Теронред табл. п/о 250 мг контейн. № 120

По 120 таблеток в контейнере из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещен пакет с адсорбентом кислорода с предупредительной надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой "358" с одной стороны и логотипом компании с другой стороны.

Механизм действия.

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон избирательно подавляет фермент 17а-гидроксилазу/С17, 20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественников тестостерона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона соответственно через 17а-гидроксилирование и расщепление связи С17, 20. Угнетение CYP17 также приводит к повышению продуцирования минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел "особенности применения").

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона - рилизинг-гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением абиратерона ацетата снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределяемых показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или с проведением орхиэктомии).

Фармакодинамика.

Лекарственное средство уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогена. Специфический антиген предстательной железы (PSA, ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы с участием пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % начального уровня.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали с участием здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и у пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогена.

Абсорбция.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием лекарственного средства во время еды потенциально может привести к варьированию системного действия препарата. Следовательно, лекарственное средство не следует принимать с пищей, а следует применять минимум за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки нужно глотать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение.

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8%. Объем распределения составляет примерно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в капсулах абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (примерно 92%) обнаруживается в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые возможно обнаружить, на два основных метаболита - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат - приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы составляет примерно 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы выделяется с фекалиями и примерно 5% с мочой. Основные соединения, содержащиеся в фекалиях - это неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (примерно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с имеющейся в анамнезе печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А и В по Чайлду - Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Степень системного действия абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышался примерно на 11% и 260% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени, соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся примерно до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона изучали у пациентов (n = 8) с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлду - Пью) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функций печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивался на 600 %, а фракция несвязанного действующего вещества - на 80 %.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени корректировки дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в случае, если польза от лечения превышает потенциальные риски (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Пациенты, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения, могут потребовать приостановления лечения и коррекции дозы (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной функцией почек. Системное влияние абиратерона после однократного перорального приема в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении препарата пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, в снижении дозы нет необходимости. Однако следует с осторожностью назначать лекарственное средство больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона ацетата таким пациентам отсутствуют.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТХ L02B X03.

Влияние пищи на абиратерона ацетат.

Применение Теронреда с пищей в значительной степени увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения препарата с пищей не установлены, поэтому это лекарственное средство нельзя применять вместе с пищей (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которые сначала применяли рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней с последующей однократной дозой абиратерона ацетата 1000 мг, средний уровень AUC абиратерона в плазме крови снижался на 55%.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) во время лечения препаратом Теронред, за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не имело клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, с помощью которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6 системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалась примерно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять Теронред с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. Хотя эти результаты указывают на отсутствие существенного клинического влияния при одновременном применении Теронреду с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP2C8, но за пациентами следует тщательно наблюдать относительно признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.

Главные метаболиты абиратерона - абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат - in vitro продемонстрировали угнетение транспортера OATP1B1. Как следствие, это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерозависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андрогенная депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять Теронред с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или с лекарственными средствами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и тому подобное (см. раздел "Особенности применения").

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогена, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с Теронредом не рекомендуется.

действующее вещество: abiraterone acetate;

1 таблетка содержит абиратерона ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; повидон; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка Opadry White OY-58900 (состав пленочной оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль).

Беременность.

Теронред не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Период лактации.

Теронред не применяют женщинам.

Препарат Теронред не предназначен для применения детям.

Препарат Теронред показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы (МКРРПЖ) с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии, и которым химиотерапия клинически не показана;
• метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы (МКРРПЗ) у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам;
• беременность и репродуктивный возраст у женщин;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда - Пью) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Теронред с преднизоном или преднизолоном противопоказан в комбинации с Ra-223.

Препарат следует принимать натощак (минимум через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимают целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендовано запивать водой.

Дозировка.

Рекомендуемая доза - 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) как одноразовая суточная доза, препарат нельзя принимать с пищей. Применение препарата вместе с пищей увеличивает системное влияние абиратерона.

Дозировка преднизона и преднизолона.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы в сочетании с приемом препарата Теронред составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ЛГРГ в течение лечения лекарственным средством Теронред.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем - каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем - каждый месяц (см. раздел "Особенности применения").

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения Теронредом следует поддерживать уровень калия больше или равно 4,0 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность больше или равно 3-го уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и другие неминералокортикоидные токсические реакции, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом Теронред можно возобновлять только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

В случае пропуска приема суточной дозы как Теронреду, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых во время лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел "Особенности применения"). Возобновление лечения возможно после нормализации функции печени и уровня печеночных проб с пониженной дозы препарата - 500 мг (2 таблетки) один раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме сниженной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда - Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда - Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, который применялся перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в четыре раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда - Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательно взвесить возможность применения препарата Теронред пациентам с умеренной печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно преобладать потенциальный риск. Теронред нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует быть осторожными при применении абиратерона данной категории пациентов.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

Теронред может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел "Побочные реакции") вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом угнетения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Теронред следует применять с осторожностью при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований 3-й фазы с применением лекарственного средства исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальное тромбообразование в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III или IV функционального класса по шкале NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (исследования с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV функционального класса (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка меньше 50 %. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, которые нуждались в медицинском вмешательстве. Безопасность применения препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка меньше 50 % или сердечной недостаточностью III или IV функционального класса по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV функционального класса (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел "Побочные реакции").

Теронред следует применять с осторожностью при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.Из исследований 3-й фазы с применением лекарственного средства исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальное тромбообразование в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия,сердечная недостаточность III или IV функционального класса по шкале NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (исследования с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV функционального класса (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка меньше 50 %. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, которые нуждались в медицинском вмешательстве. Безопасность применения препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка меньше 50 % или сердечной недостаточностью III или IV функционального класса по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV функционального класса (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел "Побочные реакции").

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии препаратом Теронред. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждый месяц. Отклонения следует корректировать.У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения лекарственным средством Теронред, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения лекарственным средством (см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или корректировки дозы лекарственного средства (см. раздел "Побочные реакции"). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением препарата Теронред, а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем - ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень печеночных трансаминаз - аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (АСТ) превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение Теронредом следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновить лечение с применением сниженной дозы препарата Теронред можно только при условии нормализации функции печени у пациента до начального уровня (см. раздел "Способ применения и дозы").

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхнюю границу нормы), препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона.

Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не принимали участия в клинических исследованиях, поэтому нет данных по применению абиратерона ацетата этой популяции.

Нет данных по безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда - Пью). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Не следует применять лекарственное средство пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фулминантного гепатита, некоторые из них имели летальный исход (см. раздел "Побочные реакции").

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций.

В случае отмены преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Теронреда продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Теронреда в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Теронреду у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение кортикостероидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует часто измерять уровень сахара в крови.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Теронреда с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

В состав лекарственного средства входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать лекарственное средство Теронред. Препарат содержит более 1,18 ммоль (или 27 мг) натрия на дозу 4 таблетки, что нужно учесть пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым содержанием натрия.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, включая тех, кто проходит терапию препаратом Теронред, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Теронред.

В основном такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата. Следует быть осторожными при одновременном применении Теронреда и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии или рабдомиолиза.Взаимодействие с другими лекарственными средствами.Следует избегать одновременного применения Теронреду с мощными индукторами CYP3A4 из-за риска снижения системного воздействия абиратерона за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").Комбинация абиратерона и преднизона / преднизолона с Ra-223.Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел "Противопоказания") из-за повышенного риска переломов и тенденцию к повышенной смертности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдается в клинических исследованиях.Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 ранее чем через 5 дней после последнего приема препарата Теронред в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Опыт передозировки препарата Теронред ограничен. Специального антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием препарата следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг аритмий, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Следует также провести оценку функции печени.

Побочные реакции.

В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе исследований 3-й фазы при приеме абиратерона с частотой больше или равно 10 %, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыделительной системы, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные побочные реакции включают сердечные расстройства, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости, что является следствием его механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство, чем у пациентов, получавших плацебо: гипокалиемия - 18 % против 8 %, гипертензия - 22 % против 16 % и задержка жидкости (периферический отек) - 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение препаратом, гипокалиемия 3-го и 4-го уровня по шкале токсичности побочных реакций CTCAE (версии 4.0) наблюдалась у 6 % и 2 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия - у 8 % и 5 % пациентов соответственно, задержка жидкости (периферический отек) - у 1 % и 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел "Особенности применения").

В ходе исследований пациентов с метастатическим раком простаты, которые применяли аналог ЛГРГ или в которых была проведена орхиэктомия, Теронред применяли в дозе 1000 мг ежедневно в комбинации с преднизоном или преднизолоном в низких дозах (10 мг в сутки).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, приведены в таблице ниже по категориям частоты проявлений: очень часто (больше или равно 1/10); часто (больше или равно 1/100, меньше 1/10); нечасто (больше или равно 1/1000, меньше1/100); редко (больше или равно 1/10 000, меньше 1/1000); очень редко (меньше 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть установлена из доступных данных).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица

Инфекции и инвазии
очень часто: инфекция мочевыделительной системы
часто: сепсис

Со стороны эндокринной системы
нечасто: нарушение функции надпочечников

Со стороны метаболизма и пищеварения
очень часто: гипокалиемия
часто: гипертриглицеридемия

Со стороны сердца
часто: сердечная недостаточность*, стенокардия, фибрилляция предсердий, тахикардия
нечасто: другие аритмии

Со стороны сосудистой системы
очень часто: артериальная гипертензия

Со стороны дыхательной системы
редко: аллергический альвеолит

Со стороны желудочно-кишечной системы
очень часто: диарея
часто: диспепсия

Со стороны гепатобилиарной системы
очень часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы b
редко: фульминантный гепатит, острая печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожной клетчатки
часто: высыпания

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
нечасто: миопатия, рабдомиолиз

Со стороны мочевыделительной системы
часто: гематурия

Общие расстройства и реакции в месте введения
очень часто: периферический отек

Повреждения, отравления и процедурные осложнения
часто: переломы**

* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

a Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы и печеночная дисфункция.

Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСАЕ (версия 4.0), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших лекарственное средство: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыделительной системы (2 %); повышение уровней АЛТ и/или АСТ (4 %); артериальная гипертензия (6 %); переломы (2 %); периферический отек (1 %), сердечная недостаточность (1 %), фибрилляция предсердий (1 %). Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСАЕ (версия 4.0), такие как гипертриглицеридемии и стенокардии, наблюдались у менее чем 1 % пациентов. Побочные реакции 4-й степени по шкале CTCAE (версия 4.0), такие как инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и переломы, наблюдались у менее чем 1 % пациентов.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальное тромбообразование в течение последних 6 месяцев, серьезная или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность от II до IV функционального класса по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV функционального класса (исследования с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка меньше 50 %. Все пациенты, которые принимали участие в исследованиях (те, кто принимал абіратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали андрогенную депривативну терапию преимущественно с использованием аналогов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время III фазы исследований с участием пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0%, тахикардия - 1,9% против 1,0%, стенокардия - 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность - 0,7% против 0,2%, аритмия - 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерона ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность 3 и 4 уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась у около 6% пациентов, которым применяли абиратерон, обычно в течение первых 3 месяцев лечения. В ходе клинических исследований гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших лекарственное средство. У 10 пациентов, получавших лекарственное средство, лечение было прекращено из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность 2 степени, 6 пациентов имели гепатотоксичность 3 степени, а 2 пациента - гепатотоксичность 4 степени без летального исхода. В клинических исследованиях нарушение печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ и АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз, или повышении общего уровня билирубина более чем в 3 раза верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб.У этих пациентов с нормальной печеночной функцией до лечения имело место повышение уровня АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15 - 40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2 - 6 раз от верхней границы нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов нормализовались показатели печеночной функции, одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В ходе исследования токсичность 3-4 уровня с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерона ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после приема последней дозы препарата). Сообщалось о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями функций печени до начала лечения. Из исследования были исключены пациенты с базовыми показателями АЛТ и АСТ, превышали более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубина больше 1,5 раза выше верхней границы нормы, больные активным или симптоматический вирусный гепатит, хроническую болезнь печени, а также пациенты с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из клинических исследований были исключены пациенты с базовым уровнем АЛТ и АСТ, превышающий более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печень. Если у пациентов в ходе исследований возникали отклонения по результатам печеночных проб, лечение прерывали и восстанавливали его только после возвращения печеночных ферментов до базовых уровней. Пациентам, у которых АЛТ или АСТ повышались более чем в 20 раз от верхней границы нормы, лечение не возобновляли. Безопасность возобновления лечения для таких пациентов не установлена. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Опыт передозировки препарата Теронред ограничен. Специального антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием препарата следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг аритмий, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Следует также провести оценку функции печени.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат Теронред применяют при метастазирующем кастрационно-резистентном раке предстательной железы (МКРРПЖ) с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин.