Тигацил пор. д/инф. 50 мг фл.

Препарат помещают в стеклянный флакон, закрытый пробкой. По 10 флаконов в пачке из картона.

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат в виде слипшейся массы или порошка оранжевого цвета.

Механизм деяния.

Тайгециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка в бактериях путем присоединения к рибосомной субъединице 30S и путем блокирования входа молекул амино-ацил-тРНК в сайт А рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в наращиваемые пептидные цепи.

В целом считается, что тайгециклину присуще бактериостатическое действие. При исследовании влияния тайгециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза выше минимальной угнетающей концентрации (МПК), было выявлено снижение количества колоний на 2 log.

Механизм резистентности.

Тайгециклин способен преодолевать 2 основных механизма резистентности к тетрациклину: рибосомальная защита и активный вывод (эфлюкс). Для возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тайгециклином и миноциклинрезистентными изолятами, обусловленная эфлюксными насосами, обеспечивающими резистентность ко многим лекарственным средствам. Между тайгециклином и большинством классов антибиотиков нет перекрестной резистентности, в основе которой лежит мишень действия. Тайгециклин чувствителен к хромосомнокодированным эфлюксным насосам, обеспечивающим резистентность ко многим препаратам, представителям Proteeaе и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с суперэкспрессией неспецифического эфлюксного насоса AcrAB, что обеспечивает резистентность ко многим препаратам. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана с суперэкспрессией эфлюксного насоса AdeABC.

Предельные точки.

Европейским комитетом проверки антимикробной чувствительности (EUCAST) были установлены следующие граничные точки для МПК:

• для Staphylococcus spp. – S ≤ 0,5 мг/л та R > 0,5 мг/л;
• для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniaэ – S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;
• для Enterobacter spp. – S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;
• для представителей Enterobacteriaceae – S ≤ 1(^) мг/л, R > 2 мг/л.

(^) Активность тайгециклина in vitro снижена в отношении Proteus, Providencia и Morganella spp.

Была установлена ​​клиническая эффективность применения против анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, но корреляции между значениями МПК, данными по фармакокинетике/фармакодинамике и клиническими результатами нет. Следовательно, сведения о граничной точке для чувствительности не предоставляются. Следует отметить широкий диапазон МПК для родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тайгециклина.

Существует ограниченное количество данных по клинической эффективности тайгециклина против энтерококков. Однако клинические исследования показали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции подвергаются лечению тайгециклином.

Чувствительность.

Частота приобретенной резистентности может изменяться в зависимости от местонахождение и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные сведения о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, когда местная резистентность достигла такого уровня, что польза применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за помощью к эксперту.

Патогенные микроорганизмы.

Предпочтительно чувствительные виды.

Грамположительные аэробы:

• Enterococcus spp. †
• Staphylococcus aureus*
• Staphylococcus epidermidis
• Staphylococcus haemolyticus
• Streptococcus agalactiae *
• Группа Streptococcus anginosus* (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
• Streptococcus pyogenes *
• Стрептококки группы Viridans

Грамотрицательные аэробы:

• Citrobacter freundii *
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli*
• Klebsiella oxytoca *

Анаэробы:

• Clostridium perfringens †
• Peptostreptococcus spp. †
• Prevotella spp.

Виды, для которых приобретенная резистентность может являться проблемой

Грамотрицательные аэробы:

• Acinetobacter baumannii
• Burkholderia cepacia
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae *
• Klebsiella pneumoniae*
• Morganella morganii
• Proteus spp.
• Providencia spp.
• Serratia marcescens
• Stenotrophonas maltophilia

Анаэробы:

• Группа Bacteroides fragilis †

Виды, резистентные к природе.

Грамотрицательные аэробы:

• Синегнойная палочка

* Отмечены виды, по которым была показана удовлетворительная активность во время клинических исследований.

† См. «Предельные точки» выше.

Электрофизиология сердца.

В ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого перекрестного четырехступенчатого исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было обнаружено никакого значимого влияния на интервал QTc при применении разовой дозы тайгециклина 50 мг или 200 мг внутривенно.

Дети.

Тайгециклин (0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования многократных нарастающих доз с участием 39 детям в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными интраабдоминальными инфекциями или осложненными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тайгециклин внутривенно от минимум 3 до 14 дней подряд с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики на четвертый день или позже.

Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днем ​​после последней дозы. Сводные результаты клинического ответа в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническое выздоровление, популяция mITT.

Приведенные выше данные по эффективности следует учитывать с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено применить сопутствующие антибиотики; кроме того следует учитывать небольшое количество пациентов.

Абсорбция.

Биодоступность тайгециклина составляет 100%, потому что его применяют внутривенно.

Распределение.

Связывание тайгециклина с белками плазмы in vitro составило примерно 71-89% при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей показали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.

При применении разовой дозы или при многократном применении 14С-тайгециклина крыс радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезенке и почках. У людей объем распределения тайгециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклина вне плазмы и накопление его в тканях.

Данных о способности тайгециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет.

В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (100 мг, в дальнейшем – по 50 мг каждые 12 часов) было установлено, что Cmax тайгециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 6 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC0–12h в равновесном состоянии составляет 2349±850 нг·час/мл.

Биотрансформация.

Рассчитано, что в среднем менее 20% тайгециклина метаболизируется перед выведением из организма. После введения 14С-тайгециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен неизмененный 14С-меченный материал; также присутствовали глюкуронид, N-ацетиловый метаболит и эпимер тайгециклина.

Исследования на микросомах печени человека in vitro показывают, что тайгециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный любой из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4 путем конкурентного ингибирования. Кроме того, тайгециклин не зависит от никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата при угнетении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидного ингибирования этих CYP энзимов.

Вывод.

Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения
14С-тайгециклина показывает, что 59% дозы выводится с калом и желчью, а 33% – с мочой. В общем, основной путь выведения тайгециклина – это экскреция неизмененного тайгециклина с желчью. Вспомогательные пути – образование глюкуронида и выведение в неизмененном виде почками. Общий клиренс тайгециклина при в/в применении составляет 24 л/час, а почечный клиренс – примерно 13% от общего. Тайгециклину свойственна полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки; при применении нескольких доз средний период полувыведения составляет 42 ч, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность.

Результаты исследований in vitro с использованием клеток Caco-2 демонстрируют, что тайгециклин не ингибирует поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тайгециклин не является ингибитором Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тайгециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, характеризующейся чрезмерной экспрессией Р-гликопротеина, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспорта в распределение тайгециклина in vivo неизвестен. Сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетическое распределение разовой дозы тайгециклина не изменялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и C согласно классификации Чайлда – Пью) системный клиренс тайгециклина уменьшается на 25% и 55% соответственно, а период полувыведения тайгециклина удлиняется на 23% и 43% соответственно (см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Нарушение функции почек.

Фармакокинетическое распределение разовой дозы тайгециклина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, n=6). При тяжелых нарушениях функции почек значение AUC было на 30% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

В целом не выявлено различий между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого возраста и младшего возраста (см. «Способ применения и дозы»).

Дети.

Фармакокинетику тайгециклина изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей 8–16 лет (n=24), получавших тайгециклин разово (0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно в течение 30 минут. Второе исследование было проведено у детей 8–11 лет, получавших тайгециклин многократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг) каждые 12 часов внутривенно в течение 30 минут. В ходе этих исследований погрузочные дозы не использовали. Фармакокинетические параметры представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Доза, нормализованная на 1 мг/кг, среднее значение ± СВ Cmax и AUC тайгециклина у детей.

* Одноразовая доза – AUC0–∞, многократная доза – AUC0–12h.

Целевая AUC0–12h у взрослых после применения рекомендуемой дозы нагрузки 100 мг и дозы 50 мг каждые 12 часов составляла примерно 2500 нг•час/мл.

Анализ популяции для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариата клиренса тайгециклина у детей от 8 лет. Режим дозирования 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов (до максимальной дозы в 50 мг каждые 12 часов) для детей 8–12 лет и 50 мг каждые 12 часов для подростков 12–18 лет, вероятно, приведет к экспозиции препарата похожей на наблюдаемую у взрослых при утвержденном режиме дозировки.

В ходе этих исследований у некоторых детей наблюдались более высокие значения Cmax, чем у взрослых. Поэтому детям выбирать скорость проведения инфузии тайгециклина следует с осторожностью.

Стать.

Не выявлено клинически значимых различий между клиренсом тайгециклина у мужчин и женщин. Было определено, что AUC у женщин была на 20% выше, чем у мужчин.

Раса.

Клиренс тайгециклина не зависит от расы.

Масса тела.

Клиренс, клиренс с уточнением в зависимости от массы тела и AUC у пациентов с разной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не отличались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значение AUC было ниже на 24%. Данных для пациентов с массой тела 140 кг и больше нет.

Печечная недостаточность

Фармакокинетика тайгециклина (при применении одной дозы) у пациентов с незначительными нарушениями функции печени не меняется. Однако у пациентов с умеренными и значительными нарушениями функции печени (B и C согласно классификации Child Pugh) системный клиренс тайгециклина уменьшается на 25% и 55% соответственно, а период полувыведения тайгециклина удлиняется на 23% и 43% соответственно.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика тайгециклина (при применении одной дозы) у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 30 мл/мин., n=6) не изменяется. При тяжелых нарушениях функции почек значение AUC было на 30% выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Антибактериальные средства для системного использования, тетрациклины. Код ATX J01A A12.

Исследование взаимодействий проводилось только с привлечением взрослых пациентов.

Одновременное применение тайгециклина и одной дозы варфарина (25 мг) здоровым добровольцам привело к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23% соответственно и повышению AUC на 68% и 29% соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор не выяснен.

Имеющиеся данные не позволяют предположить, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного соотношения (INR). Однако поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, при одновременном применении тайгециклина с антикоагулянтами следует тщательно контролировать состояние пациентов, используя соответствующие тесты для определения коагуляции. Варфарин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина.

Тайгециклину не присущ экстенсивный метаболизм. Следовательно, ожидается, что на его клиренс не будут влиять ингибиторы или индукторы изоформ CYP450. In vitro тайгециклин не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия в отношении энзимов CYP450.

Тайгециклин в рекомендованных дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренса дигоксина (0,5 мг, а затем по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровым добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина. Следовательно, при одновременном применении тайгециклина с дигоксином нет необходимости в коррекции дозы.

При исследованиях in vitro не был обнаружен антагонизма между тайгециклином и антибиотиками других классов, часто применяемых в терапии.

Сопутствующее применение антибиотиков с оральными противозачаточными средствами может снизить эффективность противозачаточных средств.

Согласно результатам исследования in vitro, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Комбинированное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (например, кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина (см. раздел «Фармакокинетика»).

действующее вещество: тайгециклин;

1 флакон содержит:

• 50 мг тайгециклина;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; кислота хлористоводородная разбавлена; натрия гидроксид.

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и работать с техникой не исследовали. При управлении автомобилем и работе с техникой необходимо учесть возможность возникновения головокружения при применении тайгециклина.

Беременность

Нет достаточных данных по применению "Тигацила" беременным. Исследования на животных выявили, что введение тайгециклина во время беременности может привести к повреждению плода. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может вызывать стойкое повреждение зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы оссификации у плода во второй половине беременности, а также у детей до восьми лет вследствие накопления в зубах (с высоким уровнем) ) и образованием хелатных комплексов, содержащих кальций. Тайгециклин не следует применять беременным, кроме случаев крайней необходимости, когда польза для матери превышает риск для плода/ребенка.

Период кормления грудью

Неизвестно, попадает ли тайгециклин в грудное молоко, но исследования на животных обнаружили, что он попадает в молоко при лактации. При применении "Тигацила" кормящим грудью женщинам следует проявить осторожность и оценить возможность прекращения кормления грудным молоком, поскольку нельзя исключить риск токсического воздействия тайгециклина на ребенка.

Фертильность

Тайгециклин не влиял на спаривание или фертильность крыс при применении в дозах, которые до 4,7 раза превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC. У самок крыс не наблюдалось связанных с препаратом эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, которые до 4,7 раз превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC.

Безопасность и эффективность применения Тигацил детям до 8 лет не была установлена. Данные об этом отсутствуют.

Тигацил не следует применять детям до 8 лет из-за изменения окраски зубов.

Тигацил назначают взрослым и детям в возрасте от 8 лет для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, за исключением инфицированной диабетической стопы; осложненных интраабдоминальных инфекций. Тигацил следует применять только в тех случаях, когда другие антибиотики не приемлемы к применению.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Пациенты с гиперчувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда могут иметь гиперчувствительность к тайгециклину.

Дозировка

Начальная рекомендованная доза для взрослых составляет 100 мг, в дальнейшем применяют по 50 мг каждые 12 часов в течение 5-14 дней.

Продолжительность лечения должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа больного.

Печечная недостаточность

Больным с легким или умеренным поражением печени (степени А и B по классификации Чайлд-П’ю) коррекция дозы не требуется.

Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлд-П’ю) дозировку "Тигацила" следует уменьшить до 25 мг каждые 12 часов; начальная доза нагрузки остается неизменной – 100 мг. Препарат следует применять с осторожностью и контролировать ответ пациента на введение.

Почечная недостаточность

Больным с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Способ применения

"Тигацил" вводят внутривенно в течение 30-60 мин.

Для приготовления раствора тайгециклина (10 мг/мл) к лиофилизированному порошку "Тигацил" добавляют 5,3 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций, или раствора Рингой . После добавления разбавителя содержимое флакона следует осторожно перемешать до полного растворения порошка. 5 мл полученного раствора немедленновводят в контейнер для инфузии объемом 100 мл (например в стеклянную бутылку).

Для получения дозы 100 мг необходимо растворить порошок двух флаконов и немедленно ввести 10 мл восстановленного раствора в контейнер для инфузии объемом 100 мл (например в стеклянную бутылку).

Необходимо учитывать, что флакон содержит 6% избытка тайгециклина. Следовательно, 5 мл приготовленного раствора содержит 50 мг активной субстанции. Восстановленный раствор должен иметь окрас от желтой до оранжевой; если раствор имеет другую окраску, его следует выбросить. Перед введением приготовленный раствор тайгециклина, как и другие препараты для парентерального применения, необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например на зеленый или черный).

"Тигацил" можно вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких препаратов, то перед и после введения "Тигацила" ее следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций. При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузии, совместимые как с тайгециклином, так и с другими медицинскими препаратами, которые вводят через эту систему.

Содержимое одного флакона предназначено для одного ввода; любой неиспользованный раствор следует утилизировать. Приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Совместимые растворы для внутривенного введения: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера с лактозой для инъекций.

При введении через Y-образный катетер совместимость раствора "Тигацила", приготовленного с использованием 0,9% раствора натрия хлорида, подтверждена для таких препаратов или растворителей: амикацин, добутамин, допамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера из лак лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норепинефрин, пиперациллин/тазобактам (врачебная форма, содержащая ЭДТА), калия хлорид, пропофол, ранитидина гидрохлорид, теофиллин и тобрамицин.

Особенности применения

В ходе клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и многих тканей, осложненными интраабдоминальными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией и в ходе исследований с участием пациентов с устойчивыми патогенами.

Высший процент летальности наблюдался среди пациентов, применявших тайгециклин, по сравнению с пациентами, применявшими препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, но нельзя исключить более низкую эффективность и безопасность по сравнению с препаратами сравнения, применявшимися в исследованиях.

Суперинфекция

В ходе клинических исследований у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями ухудшенное заживление хирургической раны ассоциировалось с суперинфекцией. За пациентами с ухудшающимся заживлением следует наблюдать с целью выявления суперинфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, у которых развиваются суперинфекции, в частности, госпитальная пневмония, вероятно имеют худшие результаты лечения. За пациентами следует тщательно наблюдать развитие суперинфекции. Если после начала применения тайгециклина определяется другая локализация инфекции, кроме осложненных инфекций кожи и некоторых тканей или осложненных интраабдоминальных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, для которой была продемонстрирована эффективность лечения специфического типа имеющейся (-ых) инфекции (-ий ).

Анофилаксия

При применении тайгециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, потенциально опасных для жизни (см. раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Печечная недостаточность

Сообщалось о случаях поражения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности с летальным исходом у пациентов, применявших тайгециклин. Хотя развитие печеночной недостаточности у пациентов, применявших тайгециклин, может быть обусловлено основными заболеваниями или препаратами, применявшимися одновременно, необходимо учитывать возможное влияние тайгециклина на развитие этого состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Антибиотики класса тетрациклинов

Антибіотики класу гліцилциклінів структурно подібні до антибіотиків тетрациклінового ряду. При застосуванні тайгецикліну можуть виникати побічні реакції, подібні до таких, що спостерігаються при застосуванні антибіотиків тетрациклінового ряду. Побічні реакції можуть включати підвищену чутливість до світла, псевдотумор мозку, панкреатит та антианаболічну дію, яка призводила до підвищення рівня азоту сечовини в крові, азотемії, ацидозу та гіперфосфатемії (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

Гострий панкреатит, що може бути тяжкого ступеня, виникав (частота невідома) асоційовано із застосуванням тайгецикліну (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно розглянути можливість встановлення діагнозу гострий панкреатит пацієнтам, які застосовують тайгециклін, якщо у них спостерігають розвиток клінічних симптомів, ознак чи відхилень у лабораторних аналізах, характерних для гострого панкреатиту.

Більшість відомих випадків панкреатиту розвивались щонайменше через 1 тиждень застосування тайгецикліну. В деяких випадках панкреатит розвивався у пацієнтів, які не мали відомих факторів ризику розвитку панкреатиту. Зазвичай після припинення застосування тайгецикліну стан пацієнтів покращується. Слід розглянути можливість припинити застосування тайгецикліну при підозрі на розвиток панкреатиту.

Основні захворювання

Досвід застосування тайгецикліну при інфекціях у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями обмежений.

Клінічні дослідження застосування тайгецикліну для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин найчастіше проводили за участю пацієнтів із запаленням підшкірної тканини (58,6 %) та подальшими тяжкими абсцесами (24,9 %). Пацієнти із тяжкими основними захворюваннями, такими як порушення імунітету, інфіковані пролежні, або пацієнти, які потребували лікування, тривалішого за 14 днів (наприклад, з некротичним фасцитом), не брали участі у дослідженнях.

Також було залучено обмежену кількість пацієнтів з супутніми захворюваннями, такими як цукровий діабет (25,8 %), захворювання периферичних судин (10,4 %), пацієнти, які застосовували наркотичні препарати внутрішньовенно (4,0 %) та з ВІЛ-інфекцією (1,2 %). Також наявний обмежений досвід лікування пацієнтів із супутньою бактеріємією (3,4 %).

Отже, лікування таких пацієнтів потребує обережності. Результати масштабного дослідження із залученням пацієнтів з інфікованою діабетичною стопою показали меншу ефективність тайгецикліну порівняно з референтним препаратом, тому його не рекомендується застосовувати пацієнтам цієї групи (див. розділ «Показання»).

Клінічні дослідження застосування тайгецикліну для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій найчастіше проводили за участю пацієнтів з ускладненим апендицитом (50,3 %), а також пацієнтів з менш поширеними діагнозами, такими як ускладнений холецистит (9,6 %), перфорація кишечнику (9,6 %), інтраабдомінальний абсцес (8,7 %), перфорація виразки шлунка або дванадцятипалої кишки (8,3 %), перитоніт (6,2 %) і ускладнений дивертикуліт (6,0 %).

У 77,8 % цих пацієнтів був перитоніт, який виявлявся при хірургічному втручанні. У дослідження було залучено обмежену кількість пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями: порушенням імунітету, тяжкістю клінічного стану за шкалою АРАСНЕ ІІ > 15 (3,34 %), хірургічно виявленими множинними інтраабдомінальними абсцесами (11,4 %). Також наявний обмежений досвід щодо лікування пацієнтів із супутньою бактеріємією (5,6 %). Отже, при лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність.

У разі застосування тайгецикліну пацієнтам з ускладненими інтраабдомінальними інфекціями тяжкого ступеня, що виникли внаслідок перфорації кишечнику, початкової стадії сепсису чи септичного шоку, слід розглянути можливість застосування комбінованого антибактеріального лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив холестазу на фармакокінетику тайгецикліну точно не встановлений. Виділення тайгецикліну з жовчю становить приблизно 50 % від загальної кількості, що виділяється з організму. Отже, необхідно ретельно наглядати за пацієнтами з холестазом.

Для контролю за станом пацієнтів, які застосовують тайгециклін разом з антикоагулянтами, слід проводити дослідження протромбінового часу або проводити інші відповідні дослідження коагуляції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, що за ступенем тяжкості може бути від легкого до небезпечного для життя. Отже, важливо розглядати можливість встановлення такого діагнозу пацієнтам з діареєю протягом або після застосування будь-якого антибактеріального препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування тайгецикліну може призвести до посиленого росту нечутливих організмів, включаючи гриби. Під час лікування слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

Результати дослідження тайгецикліну на щурах показали зміну забарвлення кісток. Застосування тайгецикліну під час розвитку зубів може призвести до стійкої зміни забарвлення зубів у людей (див. розділ «Побічні реакції»).

Діти

Клінічний досвід застосування тайгецикліну для лікування інфекцій у дітей віком від 8 років дуже обмежений (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Тому слід обмежити застосування цього препарату тими клінічними випадками, коли відсутня альтернативна антибактеріальна терапія.

Такі побічні реакції, як нудота та блювання, дуже часто спостерігаються у дітей та підлітків (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно взяти до уваги можливий розвиток дегідратації. Дітям краще вводити препарат за допомогою внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 60 хвилин.

Як і у дорослих, у дітей спостерігалися часті випадки болю у черевній порожнині. Такий біль може свідчити про панкреатит. У разі розвитку панкреатиту застосування тайгецикліну слід припинити.

Перед початком та під час застосування тайгецикліну необхідно регулярно проводити функціональні печінкові проби, перевіряти параметри коагуляції, показники крові, рівні амілази та ліпази.

"Тигацил" не слід застосовувати дітям віком до 8 років через відсутність інформації щодо безпеки та ефективності препарату для цієї вікової групи, а також тому, що тайгециклін може бути пов’язаним зі стійкою зміною забарвлення зубів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Всего в течение 3 и 4 фаз клинических исследований тайгециклина было пролечено 2393 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями.

На протяжении клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21%) и рвота (13%). Эти реакции были в большинстве случаев легкой или средней степени, обычно развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и были обратимы.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении тайгециклина, включая обнаруженные во время клинических исследований и исследований после выхода препарата на рынок, приведены с частотой:

• очень часто: ≥ 1/10;
• часто: ≥ 1/100 и < 1/10;
• нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100;
• редко: ≥1/10000 и <1/1000;
• очень редко: <1/10000;
• частота неизвестна (нельзя оценить исходя из имеющихся данных).

Побочные реакции на лекарственное средство, обнаруженные после выхода препарата на рынок, отмечены символом «*».

Инфекции и инвазии.

Часто:

• сепсис/септический шок,
• пневмония,
• абсцесс,
• инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто:

• удлинение активированного частичного тромбопластинового времени,
• удлинение протромбинового времени.

Нечасто:

• тромбоцитопения,
• повышение международного нормализованного соотношения

Редко:

• гипофибриногенемия.

Частота неизвестна:

• гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна:

• анафилактические/анафилактоидные реакции* (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушения обмена веществ и алиментарные нарушения.

Часто:

• гипогликемия,
• гипопротеинемия.

Со стороны нервной системы.

Часто:

• головокружение.

Со стороны сосудистой системы.

Часто:

• флебит.

Нечасто:

• тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто:

• тошнота,
• рвота,
• диарея.

Часто:

• боль в брюшной полости,
• диспепсия,
• анорексия.

Нечасто:

• острый панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто:

• повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСАТ) в сыворотке крови,
• повышение уровня аланинамино-трансферазы (АлАТ) в сыворотке крови,
• гипербилирубинемия.

Нечасто:

• желтуха,
• поражение печени,
• в основном холестатические.

Частота неизвестна:

• печеночная недостаточность* (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто:

• зуд,
• сыпь.

Частота неизвестна:

• тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона*.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто:

• ухудшение заживления,
• реакции в месте инъекции,
• головная боль.

Нечасто:

• воспаление в месте инъекции,
• боль в месте инъекции,
• отек в месте инъекции,
• флебит в месте инъекции.

Лабораторное исследование.

Часто:

• повышение уровня амилазы в сыворотке крови,
• повышение уровня азота мочевины в крови

Побочные реакции, свойственные антибиотикам.

• Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до представляющего угрозу для жизни (см. раздел «Особенности применения»).
• Чрезмерный рост нечувствительных к антибиотикам микроорганизмов, включая грибы (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, свойственные антибиотикам тетрациклинового ряда.

Антибиотики класса глицилциклинов структурно сходны с антибиотиками тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел).

Применение тайгециклина в период развития зубов может привести к устойчивому изменению окраски зубов (см. «Особенности применения»).

В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с вовлечением пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями о возникновении серьезных побочных реакций, связанных с инфекциями, чаще сообщали для пациентов, применявших тайгециклин (7,1 % ) по отношению к препаратам сравнения (5,3%). Существенные различия наблюдались относительно частоты сепсиса/септического шока при применении тайгециклина (2,2%) и препаратов сравнения (1,1%).

В посттерапевтический период нарушения АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, применявших тайгециклин, по сравнению с пациентами, применявшими препарат сравнения и у которых такие нарушения возникали чаще во время терапии.

В ходе 3 и 4 фазы клинических исследований с привлечением пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями летальные последствия наблюдались у 2,4% (54/2216) пациентов, применявших тайгециклин и у 1,7% (37) /2206) пациентов, применявших активные препараты сравнения.

Дети.

Данные по безопасности, полученные в ходе двух фармакокинетических исследований (см. раздел «Фармакокинетика»), очень ограничены. Никаких новых или непредсказуемых проблем с безопасностью тайгециклина в течение этих исследований не наблюдалось.

Безопасность применения тайгециклина изучалась в ходе открытого фармакокинетического исследования с однократным применением нарастающих доз с участием 25 детей в возрасте от 8 до 16 лет, недавно выздоровевших от инфекций. Профиль побочных реакций тайгециклина у них в целом совпадал с таковым у взрослых.

Безопасность тайгециклина также изучалась в ходе открытого фармакокинетического исследования с многократным применением нарастающих доз с участием 58 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (n=15), осложненными интраабдоминальными инфекциями (n=24) или пневмонией (n=19). Профиль побочных реакций тайгециклина у этих детей в целом совпадал с таковым у взрослых, за исключением тошноты (48,3%), рвоты (46,6%) и повышения уровня липазы в сыворотке крови (6,9%), которые наблюдались с большей частотой, чем у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Специфической информации по лечению передозировки нет. При однократном введении 300 мг тайгециклина в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдалось увеличение частоты возникновения тошноты и рвоты.

Тайгециклин не удаляется с помощью гемодиализа в значительном количестве.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Несовместимость.

Нижеследующие активные вещества нельзя вводить одновременно с тайгециклином через один и тот же Y-образный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут привести к увеличению значения рН свыше 7.

Этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, для которых не была доказана совместимость с тайгециклином.

Тигацил - антибиотик глицилциклинового ряда, применяют при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекциях.