Тенохоп табл. п/о 300 мг фл. № 30

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с надписью «CL 77» с одной стороны и гладкие с другой.

Тенофовир дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовир дизопроксила всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозидмонофосфата (нуклеотид).

Тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовир дифосфат, что является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовир дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs).

Тенофовир дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратной транскриптазы и HBV полимеразы путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом диоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК.

Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль / л также влиял на синтез митохондриальной ДНК или образования молочной кислоты.

Тенофовир превращается внутриклеточно на тенофовир монофосфат и на активный компонент - тенофовир дифосфат.

Всасывание

После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Применение многочисленных доз тенофовир дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации,% [CV,%]) значений максимальной концентрации (Cmax), площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) и минимальной концентрации ( Cmin) тенофовир 326 (36,6%) нг / мл, 3,324 (41,2%) нг · ч / мл и 64,4 (39,4%) нг / мл соответственно. Cmax тенофовир достигается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов после приема с пищей. При пероральном применении тенофовир дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Введение тенофовир дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало перорально биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax - примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке составляло от 213 до 375 нг / мл. Прием с легкой пищей не имел существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.

Распределение

После перорального применения тенофовир дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывания in vitro тенофовир с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовир 0,01-25 мкг / мл.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450.

Выведение

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общей клиренс составлял примерно 230 мл / ч / кг (примерно 300 мл / мин). Почечный клиренс - около 160 мл / ч / кг (около 210 мл / мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема окончательный период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов.

Результаты исследования показали, что путем активной канальцевой секреции тенофовир является входной ток к проксимальной канальцевой клетки с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток до мочи с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 ( multidrug resistant protein 4 - MRP 4 ).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не испытывали влияния при повторном введении в любых дозах.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовир дизопроксила 40 инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходного значения клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек, если КК> 80 мл / мин; небольшие нарушения - при КК 50-79 мл / мин; умеренные - при КК 30-49 мл / мин и тяжелые - при КК 10-29 мл / мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2185 (12%) нг · ч / мл у лиц с КК> 80 мл / мин до соответствия 3064 (30%) нг · ч / мл, 6009 ( 42%) нг · ч / мл и 15 985 (45%) нг · ч / мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковых концентраций в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК max 1032 нг / мл и среднего значения AUC0-48h 42857 нг · ч / мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовир дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина

Печеночные нарушения

Доза тенофовир дизопроксила 245 мг вводилась инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с различным степеням печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Тюркотта. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 (34,8%) нг / мл и 2050 (50,8%) нг · ч / мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) нг / мл и 2310 (43,5%) нг · ч / мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг / мл и 2740 (44,0%) нг · ч / мл у лиц с тяжелыми заболеваниями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови человека не воспроизводятся, период полувыведения тенофовир дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемаглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F07.

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь вывода тенофовира, можно заключить, что вероятность опосредованных CYP450 взаимодействий с участием тенофовира и других лекарственных средств низка.

Не рекомендуется одновременное применение. Тенохоп не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксила фумарат или тенофовир алафенамид.

Тенохоп не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурирующие за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром). и (или) лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать одновременного или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. «Особенности применения»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение, если он применяется с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Остальные взаимодействия. Взаимодействие между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлено ниже в таблице 1 (увеличение отмечено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», 2 раза в сутки – «bid» и 1 раз в сутки – «qd»).

Таблица 1

Взаимодействие между тенофовиром дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

¹ Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало подобные результаты.

² Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовир дизопроксила фумарат назначали одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавиренцом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавиромом и контравитивом, контравидином).

Тенофовир дизопроксила фумарат следует принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

действующее вещество: tenofovir;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг; 

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry II Blue 30K505002: лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), триацетин, индиго (Е 132).

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако пациенты должны быть проинформированы, что возможно возникновение головокружения во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом.

Беременность

Небольшое количество данных о применении препарата беременными (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона / новорожденного, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных, не было выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Применение тенофовира дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление грудью

Было обнаружено, что тенофовир проникает в грудное молоко. Существует недостаточное количество инфорации о влиянии тенофовира на новорожденных / младенцев. Поэтому Тенохоп не следует применять во время кормления грудью.

В общем, как правило, ВИЧ и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ или HBV-инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного воздействия тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дизопроксила фумарата детям до 12 лет и с массой тела <35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Инфекция ВИЧ-1

• Лечение ВИЧ-1-инфицированных пациентов, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
• Лекарственное средство назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающих применение лекарственных средств первой линии пациентам в возрасте от 12 до.
• Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности / или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Лекарственное средство предназначено для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и / или фиброза;
• подтверждением ламивудинорезистентного гепатита В (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Тенохоп предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до 

• компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и / или фиброза (см. Разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения», «Побочные реакции »).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Возраст до 12 лет.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Взрослые. Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, уже проходивших антиретровирусную терапию, должен базироваться на результатах проверки индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают перорально с пищей.

Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно длиться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с обнаружением анти-НВэ) или до сероконверсии HBs до исчезновения эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита в сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться, по меньшей мере, до сероконверсии HBs или до появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося дольше 2 лет, рекомендуется регулярно проводить пересмотр лечения, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии целесообразно для пациента.

Дети.

ВИЧ-1: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуется принимать 1 таблетку перорально с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).

Хронический гепатит B: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуется принимать 1 таблетку перорально с пищей 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодняшний день неизвестна.

Пропущенная дозировка.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента должного приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем соблюдать обычный режим приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента должного приема прошло более 12 часов, то есть почти пора принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенохоп у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема Тенохопа, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день нет данных, на основе которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма вместе с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией испытывают повышенное влияние тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при незначительных почечных нарушениях (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовира дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превосходящей потенциальный риск. Корректировка интервала дозировки рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу поддержания пациентов с незначительными почечными нарушениями применения тенофовира дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированы вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требующие гемодиализа, однако такая дозировка не была подтверждена в пределах клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно постоянно контролировать (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Соответствующая корректировка дозы невозможна из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, так что применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно использовать удлиненные интервалы введения следующим образом:

• пациентам с тяжелыми почечными нарушениями: по 1 таблетке препарата принимать каждые 72-96 часов (2 раза в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 суток после завершения сессии гемодиализа*.

Указанные корректировки интервала доз не подтверждены в рамках клинических исследований. Моделирование позволяет предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек следует контролировать (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

* Введение 1 раз в неделю, предполагая 3 сессии гемодиализа в неделю продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендаций по дозировке для пациентов без гемодиализа с клиренсом < 10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

При прекращении приема препарата у пациентов с хроническим гепатитом B с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него следует внимательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Таблетки Тенохоп следует принимать 1 раз в сутки, перорально, с едой.

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Тенохоп можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Краткие сведения о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и редкие случаи проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводили к костным аномалиям (редко - до переломов) у пациентов, которые принимали тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Тенохоп, рекомендуется наблюдение почечной функции (см. Раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительного до средней степени. Примерно 1% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явления в желудочно-кишечном тракте.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и Лактоацидоз, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться в около одной четверти пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем CPT (по классификации Чайлд - Пью - Тюркотта) на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудина В известных клинических исследованиях новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат не было обнаружено.

Сводная таблица побочных реакций.

Побочные реакции с потенциальным (не менее возможно) отношением к лечению указано ниже классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 2

Краткие сведения о побочных реакциях, которые связанные с приемом тенофовираа дизопроксила фумарата

¹ побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

² побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовира дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. Разделы «Особенности применения» и «Краткие сведения о профиле безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовираа дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина был полностью прекращен, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек,

ВИЧ-1.

Взаимодействие с диданозином. Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40 - 60% силы действия диданозина, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и Лактоацидоз, иногда с летальным исходом.

Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антирутровирусний терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (такие как болезнь Грейвса), однако зарегистрированное время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщалось, в частности, у пациентов с общеопределенными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхней границы нормы в 10 раз и превышением начального уровня в 2 раза наблюдалось в 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недель, корректировалось длительным лечением. В большинстве случаев такие повышение АЛТ связаны с ≥ 2 log10 копий / мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение подросткам

ВИЧ-1.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. Раздел «Фармакологические» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Хронический гепатит B.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. Раздел «Фармакологические» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Снижение МПК наблюдалось в HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПК, который наблюдался у пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, отвечал таком у пациентов, получавших плацебо (см. Разделы «Фармакологические», «Особенности применения»).

Другие особые популяции.

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовира дизопроксила фумарата с участием пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. Разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Разделы «Побочные реакции»), в случае необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл / мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не исследовалось.

Особенности применения

Общие

Перед началом терапии тенофовиром дизопроксила фумаратом анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. ниже разделы «Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1: поскольку не доказано, что эффективное угнетение вируса антиретровирусным лечением Тенохоп существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи следует принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи вируса гепатита В другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Сопутствующее применение других лекарственных средств.

• Тенохоп не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир дизопроксила фумарат или тенофовир алафенамид.
• Тенохоп не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышения системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенная дозировка (250 мг) диданозина, применяемая вместе с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом,

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовира дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения1.

Воздействие на почки и кости у взрослых

Воздействие на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, которые не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. «Побочные реакции », проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенохопом также следует рассматривать при прогрессирующем снижении функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать нельзя, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи ОПН после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме Тенохопа с НПВП почечную функцию необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибитором протеазы, форсированной кобицистатом. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата с ингибитором форсированной протеазы следует тщательно оценивать.

Не были проведены клинические оценки тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, которые выводятся тем же путем – почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир – известный нефротоксическое лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной тубулярной секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном применении. Если только нет необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого приложения избежать нельзя,

Нарушение функции почек. Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе.

Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовира дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат следует назначать только тогда, когда потенциальная польза от лечения преобладает потенциальные риски. Пациентам с ОПН (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, требующим гемодиализа, применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечению, следует откорректировать интервал дозировки и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Воздействие на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов во время исследования, в котором сравнивали действие тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцем у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности. .

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МЩК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Костные аномалии (которые редко были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Педиатрическая популяция

Воздействие на почки и кости

Есть неопределенности, связанные с долговременными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть установлена ​​полностью. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно учесть индивидуальную основу соотношения пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия) При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было выявлено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. способ применения и дозы), поэтому не следует назначать лечение тенофовира дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Воздействие на кости

Тенохоп может приводить к снижению МЩК. Влияние изменений МЩК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долговременное здоровье кости и будущий риск переломов в настоящее время неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, следует обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Болезни печени. Данные по безопасности и эффективности применения пациентам с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Чайлда-Пью-Тюркотта ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры следует контролировать более внимательно.

Обострение гепатита.

Обострение при лечении. Спонтанные обострения хронического гепатита типа B относительно часты и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, следовательно, за ними следует тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось об остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограниченными. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострение гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирование ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовира дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Введение с определенным антивирусными препаратами при гепатите вируса С

При применении тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме, особенно при применении вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический ин. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира из тенофовира дизопроксила фумаратом, назначенным в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или пациентом с повышенным риском). Пациентов, получающих ледипасвир / софосбувир или софосбувир / велпатасвир вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.

Масса тела и метаболизм

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть отчасти связаны с болезнью и образом жизни. Относительно уровня липидов в некоторых случаях имеются доказательства влияния лечения, тогда как при увеличении массы тела нет существенных доказательств влияния какого-либо конкретного лечения. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия inutero. Известно, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванной ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно тех схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты должны быть учтены для любого ребенка, подвергшегося влиянию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-негативная, и обеспечено клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время введения комбинированной антиретровирусной терапии ( combination antiretroviral therapy – CART ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в первые несколько недель или месяцев начала CART. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться спустя многие месяцы после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, значительное значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием комбинированной антиретии. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста.

Тенофовир дизопроксил не исследовали у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Тенохоп в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не должны принимать этот препарат.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Данное лекарственное средство относится к группе препаратов, применяемых для лечения ВИЧ, обладающий прямым действием.

Обладает антивирусным эффектом относительно восьми наиболее распространенных типов вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 нескольких подтипов, а именно подтипов A, C, D, E, F, G и O).