутривенном применении лекарственного средства наблюдалась разная частота образования преципитата, в некоторых исследованиях – более 30 %. Частота образования преципитата меньше при проведении медленной инфузии (20-30 минут). Этот эффект, как правило, асимптоматический, но в редких случаях преципитация сопровождается такими клиническими симптомами как боль, тошнота и рвота. В этих случаях рекомендовано симптоматическое лечение. Преципитация, как правило, является обратимой после отмены цефтриаксона.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, глюкозурия, гематурия. Преципитат в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, которых лечили высокими суточными дозами (80 мг/кг/сут и более) или общими дозами, превышающими 10 г, а также с другими факторами риска, такими как дегидратация или иммобилизация. Образование преципитата в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, является обратимым после прекращения применения цефтриаксона. В связи с этим сообщалось об анурии и нарушении функции почек.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги. Есть сообщения о случаях возникновения судорог при применении препарата детям раннего возраста.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, гранулоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия (включая гемолитическую анемию), пролонгация протромбинового времени, нарушение коагуляции, агранулоцитоз. Во время длительного лечения следует регулярно контролировать картину крови.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические кожные реакции, такие как гиперемия, высыпания, в т.ч. макулопапулезные, крапивница, аллергический дерматит, зуд, отек. Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзематозный пустулез.

Общие нарушения и реакции в месте введения: озноб, пирексия, повышенное потоотделение; может развиваться гиперемия, сыпь, отек, зуд, флебит и боль в месте инъекции после внутривенного введения, что можно минимизировать медленной инъекцией в течение по крайней мере 2-4 минут. Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.

Инфекции: микоз половых путей, возможна суперинфекция различной локализации, вызванная дрожжами, грибками или другими резистентными микроорганизмами.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинина в крови, ложно-положительный тест Кумбса. Как и другие антибиотики, цефтриаксон может вызывать ложно-положительный результат пробы на галактоземию. Ложно-положительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче, поэтому во время лечения Цефтриаксоном-Дарница глюкозурию, в случае необходимости, следует определять только ферментным методом.

Взаимодействие с кальцием: редкие случаи тяжелых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированные у недоношенных и доношенных новорожденных (в возрасте <28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и лекарственные средства кальция. При аутопсии в легких и почках были обнаружены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных является следствием их малого объема крови и более продолжительного, чем у взрослых, периода полувыведения цефтриаксона.

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших большие суточные дозы лекарственного средства (например ≥ 80 мг/кг/сут) или общие дозы более 10 граммов, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, лишенных подвижности или у больных в состоянии обезвоживания. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть бессимптомными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии, и исчезают после прекращения применения цефтриаксона.

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым лекарственное средство вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспективных исследований, частота образования преципитатов при внутривенном введении лекарственного средства была разной – в некоторых исследованиях более 30 %. При медленном введении лекарственного средства (в течение 20-30 минут) частота образования преципитатов, очевидно, ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты обычно исчезают.