Симбринза капли для глаз, 5 мл

По 5 мл во флаконах-капельницах «дроп-tейнер». По 1 флакону в картонной коробке.

Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: однородная суспензия белого или почти белого цвета, рН 6,5 (примерно)

Механизм действия

Препарат Симбринза® содержит два активных компонента: бринзоламид и бримонидина тартрат. Эти два компонента снижают внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой (ОУГ) и повышенным глазным давлением (ПГД) путем подавления продуцирования внутриглазной жидкости, хотя механизм их действия различен. Бринзоламид действует путем угнетения фермента карбоангидразы (СА-II) в цилиарном отрезке глаза, уменьшая образование ионов бикарбоната с последующим снижением транспортировки натрия и жидкости через цилиарный отрезок, что приводит к уменьшению выработки внутриглазной жидкости. Бримонидин, альфа-2-адренергический агонист, подавляет образование аденилатциклазы и выработку внутриглазной жидкости, обусловленную цАМФ. Кроме того, применение бримонидина приводит к улучшению увеосклерального оттока внутриглазной жидкости.

Фармакодинамическое действие

Клиническая эффективность и безопасность

Среднесуточные показатели снижения ВГД при применении препарата Симбринза® 2 раза в день составляли 8 мм рт. ст. в ходе 6-месячного контролируемого клинического исследования механизма распределения компонентов, в котором участвовали 560 пациентов с открытоугольной глаукомой (включая псевдоэксфолиативную или синдром диспергирования пигмента) и/или глазной гипертензией, у которых, по мнению исследователя, недостаточно контролировалось ВГД при применении монотерапии или нескольких лекарственных средств для снижения ВГД и которые имели среднесуточные исходные показатели ВГД 26 мм рт. ст. У всех пациентов во время контрольных обследований на протяжении исследования наблюдалось статистически более значительное снижение среднего суточного ВГД при применении препарата Симбринза® по сравнению с таковым при применении бринзоламида в дозе 10 мг/мл или бримонидина 2 мг/ мл 2 раза в день.

Средние снижения ВГД по сравнению с исходными показателями при каждом контрольном обследовании пациентов, которым применяли препарат Симбринза®, были выше (6–9 мм рт.ст.), чем при монотерапии бринзоламидом (5–7 мм рт.ст.) или бримонидином ( 4–7 мм рт.ст.). Средние показатели снижения ВГД в процентах после применения препарата Симбринза® составляли 23–34%. Процент пациентов, у которых ВГД составляло менее 18 мм рт.ст, был выше в группе, где применяли препарат Симбринза® по сравнению с группой пациентов, которым применяли бринзоламид, во время контрольных обследований с 9-ти до 12-ти на протяжении 6 месяцев и больше, чем в группе пациентов, которым применяли бримонидин, во время всех 12 контрольных обследований в течение 6-го месяца. На 3-м месяце исследования процент пациентов, у которых ВГД было менее 18 мм рт. ст., составил 61,7% в группе, где применяли препарат Симбринза®, 40,1% — в группе пациентов, которым применяли бринзоламид и 40,0% — в группе пациентов, которым применяли бримонидин во временной точке + 2 часа (время, соответствующее пику утренней эффективности) при проверке первичной эффективности.

В ходе контролируемого 6-месячного клинического исследования эффективности, в котором приняли участие 890 пациентов с открытоугольной глаукомой (включая псевдоэксфолиативную или синдром диспергирования пигмента) и/или глазной гипертензией, у которых, по мнению исследователя, недостаточно контролировался ВТО при монотерапии или в случае применения нескольких лекарственных средств для снижения ВГД и которые имели среднесуточные выходные показатели ВГД 26–27 мм рт.ст. при всех контрольных визитах на протяжении исследования, наблюдали соответствующую эффективность препарата Симбринза® по сравнению с одновременным применением бринзоламида 10 мг/мл + бримонидина 2 мг/мл (табл.1). Таблица 1 Сравнение изменения среднесуточных показателей ВГД (мм рт. ст.) с исходными показателями — исследование соответствующей эффективности: 

а — Среднеквадратические значения, полученные из статистической модели, включающей в себя клинику, где проводилось исследование, исходный показатель ВГД в 9:00 и коррелирующие показатели ВГД у одного пациента. При каждом контрольном обследовании у пациентов, которым применяли препарат Симбринза® или сопутствующе отдельные его компоненты, средние показатели снижения ВГД по сравнению с исходными значениями, оказались сходными (7–10 мм рт. Ст.).

Средние показатели снижения ВГД после применения препарата Симбринза® находились в диапазоне от 25 до 37%. В ходе исследования на протяжении всех контрольных обследований процент пациентов, у которых ВГД составлял менее 18 мм рт. ст., был подобным в группе пациентов, которым применяли препарат Симбринза®, и у тех, которым применяли бримонидин и бринзоламид, в тех же временных точках на протяжении 6-ти месяцев исследования. На 3-м месяце исследования процент пациентов, у которых ВГД менее 18 мм. рт.ст., составил 65,6% в группе, где применяли препарат Симбринза®, и 63,7% — в группах, в которых применяли бринзоламид + бримонидин во временной точке +2 часа (время, соответствующее пику утренней эффективности) при проверке первичной эффективности.

Применение детям

Европейское агентство по медицинским продуктам не требует выполнения обязательств предоставлять результаты исследований препарата Симбринза® во всех подгруппах пациентов детского возраста при лечении глаукомы и глазной гипертензии (см. раздел «Способ применения и дозы» по информации о применении детям).

Абсорбция

После местного применения в глаз бринзоламид абсорбируется через роговицу. Он также всасывается в системный кровоток, где в эритроцитах прочно связывается с карбоангидразой. Концентрация этого компонента в плазме крови очень низкая. Период полувыведения у человека длится дольше (более 100 дней) вследствие связывания с карбоангидразой в эритроцитах. Бримонидин быстро абсорбируется в глаза после местного применения. У кроликов максимальная концентрация вещества в глазу в большинстве случаев достигалась меньше чем через 1 час после применения. Максимальная концентрация в плазме крови человека составляет <1 нг/мл и достигается в течение <1 ч. Уровень вещества в плазме уменьшается в течение периода полувыведения, составляющего примерно 2-3 часа. При длительном применении вещество не накапливается в организме. В результате клинического исследования местного применения в глаза, где сравнивали системную фармакокинетическое действие препарата Симбринза® в дозировке 2 или 3 раза в день и отдельное действие бринзоламида или бримонидина, в том же режиме дозирования, равновесная концентрация бринзоламида в цельной крови и фармакокинетика N-дезетилбринзоламида были подобными как при применении комбинированного препарата так и при применении бринзоламида отдельно. Так же, фармакокинетика равновесной концентрации бримонидина в плазме при применении комбинированного препарата была подобна действию такой, которая наблюдалась при применении бримонидина отдельно, за исключением группы пациентов, где применяли препарат Симбринза® 2 раза в день, в которой AUC 0–12 часов составляла примерно на 25% меньше, чем при применении бримонидина 2 раза в день отдельно.

Распределение

Результаты исследований у кроликов показали, что максимальная концентрация бринзоламида в глазу после местного применения наблюдается в тканях передней части глаза, таких как роговица, конъюнктива, внутриглазная жидкость, радужная оболочка и цилиарное тело. Содержание вещества в тканях глаза является длительным ввиду связывания с карбоангидразой. Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы крови человека (около 60%). Бримонидин демонстрирует аффинность к пигментным структурам глаза, особенно к радужной оболочке и цилиарному телу, благодаря известным свойствам связываться с меланином. Однако данные клинических и доклинических исследований безопасности применения подтвердили, что Бримонидин хорошо переносится и является безопасным при длительном применении.

Биотрансформация

Бринзоламид метаболизируется в печени с помощью изоферментов цитохрома Р450, в частности CYP3А4, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 и CYP2С9. Первичным метаболитом является N-дезетилбринзоламид, следующие продукты метаболизма — N-дезметоксипропил и О-дезметил, а также аналог N-пропионовой кислоты, которая образуется при окислении N-пропилового боковой звена О-дезметил бринзоламида. Бринзоламид и N-дезетилбринзоламид в концентрации, в 100 раз превышающей максимальный уровень в системном кровотоке, не подавляют изоферменты цитохрома Р450. Бримонидин активно метаболизируется с помощью альдегид оксидазы с образованием 2-оксобримонидину, 3-оксобримонидину и 2,3-диоксобримонидину (основные метаболиты).

Также наблюдается окислительное расщепление имидазольного кольца до 5-бром-6-гуанидин-хиноксалина.

Выведение

Бринзоламид выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. У человека количество бринзоламида и N-дезетилбринзоламида, которое выводится с мочой, составляет 60% и 6% от дозы соответственно. Исследования у крыс демонстрируют также, что небольшое количество (около 30%) выводится с желчью, преимущественно в виде метаболитов. Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. У крыс и обезьян часть метаболитов, которые выводятся с мочой, составляет 60–75% дозы при пероральном или внутривенном введении.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика бринзоламида является нелинейной ввиду насыщенного связывания с карбоангидразой в крови и различных тканях. Равновесная концентрация вещества не увеличивается пропорционально увеличению дозы. И наоборот, бримонидин демонстрирует линейную фармакокинетику в пределах диапазона дозирования, применяемого в терапевтических целях.

Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических свойств

Препарат Симбринза® предназначен для местного применения в глаз. Оценить влияние на глаз человека при применении эффективных доз невозможно. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических свойств у человека с целью снижения ВГД не устанавливалось. Применение отдельным группам пациентов Исследований с целью определения действия препарата Симбринза® в зависимости от возраста, расы, а также при нарушении функции почек и печени не проводилось. Результаты исследования применения бринзоламида японцам по сравнению с представителями других национальностей продемонстрировали подобные фармакокинетические свойства в обеих группах пациентов.

Исследование бринзоламида у пациентов с нарушением функции почек продемонстрировали 1,6–2,8-кратное повышение системного влияния бринзоламида и N-дезетилбринзоламида у групп пациентов без нарушения функции почек и с нарушением функции почек средней степени. Это повышение равновесной концентрации в эритроцитах материала, связанного с веществом, не подавляла активность карбоангидразы в эритроцитах до уровней, связанных с возникновением побочных эффектов системного характера. Однако комбинированный препарат не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Смакс AUC и период полувыведения бримонидина подобны у пациентов пожилого (> 65 лет) и молодого возраста.

Влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетические свойства системного характера бримонидина ни оценивали. Учитывая низкое системное действие бримонидина после местного применения в глаз, ожидается, что изменения в плазме не будут клинически значимыми.

Применение детям

Фармакокинетические свойства системного характера бринзоламида и бримонидина при применении детям отдельно или в комбинации не исследовались.

Средства, применяемые в офтальмологии. Антиглаукомные препараты и миотические средства. Ингибиторы карбоангидразы.

Код ATX S01E C54

Специальных исследований взаимодействия препарата Симбринза® с другими лекарственными средствами не проводили. Препарат Симбринза® противопоказан пациентам, которым применяют ингибиторы моноаминоксидазы и антидепрессанты, влияющие на норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин) (см. раздел «Противопоказания»). Трициклические антидепрессанты могут угнетать действие препарата Симбринза®, связанную со снижением внутриглазного давления. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с веществами, угнетающими центральную нервную систему (таким как алкоголь, барбитураты, опиаты, седативные препараты, анестетики), из-за возможного аддитивного или усиливающего действия. Данные касающиеся уровня циркулирующих катехоламинов после применения препарата Симбринза® отсутствуют.

Однако, следует с осторожностью назначать препарат Симбринза® пациентам, которым применяют лекарственные средства, которые могут влиять на метаболизм и накопления аминов в сосудистом русле (например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина). Альфа-адренергические агонисты (например, бримонидина тартрат) могут снижать частоту пульса и артериальное давление, как следствие класс специфического эффекта. После применения препарата Симбринза® у некоторых пациентов наблюдалось незначительное снижение артериального давления. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Симбринза® с лекарственными средствами, снижающими артериальное давление, и/или сердечными гликозидами. Следует осторожно назначать или изменять дозу других лекарственных средств системного действия (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с альфа-адренергическими агонистами или влиять на их функцию, то есть агонистов или антагонистов адренергических рецепторов (например, изопреналин, празозин) при одновременном применении препарата Симбринза®.

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы и несмотря на местное применение всасывается в системный кровоток. При пероральном применении ингибиторов карбоангидразы сообщалось о случаях нарушения кислотно-щелочного баланса. Следует учесть возможность взаимодействия лекарственных средств при назначении пациентам препарата Симбринза®. У пациентов, которым применяют ингибиторы карбоангидразы внутрь и бринзоламид местно, существует вероятность усиления известного системного действия ингибиторов карбоангидразы. Поэтому одновременное применение пероральных ингибиторов карбоангидразы и препарата Симбринза® не рекомендуется. К изоферментам цитохрома Р450, которые отвечают за метаболизм бринзоламида, принадлежат CYP3А4 (основной), CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 и CYP2С9. Предполагается, что ингибиторы CYP3А4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будут угнетать метаболизм бринзоламида посредством воздействия на CYP3А4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3А4. Однако накопление бринзоламида в организме маловероятно, поскольку он выводится преимущественно почками. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

действующие вещества: 1 мл суспензии содержит бринзоламида 10 мг и бримонидина тартрата 2 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, пропиленгликоль, карбомер 974Р, кислота борная, маннит (E 421), натрия хлорид, тилоксапол, кислота хлористоводородная и/или натрия гидроксид (для регулирования рН), вода очищенная.

Препарат Симбринза® может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Препарат Симбринза® может вызвать головокружение, утомляемость и/или сонливость, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Временное помутнение зрения или другие нарушения зрения могут негативно повлиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Если нечеткость зрения возникает во время закапывания, пациент должен подождать, пока зрение не восстановится, и лишь потом управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшить способность выполнять деятельность, требующую умственной сосредоточенности и/или физической координации, у людей пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные по применению препарата Симбринза® беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. При системном применении не было выявлено тератогенного влияния бринзоламида на крыс и кроликов. Результаты исследования перорального применения бримонидина у животных не выявили прямого вредного влияния на репродуктивную функцию. Исследования на животных показали, что Бримонидин проникает через плаценту и попадает в кровоток плода в ограниченном количестве. Поэтому не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацептивные средства.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли препарат Симбринза® в грудное молоко при местном применении. Имеющиеся данные по фармакодинамических свойств и результаты токсикологических исследований у животных указывают на проникновение минимального количества бринзоламида в грудное молоко после перорального применения. Бримонидин при пероральном применении проникает в грудное молоко. Препарат Симбринза® не рекомендуется применять женщинам в период кормления грудью.

Репродуктивная функция

Какого-либо влияния бринзоламида или бримонидина на репродуктивную функцию во время доклинических исследований не выявлено. Данные о влиянии препарата Симбринза® на организм человека при его местном применении отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте от 2 до 18 лет не установлены. Данные по применению препарата у детей отсутствуют. Препарат Симбринза® не рекомендуется применять детям (см. Раздел «Особенности применения»).

Снижение повышенного внутриглазного давления (ВГД) у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, у которых монотерапия не привела к достаточному снижению внутриглазного давления

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
• Применение ингибиторов МАО (МАО) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.»).
• Применение антидепрессантов, влияющих на норадренергическую передачу (например, трициклических антидепрессантов и миансерина) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и
• другие виды взаимодействий»).
  Нарушение функции почек тяжелой степени (см. Раздел «Особенности применения»).
• Гиперхлоремический ацидоз.
• Новорожденные и младенцы до 2 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Дозы

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста: 

Рекомендуемая доза составляет одну каплю препарата Симбринза® в пораженный глаз (глаза) 2 раза в сутки.

Применение пациентам с нарушениями функции печени и / или почек

Применение препарата Симбринза® пациентам с нарушениями функций печени не изучали, поэтому рекомендуется с осторожностью применять данный препарат для лечения этой категории пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение препарата Симбринза® пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл / мин) или у пациентов с гиперхлоремическим ацидозом не изучались. Поскольку бринзоламид, входящий в состав препарата, а также его метаболиты выводятся преимущественно почками, применение препарата Симбринза® противопоказано этой категории пациентов (см. Раздел «Противопоказания»).

Применение детям

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте от 2 до 18 лет не установлены. Данные по применению препарата у детей отсутствуют. Препарат Симбринза® не рекомендуется применять детям (см. Раздел «Особенности применения»).

Из соображений безопасности препарат Симбринза® противопоказан для лечения новорожденных и младенцев в возрасте до 2 лет (см. Раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Для офтальмологического применения.

Пациенту следует рекомендовать хорошо взболтать флакон перед применением.

Системная абсорбция снижается, если прижать в области носослезного отверстия или закрыть веки на 2 минуты. Это снижает системные побочные реакции и повышает местную активность (см. Раздел «Особенности применения»).

Чтобы предупредить загрязнение кончика капельницы и содержимого флакона, необходимо соблюдать осторожность и не касаться векам или других поверхностей, кончиком флакона-капельницы.

Пациентам следует рекомендовать плотно закрывать флакон после применения капель.

Препарат Симбринза® можно одновременно использовать с другими офтальмологическими лекарственными средствами местного действия для снижения внутриглазного давления. Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут.

Если доза была пропущена, лечение необходимо продолжить, применяя следующую дозу согласно схеме лечения. Доза не должна превышать одной капли в пораженный глаз (глаза) дважды 2 в сутки.

Особенности применения

Во время клинических исследований препарата Симбринза® при применении дважды в день наиболее частыми побочными реакциями были гиперемия глаза и реакции аллергического типа со стороны органов зрения, которые возникали примерно в 6-7% пациентов, и дизгевзия (горький или необычный привкус во рту после закапывания препарата ), которая наблюдалась у 3% пациентов. Профиль безопасности препарата Симбринза® был подобен профилю безопасности отдельных его компонентов (бринзоламид 10 мг / мл и Бримонидин 2 мг / мл).

Во время клинических исследований препарата Симбринза® в приложении 2 раза в день, а также во время клинических исследований и постмаркетингового опыта применения отдельных компонентов препарата - бринзоламида и бримонидина, сообщалось о следующие побочные реакции. Они классифицированы в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редкие (от ≥1 / 10000 до <1/1000) и редкие (<1/10000) или частота возникновения неизвестна. В пределах каждой группы побочные реакции приведены в порядке снижения степени их тяжести.

Таблица 2

¹ Побочные реакции, которые наблюдались после применения препарата Симбринза®.

² Дополнительные побочные реакции, наблюдающиеся при применении бринзоламида монотерапии.

³ Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении бримонидина моноте

Описание некоторых побочных реакций

Частой системной побочной реакцией после применения препарата Симбринза® была дисгевзия (3,4%). Вероятно, она была вызвана попаданием глазных капель в носоглотку через носослезный канал. Данная побочная реакция типична в основном для бринзоламида, что является компонентом препарата Симбринза®. Осторожное закрытие век или прижатия в области носослезного отверстия помогает снизить частоту появления такого побочного эффекта (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Препарат Симбринза® содержит бринзоламид, который является ингибитором сульфонамидный карбоангидразы и всасывается в системный кровоток. Побочные реакции со стороны пищеварительной и нервной систем, а также гематологические, почечные и метаболические нарушения, как правило, возникают при системном применении ингибиторов карбоангидразы. Такие же типы побочных реакций, присущих ингибиторам карбоангидразы при пероральном приеме, могут возникать и при их местном применении.

Побочные реакции, которые обычно связаны с Бримонидина, входящий в состав препарата Симбринза®, включают в себя аллергические реакции со стороны глаз, усталость и / или сонливость, сухость во рту. Применение бримонидина сопровождалось минимальным снижением артериального давления. У некоторых пациентов, которые применяли препарат Симбринза®, наблюдалось снижение артериального давления, подобное тому, что происходило при применении бримонидина монотерапии.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых  побочных реакциях.

При передозировке препаратом Симбринза® лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Следует поддерживать надлежащую проходимость дыхательных путей пациента.

Из-за наличия бринзоламида в составе препарата Симбринза® могут возникать нарушения электролитного баланса, ацидоз и нарушения со стороны нервной системы. В таких случаях необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови (особенно калия) и рН крови.

Существует очень ограниченное количество данных о последствиях случайного проглатывания компонента препарата Симбринза® бримонидина взрослыми. В настоящее время сообщалось лишь о такой неблагоприятную реакцию, как снижение артериального давления. Также сообщалось, что после эпизода гипотензии наблюдалась эффект рикошета в виде гипертензии.

Сообщалось, что при пероральном передозировке другими альфа-2-агонистов, возникают такие симптомы, как артериальная гипотензия, астения, рвота, летаргия, седативный эффект, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, дыхательная недостаточность и судороги.

Применение детям

Сообщалось о серьезных побочных эффектах у детей после случайного проглатывания бримонидина, который входит в состав препарата Симбринза®. У пациентов наблюдались симптомы угнетения функции ЦНС, оборотная кома или угнетение сознания, летаргия, сонливость, гипотония, брадикардия, гипотермия, бледность, дыхательная недостаточность и апноэ, которые требовали интенсивной терапии с интубацией в случае необходимости. Сообщалось, что обычно все пациенты полностью выздоравливали в течение 6-24 часов.

Не требует особых условий хранения

Капли глазные «Симбринза ^®» применяются для снижения повышенного внутриглазного давления (ВОТ) у взрослых пациентов с открытоугловой глаукомой или глазной гипертензией, у которых монотерапия не привела к достаточному снижению внутриглазного давления.