Севофлуран жидкость для ингаляций 100% в флаконе 250 мл

По 250 мл препарата во флаконе.

Жидкость для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Ингаляционное применение препарата для вводного наркоза приводит к быстрой потере сознания, которая быстро восстанавливается после окончания анестезии. Вступительный наркоз сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не приводит к повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы. В исследованиях с участием педиатрических пациентов (введение в наркоз с помощью маски) частота возникновения кашля при применении севофлурана была значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлуран влечет за собой дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение АД. У человека адреналининдуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует такому же уровню изофлурана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлуран действует минимально на внутричерепное давление и не уменьшает реакции на СО2.

Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не влечет за собой усиление почечной и печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при продолжительном наркозе (приблизительно до 9 часов).

В результате слабой растворимости севофлурана в крови концентрация в альвеолах быстро растет после введения и быстро снижается после прекращения введения анестезирующего средства.

Быстрый и экстенсивный вывод севофлурана легкими способствует минимизации количества анестезирующего средства, которое может метаболизироваться. У людей <5% абсорбированного севофлурана метаболизируется с помощью цитохрома Р450(CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафлюроизопропанол (ГФИП) с высвобождением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеводной части). Затем ГФИП быстро связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не было отмечено. Это единственный фторированный летучий анестетик, не метаболизирующийся к трифторуксусной кислоте. 

Концентрация фторид-иона зависит от длительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. Приблизительно у 7% взрослых пациентов во время клинической программы было определено содержание неорганических фторидов в концентрации более 50 мкмоль, но клинического влияния на почечную функцию не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследование эффективности

Проводились исследования севофлурана как анестезирующего средства с участием детей и взрослых пациентов. Результаты исследований показали, что севофлуран обеспечивает плавную быструю индукцию, а также быстрый выход из анестезии.

Применение севофлурана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентировкой, чем в группах сравнения.

Анестезия у взрослых

У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлуран обеспечивал плавную и быструю индукционную анестезию. В исследованиях в амбулаторных и стационарных условиях, включавших взрослых пациентов (применяли севофлуран, изофлуран, энфлуран и пропофол), севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлуран проявил себя как адекватное средство при применении в нейрохирургии, кесаревом сечении, аорто-коронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда.

Анестезия у детей

В педиатрических исследованиях (введение в наркоз с помощью маски) время индукции было статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлурана, чем при применении галотана.

Исследования безопасности

Клинические исследования с участием различных популяций пациентов (дети, взрослые, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной, печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводятся операции шунтирования на сердце, получающие аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты с повторными хирургическими пациентами, которым проводится оперативное вмешательство в течение более 6 часов), а также результаты оценки лабораторных параметров (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови) наряду с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с печеночной или почечной функцией показали, что севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не усугубляет существующую почечную или печеночную недостаточность. 

Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически существенной разницы в количестве пациентов, которые имели изменения любых клинико-химических показателей при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек сопоставимо у севофлурана и других ингаляционных анестетиков при различных типах контура анестезии, при разной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 мкмоль и <50 мкмоль. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла < 1% как для севофлурана (0,17%), так и для других ингаляционных анестетиков (0,22% для изофлурана, галотана, энфлурана, пропофола). Данная частота согласуется с частотой в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо было обосновано объяснение развития почечной дисфункции.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Севофлуран эффективен и хорошо переносится при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлда-Пью. Севофлуран не усугублял существующую печеночную недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥1,5 мг/дл (130 мкМоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлуран не ухудшал функции почек.

Фармацевтические характеристики

Формула для расчета давления насыщенного пара: Log10 Pпара = A + B/T,

• где А = 8,086;
• В = – 1726,68;
• Т = оС + 273,16 ° К (температура по шкале Кельвина).

Коэффициенты распределения при 37 °С:

• вода/газ – 0,36;
• кровь/газ – 0,63-0,69;
• оливковое масло/газ – 47,2-53,9;
• головной мозг/газ – 1,15.

Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 С для полимеров, используемых по медицинским показаниям:

• электропроводящая резина – 14,0;
• бутыловая резина – 7,7;
• поливинилхлорид – 17,4;
• полиэтилен – 1,3.

Севофлуран – это негорючая, взрывоопасная жидкость, которая вводится путем ингаляции испаряющейся жидкости с помощью испарителя. Севофлуран является химически стабильным. При наличии сильных кислот или повышенной температуры химического распада не происходит.

Деградация севофлурана

Севофлуран остается стабильным, если хранить его при нормальном комнатном освещении. При наличии сильных кислот или при действии тепла не отмечается заметной деградации. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить из-за воздействия на анестетик СО2-абсорбента наркозного аппарата. 

При использовании свежих абсорбентов деградация севофлурана минимальна и продукты деградации не определяются или нетоксичны. Деградация севофлурана и последующее образование деградантов усиливается при повышении температуры абсорбента, высыхании СО2-абсорбента (особенно содержащего гидроксид калия, например Baralyme), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному распаду двумя способами. Первый путь происходит за счет потери фтористоводорода с образованием соединения А. Второй путь деградации происходит только при наличии сухого абсорбента СО2 и приводит к диссоциации севофлурана к гексафторизопропанолу (HFIP) и формальдегиду. HFIP – это неактивное, негенотоксическое вещество, которое быстро глюкоронизируется и выводится и по токсичности сравнивается с севофлураном. 

Формальдегид присутствует при нормальных метаболических процессах. При применении с сухим абсорбентом формальдегид может распадаться до метанола и формата. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию монооксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с соединением А с образованием соединения B. Соединение В подлежит дальнейшей HF-элиминации с образованием соединений C, D, E.

Средства для общей анестезии. Галогенсодержащих углеводородов. Севофлуран. Код АТХ N01A B08.

Во время анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа- и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, необходимо применять с осторожностью в связи с возможным риском желудочковой аритмии. 

Неселективные ингибиторы моноаминооксидазы (МАО). Риск возникновения кризиса во время хирургического вмешательства. Обычно рекомендуется отменять терапию за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может приводить к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов, а именно – производными дигидропиридина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов со средствами для ингаляционной анестезии в связи с риском аддитивного негативного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и средств для ингаляционной анестезии редко сопровождается повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у пациентов детского возраста на протяжении послеоперационного периода.

Как и при применении других лекарственных средств, после введения анестезирующего средства, например пропофола, могут потребоваться меньшие концентрации севофлурана. 

Севофлуран безопасен и эффективен при применении с часто применяемыми в хирургической практике препаратами, такими как средства, действующие на центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, дериваты крови и сердечные препараты, включая эпинефрин.

Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенного эффекта адреналина, вводимого экзогенно.

Симпатомиметики косвенного действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Бета-блокаторы. Севофлуран может усиливать отрицательный инотропный, хронотропный и дромотропный эффект бета-блокаторов (путем блокировки сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Верапамил. При одновременном применении верапамила со севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Трава зверобоя. У пациентов, которые длительно принимали зверобой, были зарегистрированы случаи тяжелой артериальной гипотензии и задержка выхода из наркоза.

Индукторы CYP2E1. Лекарственные средства и соединения, повышающие активность цитохрома P450 изофермента CYP2E1, такие как изониазид и спирт, могут повышать метаболизм севофлурана и привести к значительному увеличению концентрации фтора в плазме крови. Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида. 

Барбитураты. Севофлуран совместим в сочетании с барбитуратами, широко применяемыми в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков; севофлуран совместим в сочетании с бензодиазепинами и опиоидами, которые часто применяются в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как алфентанил и суфентанил, в сочетании с севофлураном может привести к синергическому снижению частоты сердечных сокращений, АД и частоты дыхания. 

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50% у взрослых пациентов и на 25% у детей).

Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на длительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При использовании дополнительной алфентанил-N2O анестезии севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкурониумом, векурониумом, атракуриумом. Воздействие севофлурана на сукцинилхолин и длительность действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов не изучалось.

Снижение дозы блокаторов нервно-мышечного проведения во время индукционной анестезии может привести к отсрочке наступления состояния, пригодного для интубации трахеи, или неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлура.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечного проведения, такими как панкурониум, векурониум, атракуриум. При отсутствии специальных указаний для эндотрахеальной интубации не следует уменьшать дозу недеполяризующих мышечных релаксантов, при поддержании анестезии дозу недеполяризующих мышечных релаксантов необходимо уменьшить, как при N2O/опиоидной анестезии. Дополнительные дозы мышечных релаксантов назначают только после оценки ответа на нейростимуляцию. Как и в случае применения блокаторов, после применения внутривенного анестезирующего средства, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана. Значительное повышение концентрации фторидов в плазме крови наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

действующее вещество : sevoflurane;

1 флакон (250 мл) содержит севофлуран 100%.

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с другими механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах в дозах до 1 МАК не показали ухудшения фертильности или вреда для плода при применении севофлурана. Хорошо контролируемые адекватные исследования применения севофлурана беременным нет, поэтому его можно применять беременным только по жизненным показаниям.

Опубликовано исследование животных на применение некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Безопасность применения севофлурана для матери и новорожденного была доказана в клинических исследованиях во время кесарева сечения. Безопасность при применении в родах не изучали. 

Севофлуран, как и другие ингаляционные средства, оказывает расслабляющее влияние на матку с потенциальным риском маточного кровотечения. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана при анестезии в акушерстве.

Неизвестно, выделяется ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. Из-за отсутствия задокументированного опыта применения в период кормления грудью женщины должны прекратить кормление грудью на 48 часов после применения севофлурана.

Фертильность

Исследования на крысах и кроликах не выявили никаких признаков нарушения фертильности при применении севофлурана в дозах до 1 MAC.

Применение севофлурана новорожденным детям возможно с рождения.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

• Подтвержденная или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии. 
• Подтвержденная или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или другим галогенсодержащим анестетикам (например, наличие в анамнезе нарушения функции печени, обычно с повышением уровня печеночных ферментов, лихорадкой, лейкоцитозом и/или эозинофилией, возникших по невыясненным причинам после применения галогенсодержащих). 
• Если противопоказана всеобщая анестезия.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально калиброванного для применения севофлурана таким образом, чтобы подаваемую концентрацию можно было точно контролировать. 

Индукция

Дозу необходимо подбирать индивидуально и повышать до желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клиническим статусом пациента. Можно вводить короткодействующий барбитурат или другое внутривенное средство для индукции, после чего ввести севофлуран путем ингаляции. У взрослых при инспирации севофлурана в концентрации до 5% обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты. У детей при инспирации севофлурана в концентрации до 7% обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты.

Альтернативно для индукции пациентам, не получившим премедикацию, можно применять инспирацию севофлурана в концентрации до 8%.

Поддержание

Хирургические уровни анестезии можно поддерживать концентрациями от 0,5 до 3% севофлурана с закисью азота или без него (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет примерно 50% от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет. 

В таблице приведены средние показатели МАК для разных возрастов.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестезирующие средства, севофлуран может вызвать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных эффектов является легкой и умеренной, они преходящие. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота и рвота, которые являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра- или послеоперационно, и ответом пациента на хирургическое вмешательство; их процент подобен проценту возникновения таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств. 

Побочные реакции, которые наблюдались у больных во время клинических исследований

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения (более 10% - очень частые; 1-10% - частые; 0,1-1% - редкие; 0,1-0,01% - единичные; менее 0,01% - редкие, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (невозможно установить исходя из имеющихся данных).

У взрослых пациентов очень часто наблюдали тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, у пациентов пожилого возраста – артериальную гипотензию, тошноту, брадикардию, у детей очень часто – тошноту, рвоту, возбуждение, кашель. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечастые – лейкопения, лейкоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота и рвота; часто – гиперсаливация.

Со стороны сердца: очень частые – брадикардия, артериальная гипотензия; частые – тахикардия, артериальная гипертензия; нечастые – полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, вентрикулярные экстрасистолы, суправентрикулярные экстрасистолы, экстрасистолы; частота неизвестна – пролонгация интервала QT, связанная с веретенообразной аритмией Torsade.

Психические расстройства: очень частые – возбуждение; нечастые – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: частые – головокружение, сонливость, головные боли.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые – кашель; частые – расстройства дыхания, ларингоспазм; нечастые – апноэ, гипоксия, астма. 

Со стороны мочевыводящей системы: нечастые – задержка мочи, глюкозурия.

Общие расстройства: частые – озноб, лихорадка, гипотермия.

Лабораторные исследования: частые – изменения уровня глюкозы в сыворотке крови, изменения функциональных проб печени, увеличение АЛТ, АСТ (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов), изменения количества лейкоцитов, преходящее повышение уровней неорганических фторов крови, может проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно пиковые концентрации неорганических фторидов достигаются через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и через 48 часов возвращаются к предоперационным уровням; в клинических исследованиях повышенные концентрации фторидов не ассоциировались с нарушением функции почек); нечастые – повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительность (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: судороги (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»), мышечная дистония.

Со стороны сердца: остановка сердца (по постмаркетинговым наблюдениям очень редко сообщалось об остановке сердца при применении севофлурана), пролонгация QT, аритмия по типу torsade de pointes.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, стридор (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), бронхоспазм, отек легких, апноэ.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность и некроз печени, однако связь с севофлураном не была доказана.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, контактный дерматит, отек лица (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: ОПН.

Общие нарушения: дискомфорт в грудной клетке (может ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), злокачественная гипертермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные подергивания.

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных продемонстрировали, что печеночная и почечная циркуляции хорошо сохраняются при применении севофлурана.

Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO2) способом, аналогичным тому, что наблюдается при применении изофлурана. CMRO2 снижается примерно на 50% при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 MAC (минимальная альвеолярная концентрация). Исследования на животных продемонстрировали, что севофлуран не оказывает значимого влияния на церебральное кровообращение.

У животных севофлуран существенно ингибирует электрическую активность головного мозга (по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ)), сравнимую с эффектом после применения равносильных доз изофлурана. Нет никаких доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью при нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявления активности ЭЭГ, похожей на эпилептические приступы, во время гипокапнии с помощью ритмических слуховых возбудителей не были успешными.

Соединение А было минимально нефротоксическим при концентрациях 50-114 ч/млн в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одной клеточки проксимальных канальцевых клеток. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен и его применимость к человеку не было установлено. Предполагается, что у человека сравнительные предельные пределы нефротоксичности, связанной с соединением А, будут равны 150 – 200 ч/млн. Концентрации соединения A, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 ч/млн у взрослых (максимум 32 ч/млн) при применении натронной извести в качестве абсорбента CO2.

Опубликованные исследования, проводившиеся на беременных и ювениальных животных, указывают на то, что применение анестезирующих средств и седативных препаратов, блокирующих рецепторы НМДА и/или усиливающие активность ГАМК в течение периода быстрого роста мозга или синаптогенеза, могут привести к потере чувствительности нейрональных и олигодендроцитарных клеток в развивающемся мозге и к изменениям в синаптической морфологии и нейрогенезе при применении более чем в течение 3 часов. Эти исследования включали анестезирующие средства разных классов лекарственных средств. Клиническое значение этих неклинических данных выясняется (см. раздел «Фармакодинамика»).

В случае передозировки (подавление дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию с кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Це засіб для інгаляційного наркозу. Викликає швидку втрату свідомості, яка швидко відновлюється наприкінці анестезії.