ΠΠ±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΡ.
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΎΠΊ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ (CmΠ°x) Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π΅ΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 3-8 ΡΠ°ΡΠΎΠ². ΠΠ½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½ΠΈ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ (tmax) Π½Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΎΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°. ΠΠ½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ CmΠ°x ΠΈ ΠΏΠ»ΠΎΡΠ°Π΄ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄ ΠΊΡΠΈΠ²ΠΎΠΉ (AUC) ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠΏΠΎΡΡΠΈΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΠΎ Π΄ΠΎΠ·Π΅ Π² ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΊΠ΅ ΠΎΡ 5 ΠΌΠ³ Π΄ΠΎ 40 ΠΌΠ³. ΠΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 90%. ΠΡΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΠΈΡΠΈ Π½Π° Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ CmΠ°x ΠΈ AUC ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ Π²Π»ΠΈΡΠ΅Ρ.
Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅.
Π‘ΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ (ΠΏΠΎΡΡΠΈ 98%) ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Ρ Π±Π΅Π»ΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, Π³Π»Π°Π²Π½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ Ρ a1-ΠΊΠΈΡΠ»ΡΠΌ Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΎΠΌ.
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ.
Π‘ΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ, Π³Π»Π°Π²Π½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠΎΠΌ Π 450 3Π4 (CYP3A4). Π‘ΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΡΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 9,5 Π» / ΡΠ°Ρ, ΠΈ ΡΠ΅ΡΠΌΠΈΠ½Π°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ Π΅Π³ΠΎ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 45-68 ΡΠ°ΡΠΎΠ². ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΠΊΡΠΎΠΌΠ΅ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° Π±ΡΠ» ΠΈΠ΄Π΅Π½ΡΠΈΡΠΈΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ 1 ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ (4R-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½) ΠΈ 3 Π½Π΅Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΡ (N-Π³Π»ΡΠΊΡΡΠΎΠ½ΠΈΠ΄, N-ΠΎΠΊΡΠΈΠ΄ ΠΈ 4R-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈ-N-ΠΎΠΊΡΠΈΠ΄ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π°).
ΠΠΊΡΠΊΡΠ΅ΡΠΈΡ.
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ 10 ΠΌΠ³ [14C-ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΠ³ΠΎ] -ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 70% ΡΠ°Π΄ΠΈΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠΊΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ Π² ΠΌΠΎΡΠ΅ ΠΈ 23% Π² ΠΊΠ°Π»Π΅. Π ΠΌΠΎΡΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 11% ΡΠ°Π΄ΠΈΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠΊΠΈ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΡΠ±ΡΡΠ°Π½ΡΠΈΠΈ; ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 18% - Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° N-ΠΎΠΊΡΠΈΠ΄Π°, 9% - Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° 4R-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈ-N-ΠΎΠΊΡΠΈΠ΄ ΠΈ 8% - Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ 4R-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° (Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ).
ΠΠΎΠ·ΠΎΠ²Π°Ρ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡ.
Π ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΊΠ΅ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ· ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ° ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ Π»ΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½ΠΎΠΉ.
ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ Π² ΠΎΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ½ΡΡ
ΠΊΠ°ΡΠ΅Π³ΠΎΡΠΈΡΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ².
ΠΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡ.
ΠΠ΅Ρ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π² Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ° Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
. ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΡ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° (5 ΠΈ 10 ΠΌΠ³), Π²ΡΡΠ°ΠΆΠ΅Π½Π½Π°Ρ Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ AUC, Π±ΡΠ»Π° ΠΏΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΠΎΠΉ Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π»ΡΠ΄Π΅ΠΉ ΠΏΠΎΠΆΠΈΠ»ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ° (ΠΎΡ 65 Π΄ΠΎ 80 Π»Π΅Ρ) ΠΈ Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π»ΡΠ΄Π΅ΠΉ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠ΄ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈ Π·ΡΠ΅Π»ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ° (<55 Π»Π΅Ρ). Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΡΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΠΈ, Π²ΡΡΠ°ΠΆΠ΅Π½Π½Π°Ρ Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ tmax, Π±ΡΠ»Π° Π½Π΅ΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Π½ΠΈΠΆΠ΅, Π° ΠΊΠΎΠ½Π΅ΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ - ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 20% Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π΄Π»ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΉ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΠΆΠΈΠ»ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°. ΠΡΠΈ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠΈΡ Π½Π΅ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΡΠΌΠΈ.
Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ Ρ Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄ΡΠΎΡΡΠΊΠΎΠ².
ΠΠΎΠ».
Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ° ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΎΡ ΠΏΠΎΠ»Π° ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°.
Π Π°ΡΠ°.
Π Π°ΡΠΎΠ²Π°Ρ ΠΏΡΠΈΠ½Π°Π΄Π»Π΅ΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ Π½Π΅ Π²Π»ΠΈΡΠ΅Ρ Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠΎΡΠ΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ.
AUC ΠΈ CmΠ°x ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π»Π΅Π³ΠΊΠΎΠΉ ΠΈ ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΎΡΠ»ΠΈΡΠ°ΡΡΡΡ ΠΎΡ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΡ
ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Π΅ΠΉ Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π². Π£ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ (ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° <30 ΠΌΠ» Π² ΠΌΠΈΠ½ΡΡΡ) ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΡ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π° Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π²ΡΡΠ΅ - ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ CmΠ°x ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 30%, AUC - Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ 100% ΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ - Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ 60%. ΠΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΡΠΉ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΡΠ²ΡΠ·Ρ ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ ΡΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Π°ΡΠΈΠ½Π°. Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΎΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΠ²ΡΠΈΡ
Π³Π΅ΠΌΠΎΠ΄ΠΈΠ°Π»ΠΈΠ·, Π½Π΅ ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ.
ΠΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ.
Π£ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ (ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ Π§Π°ΠΉΠ»Π΄-ΠΡΡ ΠΎΡ 7 Π΄ΠΎ 9) Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ CmΠ°x Π½Π΅ ΠΌΠ΅Π½ΡΠ΅ΡΡΡ, AUC ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Π½Π° 60% ΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Π²Π΄Π²ΠΎΠ΅. Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»