Топилепсин 100 мг №30

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с выпуклой поверхностью белого цвета (дозировка 25 мг), розового цвета (дозировка 50 мг) или желтого цвета (дозировка 100 мг). На поверхности таблеток допускается мраморность. На поперечном разрезе видны два слоя (дозировка 50 мг или 100 мг).

Топирамат относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестен. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамата.

Топирамат блокирует натриевые каналы и ингибирует возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает частоту активации ГАБА _А -рецепторов g-аминобутиратом (ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуцировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамата усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАБА _А -рецепторы.

Топирамат может модулировать нечувствительный к бензодиазепину подтип ГАБА _А - рецепторов вследствие существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамата и бензодиазепинов. Топирамат препятствует способности каината активировать подтип каината/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) глутаматных рецепторов, но не оказывает явного влияния на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) среди подтипа NMDA -рецепторов. Эти эффекты топирамата зависят от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида – известному ингибитору карбоангидразы, поэтому активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

 Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является мощным индуктором ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, рутинный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови не требуется. Исследования не показали достоверной связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание. Топирамат быстро и эффективно всасывается. При пероральном применении 100 мг топирамата средняя пиковая концентрация в плазме крови (C _max ) 1,5 мкг/мл достигается в течение 2–3 ч (Т _max ). Средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг  ¹⁴ С топирамата составляет по меньшей мере 81%. Пища не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамата.

Распределение. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок слабой способности связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг значение среднего объема распределения составляет 0,80–0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от наблюдаемых значений у мужчин, связывающих с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; эта разница не является клинически важной.

Метаболизм. У здоровых пациентов топирамат преимущественно не подвергается метаболизму (~20%). Но у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, индуцирующими ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека было выделено и идентифицировано 6 метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации. Каждый из этих метаболитов составляет менее 3% общей радиоактивности мочи после применения ¹⁴ С-топирамата. Исследования двух метаболитов, которые в основном сохранили структуру топирамата, обнаружили, что они обладают небольшой или совсем не оказывают противосудорожного действия.

Вывод. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% дозы) и его метаболитов у человека являются почки. Около 66% дозы ¹⁴ С топирамата выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно, что свидетельствует о канальцевой реабсорбции топирамата в почках. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20–30 мл/мин.

Линейность. Топирамат имеет низкую межсубъектную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства предсказуемы. Фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация – время» увеличивается дозопропорционально после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4–8 дней. Значение _Сmax после многократного перорального применения 100 мг топирамата 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний период полувыведения топирамата из плазмы крови составляет примерно 21 час.

Одновременное применение с другими противоэпилептическими лекарственными средствами. Многократное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг 2 раза в сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорциональное увеличение концентрации топирамата в плазме крови.

Нарушение функции почек. У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (СL _CR 70 мл/мин). Как следствие, у пациентов с нарушением функции почек ожидаются более высокие равновесные концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функций почек может пройти больше времени до достижения равновесных концентраций после приема дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей доз.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Удлиненное время гемодиализа может привести к снижению концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Во избежание быстрых снижений концентрации топирамата в плазме крови во время гемодиализа может потребоваться дополнительная доза. При подборе дозы следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость используемой клиренса диализной системы; 3) значение почечного клиренса топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функций печени от средней до тяжелой степени клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушением функции печени топирамат следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Дети (возрастом до 12 лет). Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, которым применяют топирамат как дополнительную терапию, линейна, с клиренсом, не зависящим от дозы, и с равновесными концентрациями в плазме крови, повышающимися пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий клиренс и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрации топирамата в плазме крови после применения одних и тех же доз в пересчете на килограмм массы тела могут быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцирующие печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамата в плазме крови.

Воздействие топирамата на другие противоэпилептические препараты. Сочетание приема топирамата с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) в целом не влияет на значение их равновесных концентраций в плазме крови, но у отдельных пациентов одновременное применение топирамата и фенитоина концентрации в плазме крови. Это может быть связано с подавлением специфической полиморфной изоформы фермента (CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, принимающего фенитоин и имеющего клинические симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Одновременное применение топирамата в дозах от 100 до 400 мг/сут с ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови у пациентов, больных эпилепсией. Кроме того, не было обнаружено изменений в равновесных концентрациях топирамата в плазме крови во время или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза – 327 мг/сут).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, метаболизируемыми этим ферментом (например с диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Воздействие других противоэпилептических препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрацию топирамата в плазме крови. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время лечения топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует титровать до достижения необходимого терапевтического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не приводит к терапевтически значимым изменениям концентрации топирамата в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз топирамата.

Результаты указанных взаимодействий представлены ниже.

«= отсутствие влияния (изменение ≤ 15%);

** = повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = снижение концентрации в плазме крови;

НД = не исследовалось;

ПЭП = противоэпилептический препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Дигоксин. Площадь под кривой «концентрация – время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме топирамата уменьшается на 12%. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие функции центральной нервной системы (ЦНС). Одновременное применение топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучалось. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, подавляющими функции ЦНС.

Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и зверобоя обычного риск снижения концентрации топирамата в плазме крови и уменьшения его эффективности. Исследования для оценки этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы.В исследованиях взаимодействия лекарственных средств применение топирамата как монотерапии в дозах 50–200 мг в сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом (норетиндрон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг) не было ассоциировано со статистически значимыми изменениями средних концентраций. . В случае применения топирамата в дозах 200, 400 или 800 мг/сут в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола (18%, 21% и 30% соответственно). Топирамат (при применении в дозах 50–200 мг/сут здоровым добровольцам и 200–800 мг/сут больным эпилепсией) не оказывал существенного влияния на концентрацию норетиндрона. Хотя при применении доз 200–800 мг/сут пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации этинилэстрадиола, при применении доз 50–200 мг/сут здоровым пациентам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. при применении доз 50–200 мг/сут здоровым пациентам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. при применении доз 50–200 мг/сут здоровым пациентам существенного дозозависимого изменения концентрации этинилэстрадиола обнаружено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с топираматом. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прободных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Наблюдается снижение (до 18%) AUC лития при одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития остается неизмененной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг/сут, тогда как при применении топирамата в дозах 600 мг/сут наблюдается увеличение AUC лития до 26%. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон.При одновременном применении рисперидона в дозах 1–6 мг/сут с топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение AUC рисперидона на 16% и 33% в случае применения доз топирамата 250 и 400 мг/сут соответственно. Однако различия в AUC активного вещества при применении рисперидона в качестве монотерапии и комбинированном лечении с топираматом не были статистически значимыми. Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитов (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидона. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После добавления топирамата в дозах 250–400 мг/сут до лечения рисперидоном в дозах 1–6 мг/сут наблюдалось повышение частоты побочных реакций (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после добавления топирамата к лечению рисперидоном были сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9% соответственно).

Гидрохлоротиазид. При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение _Cmax  и AUC топирамата на 27% и 29% соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не изменяются существенно при сопутствующей терапии топираматом. Исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин. Средние значения _Cmax и AUC _0-12h метформина увеличиваются на 18% и 25% соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшается на 20% при применении метформина одновременно с топираматом. Топирамат не влияет на _tmax метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. При пероральном применении клиренс топирамата из плазмы крови снижается при одновременном применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамата пациентам с метформином следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Пиоглитазон. Наблюдалось снижение AUC _τ,ss пиоглитазона на 15% без изменений _Cmax,ss . Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение C _max,ss и AUC _τ,ss активного гидроксиметаболита на 13% и 16% соответственно и снижение C _max,ss и AUC _τ,ss активного кетометаболита на 60%. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид. Наблюдалось снижение AUC ₂₄ глибурида на 25% при одновременном применении с топираматом. Системное влияние активных метаболитов 4-транс-гидроксиглибурида (М1) и 3-цис-гидроксиглибурида (М2) снижалось на 13% и 15% соответственно. Одновременное лечение глибуридом не влияло на равновесные концентрации топирамата.

При одновременном назначении топирамата и глибурида следует регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Остальные виды взаимодействий.

Лекарственные средства, способствующие развитию нефролитиаза. Одновременное применение топирамата и других препаратов, способствующих развитию нефролитиаз, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой ассоциировано с гипераммониемией, сопровождающейся или не сопровождающейся энцефалопатией, у пациентов, хорошо переносивших терапию указанными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Указанная побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии (снижение температуры тела до < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамата, как с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, принимающих топирамат и вальпроевую кислоту одновременно, может возникнуть в начале лечения топираматом, а также после увеличения суточной дозы.

Дополнительные исследования фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств . Изменения _Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены ниже. В первой колонке указано лекарственное средство, применяемое во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описаны изменения концентрации лекарственного средства, применяемого во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

^а Выраженное в процентах изменение значения C_maxв плазме крови или AUC по сравнению с монотерапией;

= отсутствие влияния на C _max и AUC (не более 15 % от исходных данных);

НД = не исследовалось;

* ДЭА = деацетилдилтиазем, ДЭМ = N-диметилдилтиазем;

^b AUC флунаризина выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Рост воздействия может быть связан с его накоплением при достижении состояния равновесных концентраций.

действующее вещество :

1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 50 мг или 100 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, целактоза [смесь лактозы моногидрата и целлюлозы порошкообразной (75:25)], натрия кроскармелоза, кислота стеариновая, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), тальк; краситель: азорубин (Е 122) (дозировка 50 мг) или тартразин (Е 102) (дозировка 100 мг).

Топирамат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызвать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать зрительные нарушения и/или размытость зрения. Указанные побочные реакции могут быть опасны для пациентов, управляющих автомобилем или работающих с техникой, особенно в том случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Беременность. Риск, связанный с эпилепсией и применением противоэпилептических лекарственных средств. Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. При планировании беременности следует пересмотреть необходимость лечения противоэпилептическими лекарственными средствами. Женщинам, получающим противоэпилептические средства, следует избегать внезапного прекращения лечения, поскольку это может привести к обострению приступов и привести к серьезным последствиям как для женщины, так и для ребенка в утробе матери. Следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами риск возникновения врожденных пороков выше.

Риск, связанный с применением топирамата. Топирамат показал тератогенное влияние на животных. У животных топирамат преодолевает плацентарный барьер.

Данные реестра беременностей свидетельствуют, что новорожденные, чьи матери применяли топирамат как монотерапию, имеют повышенный риск развития врожденных пороков (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем организма) вследствие применения топирамата во время I. Данные по беременности Североамериканского реестра противоэпилептических лекарственных средств (NAAED) указывают на почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития по сравнению с группой, не принимавшей противоэпилептические препараты. При комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами по сравнению с их применением в качестве монотерапии повышается риск тератогенных эффектов.

Данные по применению топирамата как монотерапии беременным свидетельствуют о:

• увеличение частоты случаев рождения детей с малой массой (< 2500 г) по сравнению с контрольной группой;
• увеличение частоты случаев задержки внутриутробного роста плода (определяют при массе тела новорожденного ниже 10% с поправкой на гестационный возраст и стратификацией по полу). Удаленные последствия этого явления для новорожденных не установлены.

Назначение при эпилепсии. Для женщин репродуктивного возраста может быть целесообразно назначение альтернативных методов лечения. При лечении топираматом женщинам репродуктивного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). В период беременности препарат следует назначать только после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод. При планировании беременности женщине следует обратиться к врачу, чтобы он повторно оценил целесообразность лечения, а также рассмотрел другие методы лечения. Необходимо тщательное дородовое наблюдение при приеме препарата в течение I триместра беременности.

Предназначение для профилактики мигрени. Топирамат противопоказан для профилактики мигрени у женщин в период беременности и женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Противопоказания»).

Период кормления грудью. Экскреция топирамата в грудное молоко не изучалась во время контролируемых исследований. По некоторым наблюдениям топирамат проникает в грудное молоко в больших количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникает в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или прекращении приема препарата, учитывая важность лечения матери (см. раздел «Особенности применения»).

фертильность. Исследования на животных не выявили вредного влияния топирамата на фертильность. Воздействие топирамата на фертильность человека не установлено.

Монотерапия эпилепсии. Применять детям от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто). Применять детям от 2 лет.

Мигрень. Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными приступами с или без вторично генерализованных приступов и первично генерализованных тонико-клонических приступов.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными приступами или без вторично генерализованных приступов или первично генерализованных тонико-клонических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто.

Для профилактики приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топирамат не рекомендован для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства. Профилактика мигрени у беременных, а также у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Дозу следует подбирать в зависимости от клинического ответа.

Лекарственное средство можно принимать независимо от еды.

Контроль концентраций топирамата в плазме крови не необходим для оптимизации лечения топираматом. В редких случаях назначение топирамата в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может потребовать коррекции дозы фенитоина для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина в качестве дополнительной терапии при лечении топираматом может потребовать корректировки дозы топирамата.

Отмену противоэпилептических препаратов, включая топирамат, следует осуществлять постепенно с целью минимизации возможности возникновения приступов или увеличения их частоты независимо от того, имеют ли пациенты случаи приступов эпилепсии в анамнезе. Суточные дозы следует уменьшить на 50–100 мг с еженедельным интервалом для взрослых, больных эпилепсией, и на 25–50 мг — для взрослых, принимавших топирамат в дозе до 100 мг/сут с целью профилактики мигрени. У детей отмену топирамата проводить постепенно, через 2–8 недель.

Монотерапия эпилепсии. При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов для монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту приступов. Если из соображений безопасности не требуется срочное отмена сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на ⅓ каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут расти. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу можно снизить.

Взрослые. Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приема). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышением дозы или постепенно увеличивать дозу.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у взрослых – от 100 до 200 мг/сут, распределенных на 2 приема. Максимальная рекомендуемая доза – 500 мг/сут, распределенная на 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1000 мг/сут. Указанные рекомендации по дозировке касаются всех взрослых пациентов, включая пожилых людей в случае отсутствия у них заболеваний почек. 

Дети (возрастом от 6 лет). Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей от 6 лет следует начинать с приема 0,5–1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5–1 мг/кг в сутки (суточную дозу применяют в 2 приема) . Если ребенок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышением дозы или постепенно увеличивать дозу.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии для детей в возрасте от 6 лет составляет 100 мг/сут в зависимости от клинического ответа (это около 2 мг/кг массы тела в сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии (парциальные приступы с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические приступы или приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса – Гасто).

Взрослые. Лечение начинать с приема 25–50 мг на ночь в течение 1 нед. Были сообщения о применении более низких начальных доз, однако они не изучались систематически. Далее дозу увеличивают с недельным или двухнедельным интервалом на 25–50 мг/сут (суточную дозу применяют в 2 приема). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

При применении топирамата в качестве дополнительной терапии минимальная эффективная дозировка составляет 200 мг. Обычная суточная доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема.

Указанные рекомендации по дозировке касаются всех взрослых пациентов, включая пожилых людей в случае отсутствия у них заболеваний почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (возрастом от 2 лет) . Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в качестве дополнительной терапии составляет около 5–9 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Лечение следует начинать с приема 25 мг (или меньше, из расчета 1–3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение 1 недели с последующим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1–3 мг/кг массы тела в сутки (суточно) дозу применяют в 2 приема) до достижения терапевтического эффекта. Также изучали дозы до 30 мг/кг массы тела в сутки, которые хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые. Рекомендуемая общая суточная доза для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделенных на 2 приема. Лечение следует начинать с приема 25 мг вечером в течение 1 недели с последующим увеличением на 25 мг/сут с интервалом 1 неделю после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, то можно увеличить интервалы между повышением дозы.

У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамата в сутки. Дозировка до 200 мг топирамата в сутки может быть эффективна для некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать его с осторожностью с целью предупреждения повышения частоты возникновения побочных реакций.

Особые группы пациентов.

Нарушение функций почек. Учитывая, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у пациентов с нарушенной функцией почек (CL _CR ≤ 70 мл/мин), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. У пациентов с нарушением функции почек может пройти больше времени до достижения равновесного состояния после приема дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы (см. «Фармакологические свойства»).

Топирамат удаляется из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с последней стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендуется назначать дополнительную дозу топирамата, которая составляет примерно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приема и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик используемой диализной системы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функций печени от умеренной до тяжелой степени топирамат следует назначать с осторожностью ввиду сниженного клиренса топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста корректировка дозы не требуется, если у них нет нарушений функции почек.

Особенности применения

При необходимости быстрой отмены топирамата рекомендовано клиническое наблюдение за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы» для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или появление новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых одновременно, прогрессированием заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация очень важна при применении топирамата для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости до и во время физических нагрузок или воздействия высоких температур может снизить риск температурозависимых побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Олигогидроз.Сообщалось о случаях олигогидроза (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированных с применением топирамата. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, подвергающихся воздействию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия. Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальные мнения. Сообщалось о случаях появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Есть данные о некотором повышении риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают повышения риска в связи с применением топирамата.

Суицидальные побочные реакции (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались у 0,5% пациентов, получавших топирамат, и с примерно в 3 раза более высокой частотой, чем у пациентов, не принимавших топирамат.

Рекомендовано отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения пациентов и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в стороне. Факторами риска развития нефролитиаза являются образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновение камней при приеме топирамата. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, способствующие развитию нефролитиаза.

Нарушения функций почек. Пациентам с нарушением функции почек (CLCR ≤ 70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамата снижены у таких пациентов . Рекомендации по дозировке для пациентов с нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функций печени.Пациентам с нарушениями функции печени топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку возможно снижение клиренса топирамата.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциированной с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения и боль в глазу. Офтальмологический осмотр может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, что приводит к смещению хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, редко наблюдающейся у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает скорейшее отличие топирамата и принятие соответствующих мер по снижению внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.У пациентов, получавших лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, не зависевшие от повышенного внутриглазного давления. Большинство таких явлений носили обратимый характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (т.е. снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием угнетения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя этот эффект может проявиться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, невелик или умеренный (в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг/сут и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств) могут быть дополнительными факторами, усиливающими влияние топирамата на снижение концентрации бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и может привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамата на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется проводить соответствующие исследования, включая определение уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При наличии симптомов, указывающих на метаболический ацидоз (например, дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, рвота, чрезмерная утомляемость, тахикардия или аритмия), рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессировании метаболического ацидоза рекомендуется снизить дозу или прекратить применение топирамата (путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушения когнитивных функций.Когнитивные нарушения при эпилепсии обусловлены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. Есть сообщения о случаях ухудшения когнитивных функций у взрослых, получавших лечение топираматом, требовавших снижения дозы или отмены лечения препаратом. Однако данные исследований влияния топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны, связь требует дальнейшего изучения.

Особенности диеты. При лечении топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, поэтому рекомендуется контроль массы тела. При уменьшении массы тела при приеме топирамата следует рассмотреть целесообразность поддерживающей диеты или усиленного питания.

Вспомогательные вещества. Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Препарат содержит красители азорубин (Е 122) и тартразин (Е 102), которые могут вызывать аллергические реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями являются: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, паст тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражение и уменьшение массы тела.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, аллергический отек.

Со стороны метаболизма: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, гиперхлоремический ацидоз.

Со стороны психики:депрессия, брадифрения, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревожность, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, нарушение настроения, взволнованность, перепады настроения, депрессивное настроение, злоба, необычное поведение, суицидальные мысли, попытка самоубийства, галцин, галлюцинации, апатия, нарушение спонтанной речи, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация, паническая атака, плаксивость, нарушение чтения, первичная бессонница, уплотнение эмоций либидо, безразличие, интрасомническое расстройство, отвлечение, раннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение, мания, расстройства панического типа, ощущение отчаяния, гипомания, аноргазмия, нарушение сексуального возбуждения,снижение ощущения оргазма.

Со стороны нервной системы:парестезия, сонливость, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушения умственной деятельности, расстройства психомоторных функций, конвульсии, нарушения координации, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия , седация, угнетение сознания, большой эпилептический приступ, дефект поля зрения, комплексные парциальные приступы, нарушения речи, психомоторная гиперактивность, синкопе, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяемость речи, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, дурная как жжение, нарушение чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неловкость, аура, агезия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, пресинкопе, дистония, ощущение «ползания муравьев»,апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органов зрения: помутнение зрения, диплопия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, скотома, острая миопия, необычные ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, усиление слезоотделения, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слип , нарушение аккомодации, измененное визуальное восприятие глубины, мерцающая скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, расстройства движения глаз, отек конъюнктивы, увеит.

Нарушения слуха и вестибулярного аппарата: вертиго, тинит, боли в ушах, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, ощущение дискомфорта в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, пальпитация.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, гиперемия, приливы, феномен Рейно.

Респираторные нарушения: диспноэ, эпистаксис, заложенность носа, ринорея, кашель, диспноэ при физической нагрузке, параназальная синусовая гиперсекреция, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, ощущение дискомфорта в желудке, парестезия слизистой полости рта, гастрит, дискомфорт в животе, панкре метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, вздутие живота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, боль при пальпации живота, гиперсекреция слюны, боль в рот,

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, сыпь, зуд, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, обесцвечивание кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса – Джонсона, мульти , периорбитальный отек, локализованная крапивница, токсический эпидермальный некролиз

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные подергивания, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль в грудной клетке, отек суставов, мышечно-скелетная скованность, боли в боку, мышечная утомляемость, чувство дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыводящей системы: нефролитиаз, полакиурия, дизурия, мочевые камни, недержание мочи, гематурия, инконтиненция, позывы к мочеиспусканию, почечная колика, почечная боль, камни в мочевыводящих путях, почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, половая дисфункция.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, пирексия, астения, раздраженность, расстройства походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, ощущение жажды, гриппоподобное состояние, вялость, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение тревожности, отек лица, кальциноз, генерал.

Лабораторные характеристики: уменьшение массы тела, повышение массы тела, наличие кристаллов в моче, аномальный итог теста «тандем-хода», пониженное количество лейкоцитов, повышение уровня печеночных ферментов, понижение уровня бикарбонатов в крови.

Социальное поведение: неспособность к обучению.

Особенности профиля безопасности у детей. Побочные реакции, которые наблюдались у детей в ≥ 2 раза чаще, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиление слезовыделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и обучение.

Описание отдельных побочных реакций.

Увеличение риска кровотечений. Случаи кровотечений при применении топирамата варьируют от реакций средней тяжести (носовое кровотечение, экхимозы и увеличение менструального кровотечения) до опасных для жизни кровотечений. Пациенты, у которых развиваются тяжелые кровотечения, часто имеют сопутствующие состояния, повышающие риск кровотечения, или принимали лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопению (другие противоэпилептические препараты) или влияющие на функцию тромбоцитов или коагуляции (например, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты. серотонина, варфарина или другие антикоагулянты).

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Симптомы передозировки топираматом включали судороги, сонливость, нарушение речи, размытость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушение координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, ажитацию, головокружение и депрессию. В большинстве случаев не было тяжелых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамата. Передозировка топираматом может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. особенности применения).

Лечение. При острой передозировке топирамата, если с момента принятия прошло немного времени, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать рвоту. Активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости проводить симптоматическую терапию пациентам рекомендуется употреблять много жидкости. Эффективной мерой выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25˚С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Топилепсин используется для терапии парциальных приступов у взрослых и детей и для профилактики приступов мигрени у взрослых.