Топирамин 25 мг N60 таблетки

По 60 таблеток во флаконах.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой, с оттиском «Т» с одной стороны и с оттиском «25» – с другой.

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБА А-рецепторов -аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает время, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБА А-рецепторы. Топирамат может модулировать бензодиазепин-нечувствительный подтип ГАБА А-рецепторов из-за существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. 

Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каината/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известному ингибитору карбоангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Клинические исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови (С _mах) 1,5 мкг/мл достигалась в течение 2–3 ч (Т _mах). После перорального применения топирамата с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14 С топирамата составляет по меньшей мере 81%. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13–17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего воображаемого объема распределения составляет 0,80–0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от наблюдаемых значений у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~20%). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуцировать ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека было выделено и идентифицировано 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидаций. Каждый из этих метаболитов составлял менее 3% общей радиоактивности мочи после применения 14 С-топирамата. Исследования двух метаболитов, сохранивших большинство структуры топирамата, обнаружили, что они обладают небольшим или совсем не оказывают противосудорожного действия.

Вывод. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы 14 С топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20–30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация — время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значение Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки здоровым добровольцам составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное увеличение концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СL _CR ≤ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Пациентам с нарушением функций почек может потребоваться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренсом диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушением функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, неимеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Дети (возрастом до 12 лет).

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, которым применяют топирамин как дополнительную терапию, линейна, с клиренсом, независимым от дозы, и с равновесными концентрациями в плазме крови, которые повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют больший клиренс и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови при применении одних и тех же доз в расчете на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови.

Противоэпилептические средства. Остальные противоэпилептические средства. Топирамат. Код ATX N03A X11.

Воздействие топирамата на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание приема топирамата с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значение их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов. Это может быть связано с подавлением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов с эпилепсией показало, что одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг в сутки с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Кроме того, не было обнаружено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например, с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на топирамат.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации топирамата в плазме крови и соответственно не требует изменения доз препарата.

Воздействие фенобарбитала и примидона на концентрацию топирамата не исследовали.

Результаты указанных взаимодействий представлены в таблице 1.

Таблица 1

«= отсутствие влияния (изменение ≤15%);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = снижение концентрации в плазме крови;

Вс=не исследовались;

ПЭП = противоэпилептический препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Дигоксин. Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация – время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме топирамата снижалась на 12%. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене топирамина пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции ЦНС. В рамках клинических исследований одновременное применение топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции центральной нервной системы (ЦНС), не изучалось. Не рекомендуется принимать топирамин вместе с алкоголем или другими препаратами, подавляющими функции ЦНС.

Препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и зверобоя обычного есть риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования для оценки этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы. В фармакокинетических исследованиях взаимодействия лекарственных средств на здоровых добровольцах применение топирамата как монотерапии в дозах 50–200 мг/сут одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норетиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано статистически из-за компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применения топирамата в дозах 200, 400 или 800 мг/сут в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). В обоих исследованиях топирамат (при применении в дозах 50–200 мг/сут здоровым добровольцам и 200–800 мг/сут больным эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норетиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг/сут пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топирамином. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. 

При применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топирамином. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

При применении доз 50–200 мг/сут здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топирамином. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Принимающие комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топирамином. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг/сут наблюдалось увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Исследования взаимодействия, при которых применялись разовые дозы здоровым добровольцам и многократные дозы пациентам с биполярными расстройствами, показали схожие результаты. При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг/сут с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение концентраций рисперидона на 16% и 33% AUC при дозах 250 и 400 мг/сут соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и в сочетании с топираматом не были статистически значимыми.

Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг/сут до лечения рисперидоном в дозах 1–6 мг/сут наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9% соответственно).

Гидрохлоротиазид. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов) при монотерапии и одновременном применении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax и AUC топирамата на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. 

Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не изменялись существенно при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое более существенно при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

При одновременном назначении пациентам топирамата и таких препаратов, как метформин, пиоглитазон, необходимо уделять внимание тщательному исследованию их диабетического статуса.

Метформин. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформина и топирамата в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформина и топирамата. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0-12h метформина увеличивались на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влиял на t _max метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам с метформином следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон. В исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамата и пиоглитазона в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Наблюдалось снижение AUC τ,ss пиоглитазона на 15% без изменений Cmax,ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C _max,ss  и AUC _τ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение C _max,ss  и AUC _τ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид. В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом II типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибурида в дозе 5 мг/сут при монотерапии и одновременном применении с топираматом в дозе 150 мг/сут. Наблюдалось снижение AUC ₂₄ глибурида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибурида (М1) и 3-цис-гидроксиглибурида (М2) снижалось на 13% и 15% соответственно. Одновременное лечение глибуридом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топирамата и глибурида следует регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Остальные виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза. Одновременное применение топирамата и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза, повышает риск конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией, с энцефалопатией или без, у пациентов, хорошо переносивших монотерапию указанными препаратами. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35°С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата как одновременно с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Варфарин. Сообщалось о снижении протромбинового времени/международного нормированного отношения (ПТЧ/МНО) у пациентов, получавших топирамат в сочетании с варфарином. Поэтому МНВ следует тщательно контролировать у пациентов, одновременно получавших топирамат и варфарин.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетического взаимодействия топирамата с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Таблица 2

Результаты дополнительных клинических исследований фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств

^а Выраженное в процентах изменение значения C _max в плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией.

= отсутствие влияния на C _max и AUC (не более 15% от исходных данных).

Вс = не исследовалось.

* ДЭА = деацетилдитиазем, ДЭМ = N-диметилдитиазем.

^b AUC флунаризина выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Рост влияния может быть связан с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамата 25 мг;

другие составляющие: коповедон, лактозы моногидрат, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

состав оболочки Опадри II белая: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), полидекстроза, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль.

Топирамат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызвать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или размытость зрения. Указанные побочные реакции могут быть потенциально опасны для пациентов, управляющих автомобилем или работающих с техникой, особенно в том случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и привести к серьезным последствиям как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. Следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат продемонстрировал тератогенное влияние на мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат преодолевает плацентарный барьер.

У человека топирамат проникает через плаценту: в пуповинной и материнской крови наблюдаются схожие концентрации.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что у новорожденных, чьи матери применяли топирамат как монотерапию:

• существует повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии разных систем организма) вследствие применения топирамата во время I триместра беременности. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития (4,3%) при монотерапии топираматом по сравнению с контрольной группой (1,4%), не принимавшей противоэпилептические препараты. Кроме того, данные других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии. Как сообщается, риск зависит от дозы; эффекты наблюдались при всех дозах. У женщин,
• увеличивается частота случаев рождения детей с малой массой тела (<2500 г) по сравнению с контрольной группой;
• увеличивается частота случаев задержки внутриутробного роста плода (SGA; определяют при массе тела новорожденного ниже 10% с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Удаленные последствия SGA новорожденных не установлены.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Назначение при эпилепсии .

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется рассмотреть альтернативные методы лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В период беременности Топирамин следует назначать только после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и о возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности следует проконсультироваться с врачом для повторной оценки лечения, а также рассмотреть другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение при приеме топирамина в течение первого триместра беременности.

Назначение для профилактики мигрени .

Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Период кормления грудью

В ходе исследований на животных было обнаружено выделение топирамата в грудное молоко. Экскреция топирамата в грудное молоко не изучалась во время контролируемых исследований. По некоторым наблюдениям, топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Эффекты, которые наблюдались у новорожденных/младенцев, матери которых проходили терапию топираматом в период грудного вскармливания, включают диарею, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение веса.

Поэтому следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии топираматом с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии топираматом для женщин.

Монотерапия эпилепсии.

Применять детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы, с вторичной генерализацией или без таковой, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто). Применять детям от 2 лет.

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей от 2 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов и лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

• Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.
• Не применять для профилактики мигрени у беременных, а также женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы во избежание зависимых от дозы побочных эффектов. Повышать дозу следует в зависимости от клинического ответа. Таблетки не следует разламывать. Препарат можно принимать независимо от еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Контроль концентраций топирамата в плазме крови необходим для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может потребовать коррекции дозы фенитоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении топираматом может потребовать корректировки дозы препарата.

Отмену противоэпилептических препаратов, включая топирамат, следует осуществлять постепенно с целью минимизации возможности возникновения приступов или увеличения их частоты, независимо от того, имеют ли пациенты случаи приступов эпилепсии в анамнезе. Во время клинических исследований суточные дозы уменьшали на 50–100 мг с еженедельным интервалом для взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг для взрослых, принимавших топирамат в дозировке до 100 мг/сут с целью профилактики мигрени. В ходе клинических исследований с участием детей отмену топирамата проводили постепенно, через 2–8 недель.

Монотерапия эпилепсии.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если безопасность не требует срочной отмены сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на ⅓ каждые 2 недели. При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут расти. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу лекарственного средства можно снизить.

Взрослые.

Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применять в 2 приема). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, то можно увеличить интервалы между повышением дозы или уменьшить шаг повышения дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у взрослых – от 100 до 200 мг/сут, распределенных на 2 приема. Максимальная рекомендуемая доза – 500 мг/сут, распределенная на 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации по дозировке касаются всех взрослых пациентов, включая пожилых людей в случае отсутствия у них заболеваний почек.

Дети (возрастом от 6 лет).

Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей от 6 лет следует начинать с приема 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применять за 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим титрования дозы, то можно увеличить интервалы между повышением дозы или уменьшить шаг повышения дозы.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (это около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса - Гасто).

Взрослые.

Лечение начинать с приема 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. Сообщалось о применении более низких начальных доз, однако их не изучали систематически. Далее дозу увеличивать с недельным или двухнедельным интервалом на 25–50 мг/сут (суточную дозу применять в 2 приема). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме лекарственного средства 1 раз в сутки.

При клинических исследованиях применение топирамата в качестве дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляла 200 мг. Обычная суточная доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема.

Указанные рекомендации по дозировке касаются всех взрослых пациентов, включая пожилых людей в случае отсутствия у них заболеваний почек.

Дети (возрастом от 2 лет).

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в качестве дополнительной терапии составляет примерно 5-9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Лечение следует начинать с приема 25 мг (или меньшее из расчета 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточная доза). Применять в 2 приема до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые.

Рекомендуемая общая суточная доза для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, распределенных на 2 приема. Лечение следует начинать с приема 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг/сут с интервалом в 1 неделю после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, то можно увеличить интервалы между повышением дозы.

У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. Во время клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамата в сутки. Такая дозировка может быть эффективна для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать ее с осторожностью, чтобы предотвратить повышение частоты возникновения побочных реакций.

Особые группы пациентов.

Нарушение функций почек. Учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушенной функцией почек (CL _CR ≤70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. При нарушении функции почек может потребоваться больше времени для достижения устойчивого состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. «Фармакологические свойства»).

Топирамат удаляется из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с последней стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется назначать дополнительную дозу, которая составляет примерно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приема и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функций печени от умеренной до тяжелой степени топирамат следует назначать с осторожностью ввиду сниженного клиренса топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется, если у них нет нарушений функции почек.

Профиль безопасности топирамата оценивали по данным клинических исследований применения топирамата как дополнительной терапии для лечения первично генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных приступов, приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто, и как монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или для профилактики мигрени у 4 пациентов (3182 получали топирамат и 929 – плацебо), участвовавших в 20 двойных слепых исследованиях, и 2847 пациентов, участвовавших в 34 открытых исследованиях. Большинство побочных реакций было от легкой до умеренной степени тяжести. В нижеприведенной таблице 3 перечислены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. По частоте побочные реакции классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000) и неизвестно (не может быть установлено из доступных данных).

Наиболее частыми побочными реакциями с частотой появления > 5% и большей частотой, чем в группе плацебо, в ходе исследований с применением топирамата были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса (дисгевзия), гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражение и уменьшение массы тела.

Таблица 3

*Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде (спонтанные сообщения). Их частота была вычислена на основе данных клинических исследований

Особенности профиля безопасности у детей.

Известно о случаях врожденных пороков развития и ограничения роста плода (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых, в ходе двойно слепых контролируемых исследований: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезы, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушения походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей в ходе двойно слепых контролируемых исследований: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и обучение.

Описание отдельных побочных реакций.

Увеличение риска кровотечений.

Лечение с применением топирамата связано с повышенным риском кровотечений. Сообщения о случаях кровотечений были более частыми в группе применения топирамата, чем в группе плацебо. Частота серьезных кровотечений в группах топирамата и плацебо составила 0,3% против 0,2% у взрослых пациентов и 0,4% по сравнению с 0% у детей.

Случаи кровотечений в группе применения топирамата варьировали от реакций средней тяжести (носовое кровотечение, экхимозы и увеличение менструального кровотечения) к опасным для жизни кровотечениям. Пациенты, у которых развивались тяжелые кровотечения, часто имели сопутствующие состояния, повышающие риск кровотечения, или принимали лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопению (другие противоэпилептические препараты) или влияющие на функцию тромбоцитов или коагуляцию (например, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, серотонин, варфарин, другие антикоагулянты).

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топирамата. Признаки и симптомы передозировки топираматом включали судороги, сонливость, нарушение речи, размытость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушение координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, ажитацию, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжелых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамата.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз.

Лечение.

При острой передозировке топирамата, если с момента принятия прошло не много времени, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать рвоту. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости симптоматической терапии пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективной мерой выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Топирамин 25 мг N60 таблетки используются для лечения взрослых и детей с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов, для лечения взрослых и детей с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов, первично генерализованных тонико-клонических приступов и лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто, для профилактики приступов мигрени у взрослых.