Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатина с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Таблицу 1).
Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC (площадь под кривой) розувастатина было в среднем в 7 раз выше значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не менялась. Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин. Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможно значительный рост показателей влияния розувастатина. Известно, что при одновременном применении розувастатина здоровым добровольцам в дозе 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), наблюдался рост показателя AUC (0-24) розувастатина в состоянии динамического равновесия в разы, а показателя Cmax - в 7 раз. Таким образом, одновременное применение розувастатина в терапии ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, не рекомендуется. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений показателей Cmax и AUC розувастатина в 2 раза.
Исходя из данных специальных исследований, с фенофибратом не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (> или уровне 1 г / сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно, потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Применение препарата в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов. Прием препарата таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг в сутки.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям.
Антацидные препараты. Одновременное введение розувастатина с суспензией антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали за 2:00 после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC (0-t) на 20%, а значение Cmax розувастатина - на 30%. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечника, вызванного приемом эритромицина.
Ферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не причиняет ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP2А6 и CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) приблизительно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг розувастатина происходит при отсутствии взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг розувастатина при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатина при одновременном применении с комбинацией ритонавир / атазанавир (увеличение в 3,1 раза), и доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).
Таблица 1
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке снижения)
* Данные, представленные как изменение в "х" раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата, в таблице представлены наиболее значимое соотношение.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других препаратов - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, которые одновременно получают препараты-антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы могут обеспечить снижение показателя МНО. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.
Пероральные контрацептивы / гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Одновременный прием розувастатина и противозачаточных средств для перорального применения приводит к росту значения AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального применения. Фармакокинетические данные по приему розувастатина на фоне гормонозаместительной терапии (ГЗТ) отсутствуют, следовательно, аналогичное воздействие не исключен. Однако подобную комбинацию широко применяли женщинам, включенным в клинических исследований, и она хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства
Дигоксин. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях розувастатин сопутствующее применяли с антигипертензивными, гипогликемическими средствами и гормонозаместительной терапии. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Лопинавир / ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и максимальной концентрации для розувастатина соответственно . Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучались.
Фузидиевая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидиевая кислота со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяют эту комбинацию.
Если системное применение фузидиевая кислота необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети. Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестен.