Севикар HCT – это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил – антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипина бесилат – блокатор кальциевых каналов и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждое действующее вещество в отдельности.
Олмесартана медоксомил.
Олмесартан медоксомил – это перорально активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT1). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном системы ренин-ангиотензин-альдостерон и играет важную роль в патофизиологии гипертензии. Воздействие ангиотензина II включает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретирующий эффект ангиотензина II, блокируя его связывание с рецептором АТ1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) с помощью олмесартана приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к снижению концентрации альдостерона в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией олмесартана медоксомил обеспечивает стойкое снижение АД, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффекта первой дозы), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной артериальной гипертензии после резкой отмены препарата выявлено не было.
При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, что и в результате его применения дважды в сутки в той же суточной дозе.
В случае непрерывного лечения максимальное снижение АД достигается через 8 недель после начала лечения; при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 нед лечения.
Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.
Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, время появления микроальбуминурии. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.
В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска времени появления микроальбуминурии при применении олмесартана. После корректировки различий в показателях АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8% (у 210 из 2139) группы плацебо развилась микроальбуминурия.
Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7%) и 3 пациента (0,1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов ( 0,6%) и 8 пациентов (0,4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8%) и 26 пациентов (1,2%)) и смертности, не связанной с сердечно- сосудистыми причинами (11 пациентов (0,5%) и 12 пациентов (0,5%)). Общая смертность в группе олмесартана была более высокой (26 пациентов (1,2%) и 15 пациентов (0,7%)), главным образом, за счет более высокой смертности по сердечно-сосудистым причинам.
В испытании ORIENT изучали влияние олмесартана на результат почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной. Во время среднего отслеживания продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.
Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечные заболевания в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов группы олмесартана (41,1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95% ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14,2%), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7%). Данная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности был равен 19 (6,7%) и 20 (7,0%), инсульт без летального исхода 8(2,8%) и 11 (3,9%), инфаркт миокарда без летального исхода - 3 (1, 1%) и 7 (2,5%) соответственно.
Амлодипин.
Входящий в состав препарата амлодипин является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин имеет относительную вазоселективность и оказывает большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.
При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение АД, зависимое от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение АД в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.
В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II–IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования, оцениваемого по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также клиническими признаками и симптомами.
В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III–IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединенного риска смертности и объединенного риска смертности у пациентов с сердечной недостаточностью.
В дальнейшем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперс диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанной с приемом амлодипина, однако статистически значимых отличий частоты фактов усиления сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось.
Для сравнения терапии новых лекарственных средств было проведено двойно слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытания по применению антигипертонической и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг/ или лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первой линии и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут при гипертонии от легкой до средней степени.
Всего 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, например перенесенный ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%), уровень ЛПВП-холестерина <35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение в настоящее время (21,9%).
Первоначальной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значительных отличий относительно первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95% ДИ (0,90–1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% и 7,7%, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52]p<0,001). Однако значимых различий по смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96 95% ДИ [0,89–1,02] p = 0,20).
Гидрохлоротиазид.
Гидрохлоротиазид – это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая экскрецию натрия и хлорида (приблизительно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке крови. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.
По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.
Клиническая эффективность и безопасность
В 12-недельном двойно слепом рандомизированном исследовании параллельных групп с участием 2492 пациентов (67% пациентов европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг приводит к более значительному снижению диастолического и систолического артериального давления. одной из следующих двойных комбинаций: олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин по 10 мг, олмесартана медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг.
Дополнительный эффект снижения АД вследствие использования препарата Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с аналогичными двойными комбинациями составлял для диастолического давления в положении пациента сидя от -3,8 до -6,7 мм рт.ст. и для систолического давления в положении пациента сидя от -7,1 до -9,6 мм рт.ст., и произошло в пределах первых 2 недель.
Доля пациентов, достигавших уровня АД (<140/90 мм рт.ст. для недиабетических пациентов и <130/80 мм рт.ст. для больных сахарным диабетом) на 12 неделе колебалась от 34,9% до 46,6 % в группах двойного комбинированного лечения по сравнению с 64,3% в группе Севикара HCT 40 мг/10 мг/25 мг.
Во время второго двойно слепого рандомизированного, параллельного исследования с участием 2690 пациентов (99,9% пациенты европеоидной расы) лечение препаратом Севикар HCT показало существенное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению со следующими двойными комбинациями: олмесартана медоксомил2 олмесартана медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и олмесартана медоксомил 40 мг плюс 10 мг амлодипин после 10 недель лечения.
Дополнительный эффект снижения АД вследствие применения препарата Севикар HCT по сравнению с соответствующими двойными комбинациями составлял для диастолического давления в положении пациента сидя от -1,3 до -1,9 мм рт.ст. и для систолического давления в положении пациента, сидя от -2,7 до -4,9 мм рт.ст.
Доля пациентов, достигавших уровня АД (<140/90 мм рт.ст. для недиабетических пациентов и <130/80 мм рт.ст. для больных сахарным диабетом) на 10 неделе варьировались от 42,7% до 49,6 % в группах комбинированного лечения по сравнению с 52,4% до 58,8% в группе Севикара HCT.
В рандомизированном двойно слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9% пациенты европеоидной расы) с недостаточно контролируемым артериальным давлением после 8-недельной терапии двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипином 10 мг (-1,8/-1,0 мм.рт.ст.) при лечении препаратом Севикар НСТ 40 мг/10 мг/12,5 мг и статистически значительное снижение давления в положении сидя, (-3,6/-2, 8 мм.рт.ст.) при лечении препаратом Севикар НСТ 40 мг/10 мг/25 мг по сравнению с двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг.
Лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/25 мг в тройной комбинированной терапии дало статистически значимо больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомилом 40 мг и амлодипином 4 ,2%); лечение препаратом Севикар HCT 40 мг/10 мг/12,5 мг в тройной комбинированной терапии дало численно больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомилом 40 мг и амлодипином 1 24,2%) у пациентов, недостаточно контролируемых с помощью двойной комбинированной терапии.
Антигипертензивный эффект препарата Севикар HCT был аналогичным независимо от возраста и пола пациента и был схож у пациентов с сахарным диабетом и без него.
Другая информация
Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone в сочетании с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephro).
ONTARGET представляло собой исследование, проведенное при участии пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. Таким образом, совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Данное исследование было прекращено в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, которая принимала алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.