Темомедак 250 мг №5 капсулы

Капсулы по 250 мг: по 5 капсул во флаконе из темного стекла с навинчивающейся крышкой; по 1 флакону в пачке.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы. Капсулы содержат порошок от белого до светло-желтовато-коричневого/светло-розового цвета. На непрозрачной крышечке капсул нанесены две полоски, на непрозрачном корпусе – надписи "Т250мг". Цвет полосок и надписей и размер капсулы соответствует дозировке: для 250 мг – черный.

Темозоломид – это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, возникающие вследствие этого цитотоксические поражения включают механизм аберантного восстановления метилового остатка.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам - 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамиду (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующим видом. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием ДНК, главным образом в положении О ⁶ и N ⁷ гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель T _1/2 МТИК был подобен показателю темозоломида – 1,8 часа.

Абсорбция. После приема внутрь у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема ¹⁴ С-меченого темозоломида среднее выведение ¹⁴ С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР исходя из показателя AUC темозоломида составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t _1/2 ) темозоломида из плазмы крови составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения ¹⁴ С – почки. После приема внутрь примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, а остальные выводятся в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови увеличиваются в зависимости от дозы. Клиренс препарата в плазме крови, объем распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов . Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м ² за цикл лечения.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код ATX L01A X03.

Исследования взаимодействий проводились только при участии взрослых пациентов.

Применение препарата Темомедак с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита – монометил триазеноимидазол карбоксамида (МТИК).

Применение препарата Темомедак при еде приводило к снижению Cmax на 33% и снижению показателя площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя Cmax клинически значимо, не следует принимать препарат Темомедак во время еды.

Совместимый прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темомедака. Совместимый прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темомедакас другими веществами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 250 мг темозоломида;

другие составляющие: лактоза безводная, натрия крахмальгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, кислота винная, кислота стеариновая;

капсулы 250 мг: титана диоксид (E 171), желатин, шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный (E 172).

Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме препарата Темомедак в связи с возможностью развития усталости и сонливости.

Беременность. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении исследований на животных, получавших дозу 150 мг/м ² , были получены данные о тератогенном влиянии и токсичности относительно плода. Поэтому темомедак не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темомедак.

Период кормления грудью . Неизвестно, проникает ли Темомедакв грудное молоко поэтому во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Темомедак назначают детям старше 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, затем как монотерапия;
• детей от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазину (ДТИК); тяжелая форма миелосупрессии.

Особые меры безопасности

Капсулы не следует открывать. Если капсула повреждена, следует избегать контакта порошкообразного содержимого капсулы с кожей или слизистой. Если происходит контакт Темомедака с кожей или слизистой, это место следует немедленно и тщательно вымыть водой с мылом.

Пациентов следует предупредить, что необходимо хранить капсулы в недоступном для детей месте, желательно в закрытом шкафу. Случайное проглатывание может быть смертельным для детей.

Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Препарат темомедака должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.

Темомедак, капсулы, следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу в тот же день.

Одновременно можно проводить антиэметическую терапию.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой.

Темомедак применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Фаза лечения препаратом Темомедак в сопровождении радиотерапии.

Темомедакприменяют внутрь в дозе 75 мг/м ² ежедневно в течение 42 дней в сопровождении радиотерапии (60 Гр в 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения препарата Темомедак следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. В такой дозе применения препарата Темомедак можно продлить с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

• абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л;
• количество тромбоцитов ³100 ´ 10 ⁹ /л;
• критерии общей токсичности (КЗТ): негематологическая токсичность ≤1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения еженедельно следует выполнять обширный общий анализ крови. Применение препарата Темомедак следует прервать или прекратить во время сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности (см. таблицу 1).

Прерывание или прекращение применения препарата Темомедак во время сопроводительной терапии (Темомедак+радиотерапия)

Таблица 1

^* – применение препарата Темомедак возобновляется при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л, количества тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л; КЗТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Монотерапия.

Через 4 недели после завершения фазы лечения «Темомедак+радиотерапия», Темомедак назначают для 6 дополнительных циклов терапии. Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла (5 дней – прием препарата Темомедак, 23 дня – без приема препарата). Доза препарата Темомедак для Цикла 2 повышается до 200 мг/м 2 ^{в сутки, если КЗТ: негематологическая токсичность во время Цикла 1 составляла ≤ 2} степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ' л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м ² в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случая развития токсичности. В каждом цикле прием препарата Темомедак осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или прекращение применения Темомедака во время монотерапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.

Во время лечения следует провести общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения препарата Темомедак следует проводить согласно таблице 3.

Дозировка препарата Темомедак для монотерапии

Таблица 2

Снижение дозы или прекращение применения препарата Темомедак во время монотерапии.

Таблица 3

^а – дозировка препарата Темомедак указана в таблице 2;

^b – Темомедак прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м ² ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей от 3 лет.

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, ранее не проводившимся химиотерапии, Темомедак назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м ² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, ранее проводивших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней; в цикле 2 дозу можно повысить до

200 мг/м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных о применении темозоломида пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушениями функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (возрастом от 70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Особенности применения

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как цитомегаловирус и гепатит В).

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечение препаратом Темомедак в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , может быть выше, если темозоломид применяют при более длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях по причине дыхательной недостаточности у пациентов, применявших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Гепатит В. Гепатит в связи с реактивацией вируса гепатита B (HBV), в некоторых случаях сообщали о летальных исходах. Необходима консультация с экспертом в области болезней печени перед началом лечения у пациентов с положительным серологическим тестом на гепатит B (в том числе с активным заболеванием). Во время лечения пациентам следует наблюдать соответствующим образом.

Герпетический менингоэнцефалит.

Герпетический менингоэнцефалит (включая летальные случаи) зафиксирован у пациентов, применявших Темомедак в сочетании с лучевой терапией, включая случаи одновременного использования стероидов.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение тимозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты оценки функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза/риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск продолжения лечения. Токсическое влияние на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщали также о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Антиеметическая терапия. Тошнота и рвота часто ассоциируются с применением Антиэметической терапии можно проводить перед или после применения препарата.

Пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой :

антиеметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темомедаком и настоятельно рекомендуется при монотерапии.

Пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы:

Антиэметическая терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные характеристики. У пациентов, получавших препарат Темомедак, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была затруднена применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Темомедак такие лабораторные показатели должны отвечать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 ´ 10 ⁹ /л, количество тромбоцитов ³ 100 ´ 10 ⁹ /л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет больше 1,5 ' 10 ⁹ /л, а количество тромбоцитов не превысит 100× ¹⁰⁹ /л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 10 ⁹ /л или количество тромбоцитов < 50 10 ⁹ /л во время любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2 ^, 150 мг/м2 ^и 200 мг/ ^м2 . Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2 ^в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (от 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с младшими пациентами. Поэтому следует с осторожностью назначать темомедак больным пожилого возраста.

Пациенты мужского пола. Мужчинам, применяющим Темомедак, следует посоветовать применять контрацептивные средства в течение 6 месяцев после приема последней дозы и проконсультироваться с врачом по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного наступления необратимого бесплодия вследствие лечения Темомедаком.

Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать его.

Вспомогательное вещество входящего в состав оболочки капсулы желтый запах FCF (E 110) может вызвать аллергические реакции.

Клинические исследования

У пациентов принимавших темозоломид при клинических исследованиях, чаще всего возникали следующие побочные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, усталость, судороги и сыпь. Большинство предполагаемых гематологических побочных реакций, о которых сообщали часто или очень часто, приведены в таблицах 4-5. Частота лабораторных проявлений III-IV ступени приведена ниже после таблицы 4.

Для пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, с отдельной тошнотой (43%) и рвотой (36%). обычно эти явления являлись I или II степени (0-5 случаев рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметической терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%

Список побочных реакций в виде таблицы

Перечисленные побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и сообщались в период постмаркетингового применения темозоломида в таблице 4.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с классом систем органов и частотой проявления. Частота побочных эффектов представлена ​​ниже согласно следующим критериям: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100, <1/10), нечасто( > 1/1,000, <1/100), редко ( > 1/ 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

^а Включает фарингит, носоглоточный фарингит, стрептококковый фарингит

^b Включает гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит.

^c Включает кушингоид, синдром Кушинга

^d Включает нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую двигательную нейропатию.

^e Включает нарушение зрения, расстройство глаз

^f Включает глухоту, глухоту двустороннюю, глухоту нейросенсорную, глухоту одностороннюю

^g Включает боль в ухе, дискомфорт в ушах

^h Включает боль в животе, боль внизу живота, боль внизу живота, дискомфорт в животе

ⁱ Включает периферический отек, периферический отек

^j Включает повышение функции печени, повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы повышен, печеночные ферменты увеличены

^k Включает лучевую травму, лучевую травму кожи

^† Включая случаи со смертельным исходом

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени у 14% пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов, с самым низким уровнем между 21 и 28 днем) и состояние быстро улучшалось, обычно в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может повышать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции. Во время исследований в первом цикле лечения у женщин наблюдалась несколько более высокая частота развития нейтропении и тромбоцитопении IV степени, чем у мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям младше 3 лет не установлена.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Отчет об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важен. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через государственные системы отчетности.

Клинически оценили дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м ² (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех применяемых дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при примененных более высоких дозах. Передозировка 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и летальному исходу. Сообщалось о пациентах, применявших рекомендованные дозы (150-200 мг/м ² ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.

Хранить при температуре не выше 30°C в оригинальном плотно закрытом флаконе для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы «Темомедак» применяются для лечения взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сопровождении радиотерапии, а затем в качестве монотерапии; детей в возрасте от 3-х лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.