Суспензия для инъекций Ксеплион 100 мг/мл 1.5 мл в шприце

По 1,5 мл в предварительно наполненном шприце; по 1 шприцу и 2 иглы для внутримышечных инъекций в картонной коробке.

Суспензия для инъекций пролонгированного действия.

Механизм действия.

Палиперидон является селективным блокирующим агентом моноаминовых эффектов, фармакологические свойства которого отличаются от свойств традиционных нейролептиков. Палиперидон сильно связывается с серотониновыми 5-HT2- и дофаминовыми D2-рецепторами. Палиперидон также блокирует альфа 1-адренергические и в меньшей степени альфа 2-адренергические и гистаминовые Н1-рецепторы. Фармакологическая активность (+)- и (-)-энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Палиперидон не связывается с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что палиперидон является сильным D2-антагонистом, ослабляющим положительные симптомы шизофрении, он вызывает меньшую каталепсию и снижает моторные функции в меньшей степени, чем традиционные нейролептики. Преимущественный центральный антагонизм к серотонину может снижать тенденцию палиперидона к вызванию экстрапирамидных симптомов.

Всасывание и распределение.

Палиперидон пальмитат является неактивным сложным эфиром палиперидона и пальмитиновой кислоты. Из-за низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется, затем гидролизуется в палиперидон и всасывается в системное кровообращение. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови (Тmax) медленно увеличивается, достигая максимума через 13 дней. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется не менее в течение 4 месяцев.

После однократного введения 25-150 мг в дельтовидную мышцу Сmax в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. Две начальные инъекции в дельтовидную мышцу (150 мг в 1-й день и 100 мг в 8-й день) помогают быстро достичь терапевтической концентрации вещества. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозировки пальмитата палиперидона обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. При дозах палиперидона пальмитата 25-150 мг общий уровень системного воздействия палиперидона изменялся пропорционально дозе, а Сmax при дозах более 50 мг увеличивалась менее чем пропорционально дозе. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций палиперидона после введения 100 мг палиперидона пальмитата в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу – 2,2. Медиана периода полувыведения палиперидона после введения палиперидона пальмитата в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

Абсолютная биодоступность Ксеплиона составляет 100%.

После введения палиперидона пальмитата его (-)-энантиомер частично превращается в (+)-энантиомер и отношение ППК (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1,6-1,8.

Рацемический палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение.

Через неделю после однократного перорального приема 1 мг 14С-меченого палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Приблизительно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% – в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизм более 6,5% введенной дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после приема препарата у пациентов с активным и слабым метаболизмом субстратов CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не тормозит метаболизм лекарства изоферментами цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и.

В ходе исследований in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях – свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих данных неизвестна.

Инъекции палиперидона пальмита пролонгированного действия по сравнению с пероральным применением палиперидона пролонгированного действия.

Ксеплион разработан для обеспечения пролонгированного действия палиперидона в течение месяца, тогда как пероральный палиперидон пролонгированного действия в таблетках необходимо принимать каждый день. Режим инициации лечения Ксеплионом (150 мг/100 мг в дельтовидную мышцу в день 1/ день 8) необходим для быстрого достижения состояния равновесных концентраций палиперидона в начале лечения без применения пероральных форм.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки Ксеплионом находилась в том же диапазоне, как и после приема перорального палиперидона с пролонгированным высвобождением активного компонента в дозах 6-12 мг. Использованная схема нагрузки Ксеплионом обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (дни 8 и 36). Из-за отличий в характере изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории пациентов.

Нарушение функции печени.

Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение Ксеплиона больным с нарушением функции печени не изучалось, при слабом или умеренно выраженном нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. При исследовании применения перорального палиперидона у больных с нарушением функции печени средней тяжести (класс В по Чайлду - Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. Применение палиперидона больным с тяжелым нарушением функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек.

Было исследовано распределение палиперидона после однократного приема таблетки перорального палиперидона 3 мг с пролонгированным высвобождением активного компонента больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина выведение палиперидона ослаблялось. Общий клиренс палиперидона в среднем уменьшался на 32% при слабом нарушении функции почек (ClCr 50-80 мл/мин), на 64% при умеренном нарушении (ClCr 30-50 мл/мин) и на 71% при тяжелом нарушении (ClCr 10-30 мл/мин), в результате чего средний уровень системного воздействия (AUCinf) увеличился по сравнению с таковым у здоровых добровольцев соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Учитывая ограниченное количество пациентов с легким нарушением функции печени и фармакокинетическим моделированием, рекомендуется снижение дозы таким пациентам (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетический анализ не показал зависимости фармакокинетических параметров от возраста.

Индекс массы тела/масса тела.

Фармакокинетические исследования палиперидона пальмитата продемонстрировали несколько более низкие (10–20%) концентрации палиперидона в плазме крови пациентов с избыточной массой тела или ожирением по сравнению с пациентами с нормальной массой тела (см. «Способ применения и дозы»).

Расовая принадлежность.

Популяционный фармакокинетический анализ исследований перорального палиперидона после применения Ксеплиона не продемонстрировал зависимости фармакокинетических параметров от расовой принадлежности.

Пол.

Клинически важной разницы между женщинами и мужчинами не наблюдалось.

Привычка курить.

На основе данных in vitro с применением печеночных ферментов человека, палиперидон не является субстратом CYP1A2; поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. Влияние курения на фармакокинетику палиперидона при применении Ксеплиона не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ на основе данных перорального палиперидона продемонстрировал несколько более низкие концентрации у пациентов, привыкших курить. Данная разница не имеет клинического значения.

Антипсихотические средства. Код АТС N05A X13.

Рекомендуется с осторожностью назначать палиперидон пальмитат одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические средства класса ИА (например, хинидин, дизопирамид) и ІІІ класса (например, амиодарон, соталол), с некоторыми антигистаминными, антипсихотическими и противомалярийными. Этот список информативный и может быть неполным.

Способность Ксеплиона влиять на другие препараты.

Не ожидается, что палиперидон будет проявлять клинически важное фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450.

Учитывая первоначальное действие палиперидона на ЦНС (см. раздел «Побочные реакции»), следует с осторожностью применять Ксеплион в сочетании с другими веществами, влияющими на ЦНС, например, с анксиолитиками, большинством нейролептиков, снотворными средствами, опиатами или алкоголем.

Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и других агонистов дофамина. Если такая комбинация необходима, в частности, в терминальной стадии болезни Паркинсона, то следует назначить низкую эффективную дозу препарата.

Поскольку палиперидон пальмитат может вызвать ортостатическую гипотензию (см. раздел «Особенности применения»), возможно аддитивное усиление этого эффекта при применении палиперидона пальмитата вместе с другими препаратами, имеющими такой же эффект, например, с другими антипсихотиками, трициклическими антидепрессантами.

Следует с осторожностью применять Ксеплион в сочетании с препаратами, снижающими судорожный порог (такими как фенотиазины или бутирофеноны, трициклические антидепрессанты или ингибиторы обратного захвата серотонина, трамадол, мефлохин и т.п.).

Комбинированное применение палиперидона для перорального применения пролонгированного действия (12 мг один раз в сутки) и вальпроата натрия (от 500 мг до 2000 мг один раз в сутки) не влияет на фармакокинетику вальпроата натрия.

Нет клинических сведений о взаимодействии Ксеплиона и препаратов лития, однако фармакокинетическое взаимодействие не ожидается.

Способность других препаратов влиять на Ксеплион.

Исследования in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, на сегодняшний день нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в его метаболизме. Одновременное применение перорального палиперидона с пароксетином, мощным ингибитором CYP2D6, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику палиперидона.

Одновременный прием перорального палиперидона пролонгированного действия (1 раз в день) и карбамазепина (200 мг 2 раза в день) приводил к снижению средней Сmax и AUC палиперидона примерно на 37%. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, вероятно за счет активации почечного P-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества препарата, экскретированного почками в неизмененном виде, позволяет предположить, что карбамазепин слабо влияет из-за CYP на метаболизм или биодоступность палиперидона. В начале применения карбамазепина дозу палиперидона пальмитата следует просмотреть и при необходимости увеличить. Напротив, при отмене карбамазепина дозу палиперидона пальмитата следует просмотреть и при необходимости уменьшить.

Одновременное применение палиперидона пролонгированного действия для перорального применения (таблетки по 12 мг) с натрия вальпроатом пролонгированного действия (две таблетки по 500 мг 1 раз в сутки) привело к увеличению Сmax и AUC палиперидона примерно на 50%, вероятно, в результате повышения пероральной абсорбции. Поскольку палиперидон не влияет на системный клиренс, не следует ожидать клинически значимого взаимодействия между вальпроатом пролонгированного действия натрия и Ксеплионом для внутримышечных инъекций. Такой вид взаимодействия не изучался для Ксеплиона.

Одновременное применение Ксеплиона и рисперидона или перорального палиперидона.

Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, следует проявлять осторожность при одновременном применении рисперидона или перорального палиперидона с Ксеплионом в течение длительного времени. Данные по безопасности одновременного применения Ксеплиона с другими антипсихотическими препаратами ограничены.

действующее вещество: paliperidone palmitate;

1 мл суспензии содержит палиперидон пальмита в количестве, соответствующем 100 мг палиперидона;

другие составляющие: полисорбат 20; полиэтиленгликоль 4000; лимонная кислота, моногидрат; динатрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфата моногидрат; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Палиперидон может иметь незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами из-за возможных побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения, таких как седация, сонливость, потеря сознания, размытость зрения (см. «Побочные реакции»). Поэтому пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем или другими подвижными механизмами, пока не будет установлена индивидуальная чувствительность к Ксеплиону.

Беременность.

Достаточных данных о применении палиперидона во время беременности нет. В ходе исследований на животных никакого тератогенного действия внутримышечного палиперидона пальмитата или перорального палиперидона не выявлено, но наблюдались другие виды репродуктивной токсичности. У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики, включая палиперидон, в третьем триместре беременности, вероятно развитие таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и симптомы отмены после рождения с разными степенями тяжести и длительностью. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, нарушениях дыхания или нарушениях питания. Учитывая вышесказанное, за младенцами следует тщательно присматривать. Ксеплион можно назначать беременным только в случае необходимости, взвесив пользу и риски.

Кормление грудью.

Палиперидон проникает в грудное молоко в таком количестве, которое может влиять на новорожденного, если мать применяет терапевтические дозы. Не следует применять Ксеплион в течение периода кормления грудью.

Безопасность и эффективность применения Ксеплиона детям не установлены. Нет доступных данных.

• Поддерживающая терапия симптомов шизофрении у взрослых, состояние которых стабилизировано палиперидоном или рисперидоном.
• В отдельных случаях взрослым пациентам с шизофренией, ранее эффективно лечившимся полиперидоном или рисперидоном, Ксеплион можно применять без предварительной стабилизации пероральными препаратами данной группы, если психотические симптомы больного варьируют от легкой до умеренной степени и показано лечение инъекционными лекарственными формами.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата или к рисперидону.

Рекомендуемая начальная доза Ксеплиона составляет 150 мг в первый день лечения и 100 мг через 1 неделю (восьмой день лечения). С целью быстрого достижения терапевтической концентрации обе инъекции следует вводить в дельтовидную мышцу (см. раздел «Фармакокинетика»). Третью дозу следует вводить через месяц после второй начальной дозы. Рекомендуемая ежемесячная поддерживающая доза – 75 мг; в зависимости от индивидуальной переносимости и эффективности дозу можно увеличить или уменьшить в диапазоне 25 – 150 мг. Пациентам, имеющим избыточную массу тела или ожирение, может потребоваться повышение дозы. После второй начальной дозы следующие поддерживающие инъекции можно вводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Поддерживающую дозу можно корректировать ежемесячно. Однако при этом следует учитывать длительное высвобождение действующего вещества, поскольку эффект коррекции дозировки может проявиться полностью через несколько месяцев.

Переход с пероральных форм палиперидона пролонгированного действия или рисперидона на Ксеплион.

Лечение Ксеплионом следует начинать, как описано выше. В течение поддерживающего ежемесячного лечения Ксеплионом пациенты, состояние которых ранее было стабилизировано таблетками палиперидона пролонгированного действия в различных дозах, могут достичь такой же равновесной концентрации палиперидона при применении в виде инъекций. Поддерживающие дозы Ксеплиона, необходимые для достижения такой же равновесной концентрации, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Дозы палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия и дозы Ксеплиона для достижения такой же равновесной концентрации во время поддерживающего лечения

Пероральный прием палиперидона или рисперидона можно прекратить в момент начала лечения Ксеплионом. Некоторым пациентам может быть показано постепенное прекращение применения перорального палиперидона или рисперидона. У некоторых пациентов при переходе с высших доз палиперидона перорально (например, 9–12 мг/сут) на инъекции Ксеплиона в ягодичную мышцу может наблюдаться более низкая концентрация палиперидона в плазме крови в течение 6 месяцев после перехода. Поэтому следует рассмотреть возможность введения инъекций в дельтовидную мышцу в течение первых 6 месяцев лечения.

Переход с рисперидона пролонгированного действия на Ксеплион.

Больным, получавшим рисперидон пролонгированного действия в виде инъекций, следует начинать терапию Ксеплионом в соответствии со сроком введения следующей инъекции. В дальнейшем Ксеплион вводить 1 раз в месяц. Начальный режим лечения длительностью одну неделю (дни 1–8), как описано выше, не требуется. Пациенты, ранее стабилизированные разными дозами рисперидона пролонгированного действия, могут достичь такой же эффективности при поддерживающем лечении Ксеплионом® ежемесячно при соблюдении дозы по схеме, приведенной в таблице 2.

Таблица 2

Дозы рисперидона пролонгированного действия в виде инъекций и дозы Ксеплиона® необходимы для достижения аналогичной эффективности при введении палиперидона в течение поддерживающего лечения.

Профиль безопасности.

Частными побочными реакциями во время клинических исследований были бессонница, головная боль, тревожность, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте инъекции, паркинсонизм, увеличение массы тела, акатизия, ажитация, седация/сонливость, тошнота, запор, запоминание мышечно-скелетная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, слабость и дистония. Из них акатизия и седация/сонливость оказались дозозависимыми побочными реакциями.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении палиперидона, приведены в таблице 3 по системам органов и частоте возникновения в клинических исследованиях палиперидона пальмитата. В подгруппе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000 , <1/1000), очень редко (˂ 1/10000) и неизвестно (нельзя установить из доступных данных).

Таблица 3

а Частота побочных реакций определяется как «неизвестно», поскольку они не были зафиксированы в ходе клинических исследований полиперидона пальмитата. О таких побочных реакциях сообщалось в спонтанных сообщениях в течение постмаркетингового периода и их частоту нельзя установить, или эти побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований рисперидона (любой лекарственной формы) или перорального полиперидона.

b См. подраздел «Гиперпролактинемия» ниже.

См. подраздел «Экстрапирамидные симптомы» ниже.

d Во время плацебо-контролируемых исследований о сахарном диабете сообщалось у 0,32% пациентов в группе Ксеплиона® по сравнению с 0,39% пациентов в группе плацебо. Общая частота во всех клинических исследованиях пальмитата полиперидона составляла 0,65%.

e Бессонница включает расстройства засыпания, интрасомнические расстройства сна. Судороги включают в себя большой эпилептический приступ. Отеки включают генерализованный отек, периферический отек, точечный отек. Менструальные расстройства включают в себя нерегулярные менструации, задержку менструации, олигоменорею.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении рисперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций этих веществ сравнимы (включая пероральные и парентеральные лекарственные формы).

Опыс выборочных побочных реакций

Анафилактические реакции.

Во время постмаркетингового периода редко сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций Ксеплиона® у пациентов, состояние которых предварительно было стабилизировано пероральным рисперидоном или пероральным полиперидоном (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции.

Частной побочной реакцией, связанной с введением препарата, о которой сообщалось, была боль. Большинство этих реакций были от легкой умеренной степени тяжести. Во время всех исследований ІІ и ІІІ фазы оценка боли в месте инъекций по визуальной аналоговой шкале продемонстрировала тенденцию к уменьшению частоты возникновения и интенсивности боли со временем. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимались более болезненными, чем инъекции в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте инъекции были в основном легкой степени тяжести и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и возникновение узелков (редко).

Экстрапирамидные симптомы.

Экстрапирамидные симптомы включают: паркинсонизм (включает гиперсекрецию слюны, мышечно-скелетную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность вроде "зубчатого колеса", брадикинезию, гипокинезию, маскообразное лицо, маскообразное лицо, ;язов, паркинсонического хода, расстройства глабелярного рефлекса и паркинсонический тремор покоя), акатизия (включает акатизию, беспокойство, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезия (включает дискинезию, подергивание мъязоотозов, подергивания м’ , гипертонию, кривошию, самопроизвольные сокращения мышц, мышечные контрактуры, блефароспазм, самопроизвольные движения глазных яблок, паралич языка, тики мышц лица, ларингоспазм, миотонию, опистомор, систом . Следует отметить, что включен более широкий перечень симптомов, которые не обязательно могут иметь экстрапирамидное происхождение.

Увеличение массы тела.

В исследовании на 13-й неделе при применении начальной дозы 150 мг увеличение массы тела ≥ 7% у пациентов было дозозависимым и наблюдалось с частотой 5% в группе плацебо по сравнению с 6%, 8% и 13% в группе Ксеплиона® 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого переходного/поддерживающего периода длительного исследования предотвращения рецидивов 12% пациентов, получавших Ксеплион®, соответствовали данному критерию (увеличение массы тела на ge; 7% с двойной слепой фазы до конечной точки); среднее увеличение массы тела (стандартное отклонение) от открытого исходного уровня составило +0,7 (4,79) кг.

Гиперпролактинемия.

При клинических исследованиях среднее увеличение уровня сывороточного пролактина наблюдалось у пациентов обоих полов, получавших Ксеплион. О побочных реакциях, которые могли быть вызваны повышением уровня пролактина (например аменорея, галакторея, менструальные расстройства, гинекомастия), сообщалось в среднем у 1% пациентов.

Побочные реакции, характерные для данного класса лекарственных средств.

Пролонгация интервала QT, вентрикулярные аритмии (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия), внезапная невыясненная смерть, остановка сердца, трепетание-мерцание предсердий могут возникнуть при приеме антипсихотических средств. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, при применении антипсихотических лекарственных средств (частота неизвестна).

Симптомы.

В целом проявления симптомов передозировки Ксеплионом соответствуют усилению известного фармакологического действия палиперидона, например, сонливость и седация, тахикардия, гипотония, удлинение интервала QT, экстрапирамидные симптомы. Желудочковая тахикардия по типу «пируэт» и фибрилляция желудочков наблюдались при передозировке пероральными формами палиперидона. При острой передозировке следует учитывать возможность применения пациентами нескольких препаратов.

Лечение.

При терапии передозировки следует учитывать длительное высвобождение и длительный период полувыведения палиперидона. Специфического антидота к палиперидону не существует. Меры при передозировке палиперидона включают симптоматическую терапию и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Следует проводить общие поддерживающие мероприятия, обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, достаточную вентиляцию и насыщение крови кислородом.

Следует немедленно начать контроль функции сердечно-сосудистой системы, включая постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможной аритмии. В случае снижения АД и циркуляторного коллапса следует принять соответствующие меры, такие как внутривенное введение растворов и/или симпатомиметиков. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов применяют холинолитики. Следует тщательно контролировать состояние больного до восстановления.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Ксеплион – антипсихотические средства.