Розувастатин Сандоз® табл. п/о 5 мг № 28

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: круглые светло-коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «RSV 5» с одной стороны.

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-Коэнзим А-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатину есть печень– целевой орган для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов и увеличивает количество холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, загальнийХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-И.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно сохраняется.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (приблизительно 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6.

Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов и не увеличивается при повышении дозы.

Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч. (Коэффициент вариации – 21,7%). Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Роса

Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина – 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза выше, а уровни N-десметил-метаболита –; в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании пациентов с разной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-П. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда-П, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-П, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу.

Дети

2 фармакокинетические исследования по розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет и от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов или ниже. Экспозиция розувастатина по дозе и времени была предусмотрена в течение двухлетнего периода.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА - редуктазы. Код АТС С10А А07.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатина с лекарственными средствами – ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Таблицу 1).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC (площадь под кривой) розувастатина было в среднем в 7 раз выше значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась. Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин. Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможен значительный рост показателей влияния розувастатина. Известно, что при одновременном применении розувастатина здоровым добровольцам в дозе 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), наблюдался рост показателя AUC(0-24) розувастатина в состоянии динамического равновесия в 3 раза, а показателя Cmax –ndash; в 7 раз.

Таким образом, одновременное применение розувастатина в терапии ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, не рекомендовано. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы препарата исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина.

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений Cmax и AUC розувастатина в 2 раза.

Исходя из данных специальных исследований, с фенофибратом не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (или 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому, что они способны приводить к миопатии и при применении по отдельности. Применение препарата в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов. Прием препарата таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг/сут.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и езетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные препараты

Одновременное введение розувастатина с суспензией антацида, содержащего алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC(0-t) на 20%, а значение Cmax розувастатина –ndash; на 30%. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечника, обусловленного приемом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не оказывает ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP2А6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или больше.

Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, отмечаемую тогда, когда прием суточной дозы 40 мг розувастатина происходит при отсутствии взаимодействия с лекарственными средствами.

Например, доза 5 мг розувастатина при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатина при одновременном применении с комбинацией ритонавира/атазанавира (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг розувастатина. при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке снижения)

* Данные, представленные как изменение в «х» раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении розувастатина в отдельности.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений – ↔, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К

Как и в случае применения других препаратов – ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих препараты-антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО).

Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы могут обеспечить снижение показателя МНВ. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при дальнейшем изменении его дозировки.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременный прием розувастатина и противозачаточных средств для перорального применения приводит к росту значения AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно.

Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального применения. Фармакокинетические данные о приеме розувастатина на фоне гормонозамещающей терапии (ГЗТ) отсутствуют, следовательно, аналогичное воздействие не исключено. Однако подобную комбинацию широко применяли женщинам, включенным в клинические исследования, и она хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин сопутствуют с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамещающей терапией. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатина и комбинированного препарата, содержавшего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-2 для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Фузидная кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая редкие летальные случаи) у пациентов, применяющих эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Действующее вещество: rosuvastatin;1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатину (в виде розувастатину кальция);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, тальк, натрия стеарилфумарат;
оболочка: гипромеллоза, маннит (Е 421), макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), тальк.

Исследования по влиянию розувастатина на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Применение розувастатина в период беременности или кормления грудью противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные противозачаточные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превосходит пользу от терапии. Данные, полученные по результатам исследований на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченном токсическом влиянии. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует отменить немедленно.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендовано применение препарата у детей в возрасте до 10 лет.

Применение в педиатрической практике

Определение темпов роста, массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и формирование вторичных признаков полового развития по шкале Таннера у подростков в возрасте от 10 до 17 лет на фоне приема розувастатину ограничено периодом продолжительностью 1 год. После завершения 52-недельной терапии отклонения показателей роста, массы тела, ИМТ и полового развития отмечены не были. Опыт применения розувастатину в ходе клинических исследований с участием детей и подростков ограничен, влияние препарата на половое развитие при длительном применении (более 1 рок) неизвестный.

В ходе клинического исследования с участием детей и подростков, которые получали розувастатин в течение 52 недель, случаи повышения концентрации креатинфосфокиназы до уровня, который в 10 раз превышал ВГН, а также симптомы со стороны мышц после занятия спортом или физической нагрузки наблюдались чаще, чем во время клинических исследований с участием взрослых.

Лечение гиперхолестеринемии

Первичная гиперхолестеринемия или дислипидемия смешанного типа (тип ИИб) у взрослых и детей от 10 лет, как дополнение к диете, когда ответ на диету или другие немедикаментозные меры (такие как физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны.

Гомозиготна семейная гиперхолестеринемия как дополнение к диете и других мероприятий для снижения содержания липидов (например афереза липопротеинов низкой плотности) или в случаях, когда проведение такой терапии невозможно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Показан для снижения риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых нарушений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствует наличие таких факторов риска как возраст, гипертензия, низкий уровень ХС-ЛПВП, повышенный уровень С-реактивного белка, курение или наличие в семейном анамнезе раннего развития ишемической болезни сердца.

• Повышенная чувствительность к розувастатину или вспомогательных веществ в составе препарата.
• Заболевания печени в активной фазе, в том числе при постоянном повышении концентрации сывороточных трансаминаз неясной этиологии, а также повышение концентрации сывороточных трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза.
• Нарушение функции почек высокой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Одновременное применение циклоспорина.

Доза 40 мг противопоказана пациентам, предрасположенным к миопатии/рабдомиолиза. К факторам предрасположенности относятся:

• нарушение функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц
• наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы или фибратов;
• хронический алкоголизм;
• состояния, при которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови;
• монголоидная раса;
• одновременное применение фибратов.

До начала терапии пациента следует перевести на стандартную диету с пониженным содержанием холестерина, которую ему следует соблюдать и при проведении терапии. Дозы подбирают индивидуально, с учетом цели терапии и ответа на нее, соблюдая текущие согласованные рекомендации.

Розувастатин можно принимать в любое время в течение дня, независимо от еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки для пациентов, не получавших ранее препаратов группы статинов, или пациентов, получавших ранее другие препараты-ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы. При выборе исходной дозы следует учитывать индивидуальные показатели, такие как уровень холестерина и риск явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также риск побочных явлений. Корректировка дозы с ее повышением при необходимости осуществляется через 4 недели.

Из-за повышения частоты случаев побочных реакций при приеме препарата в дозе 40 мг по сравнению с низшими дозами, повышение дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемией высокой степени тяжести, при высоком риске явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, когда прием препарата в дозе 20 мг/сут не обеспечивает желаемого результата, при условии проведения регулярного врачебного надзора. Прием препарата в дозе 40 мг рекомендуется осуществлять исключительно под наблюдением врача.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В ходе исследования влияния препарата на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут.

Дети в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики – после достижения пубертатного развития стадии ІІ по Таннеру или выше, девушки – не ранее чем через 1 год после менархе).

В педиатрической практике препарат должен назначать исключительно специалист. Детям, как правило, препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут. Обычный диапазон доз –; 5-20 мг перорально один раз в день. Повышение дозы осуществляется с учетом индивидуальной реакции и переносимости согласно рекомендациям к применению в педиатрической практике.

Перед началом терапии с применением розувастатина ребенку следует назначить стандартную диету с низким содержанием холестерина; диеты следует придерживаться и в период проведения терапии. Безопасность и эффективность применения препарата более 20 мг в терапии этой популяции не исследовались.

Таблетки по 40 мг не предназначены для применения в педиатрической практике.

Дети до 10 лет

Опыт применения препарата в терапии детей младше 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов (возрастом от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Следовательно, розувастатин не рекомендован к применению в терапии детей младше 10 лет.

Применение в терапии лиц пожилого возраста

При применении препарата в терапии лиц старше 70 лет рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Дальнейшая корректировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется.

Применение в терапии лиц с почечной недостаточностью

Коррекция дозы при применении препарата в терапии пациентов с нарушением функции почек низкой или умеренной степени тяжести не требуется.

При применении препарата в терапии пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести. Применение розувастатина в терапии пациентов с нарушением функции почек высокой степени тяжести противопоказано в любом случае. каких дозах.

Применение в терапии лиц с печеночной недостаточностью

Повышение показателей системного воздействия розувастатина при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 7 по шкале Чайлд-П или ниже не наблюдается. Однако при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 8 и 9 по шкале Чайлд-П наблюдалось повышение показателей системного воздействия розувастатина.

При проведении терапии пациентам такой категории следует также регулярно проверять функцию почек. Опыта применения препарата в терапии пациентов с печеночной недостаточностью выше степени 9 по шкале Чайлд-П нет. Применение розувастатина в терапии пациентов с активным заболеванием печени противопоказано.

Расовая принадлежность

Отмечено повышение показателей системного воздействия при приеме препарата пациентами монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза в терапии пациентов монголоидной расы должна составлять 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Режим дозирования в терапии пациентов, подверженных миопатии

Рекомендуемая начальная доза в терапии пациентов, подверженных миопатии, должна составлять 5 мг.

Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная дозировка составляет 20 мг.

Особенности применения

Нарушения со стороны почек

Протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа, наблюдалась при применении розувастатина в высоких дозах, особенно по 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения носили временный и непостоянный характер. Доказано, что протеинурия не свидетельствует о развитии острого или прогрессировании существующего заболевания почек.

Частота серьезных случаев нарушений со стороны почек возрастает при приеме препарата в дозе 40 мг. При назначении препарата в дозе 40 мг в программу стандартного мониторинга необходимо обязательно включить проверку почечных функций.

Нарушения со стороны скелетных мышц

Нарушения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия и нечасто рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатина в любых дозах, чаще всего при приеме в дозах. 20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении езетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключено фармакодинамическое взаимодействие, следовательно, при комбинированном применении препаратов необходима особая осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза на фоне приема розувастатина возрастает при его применении в дозе 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы

Определение уровня креатинфосфокиназы не следует проводить после энергичной физической нагрузки или при наличии других возможных причин повышения уровня концентрации креатинфосфокиназы, что может исказить полученные результаты. В случае значительного повышения уровня концентрации КФК до начала терапии (5х ВМН) повторное определение для проверки полученного результата следует провести через 5-7 дней. Если результаты повторного анализа подтверждают предварительный результат-повышение уровня концентрации КФК (5 ВМН), лечение начинать не следует.

До начала терапии

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, подверженных миопатии/рабдомиолизу.

Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются: нарушение функций почек, гипотиреоз, наличие в личном или родственном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редукта , хронический алкоголизм, возраст > 70 лет, ситуации, в которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови, одновременно применение фибратов.

При назначении препарата таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендован постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня концентрации КФК до начала терапии (5хВМН) лечение начинать не следует.

В период терапии

Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать врачу в случаях появления непонятной боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня концентрации КФК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня концентрации КФК (5 х ВМН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта (даже при уровне концентрации КФК 5 х ВМН).

После устранения симптомов и возвращения содержания креатинкиназы в пределы нормы можно рассмотреть возможность восстановления терапии розувастатином или альтернативными препаратами-ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КФК при отсутствии симптомов не требуется.

Отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, получавших другие препараты – ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении вместе с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Таким образом, одновременное применение, розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Полезность влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать с учетом потенциального риска подобного комбинированного применения. Назначение препарата в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов при серьезных случаях острого состояния, характерного для миопатии, или провоцирующего развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ. нарушениях или нарушениях электролитного баланса высокой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии).

Нарушения со стороны печени

Как и другие препараты – ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы, Розувастатин Сандоз® следует применять с осторожностью в терапии пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или в анамнезе которых заболевания печени.

Рекомендовано проводить анализы для определения функций печени до начала, а также через 3 месяца после начала терапии. Последующий прием розувастатина следует отменить или уменьшить дозу препарата в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы. Частота случаев серьезных нарушений со стороны печени (проявлениями которых преимущественно является повышение уровня печеночных трансаминаз) в период после регистрации препарата выше на фоне приема препарата в дозе 40 мг.

В случаях наличия у пациента вторичной гиперхолестеринемии вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома основное заболевание следует вылечить до начала терапии розувастатином.

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение препарата вместе с препаратами-ингибиторами протеазы не рекомендовано.

Препарат Розувастатин Сандоз® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение усвоения глюкозы-галактозы, не следует назначать это лекарственное средство.

Интерстициальное заболевание легких

Есть сообщения об частных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет

При применении розувастатина в терапии пациентов, у которых уровень концентрации глюкозы натощак составляет от 5,6 до 6,9 ммоль/л, повышается риск развития сахарного диабета.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследование влияния препарата Розувастатин Сандоз® на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились. При управлении автотранспортными средствами или пользовании другими механизмами следует учитывать возможность головокружения, иногда наблюдаемого на фоне терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина, значение AUC (площадь под кривой) розувастатина было в среднем в 7 раз выше значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась.

Как и в случае применения других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, одновременно получающих препараты-антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможен рост протромбинового времени . Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы может обеспечить снижение показателя Международного нормализованного отношения (МНО). В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНВ.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значения показателей C_max и AUC розувастатина в 2 раза.

Согласно данным исследований специфического взаимодействия с лекарственными препаратами, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако не исключено фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибраты, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в дозе, применяемой для снижения содержания липидов (1 г/сут), повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, вследствие того, что эти препараты могут вызвать миопатию и при отдельном применении.

Применение препарата в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов. Прием препарата таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг/сут.

При одновременном приеме розувастатина и езетимиба не изменяются показатели AUC и C_max ни одного из препаратов. Однако возможность фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что приводит к развитию побочных явлений, не исключена.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможен значительный рост показателей влияния розувастатина. По данным фармакокинетического исследования, при одновременном приеме розувастатина в дозе 20 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), здоровыми добровольцами наблюдался рост показателя AUC(0-24) розувастатина в состоянии динамического равновесия а показателя C_max – в 5 раз. Таким образом, одновременное применение розувастатина в терапии ВИЧ-пациентов, получаемых ингибиторами протеазы, не рекомендовано.

Одновременный прием розувастатина и суспензии антацидов, содержащих алюминий и гидроксид магния, приводил к снижению концентрации розувастатина в плазме крови на примерно 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды принимают через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не исследовалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC (0-t) на 20%, а значение C_max розувастатина – на 30%. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечника, обусловленного приемом эритромицина.

Одновременный прием розувастатина и противозачаточных средств для перорального применения приводит к увеличению значения AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального применения.

Фармакокинетические данные о приеме розувастатина на фоне гормонозамещающей терапии (ГЗТ) отсутствуют, следовательно, аналогичное влияние не исключено. Однако подобная комбинация широко применялась женщинами, включенными в клинические исследования, и хорошо переносилась.

По данным исследований специфического взаимодействия с лекарственными препаратами, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Ферменты системы цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не оказывает ни ингибирующего, ни стимулирующего влияние на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP2А6 и CYP3A4).

При одновременном применении розувастатина и итраконазола (ингибитора ферментов CYP3A4) значение AUC розувастатина возрастает на 28%. Такое незначительное повышение не считается клинически значимым. Таким образом, лекарственные взаимодействия, обусловленные изменением активности ферментов системы цитохрома Р450, не ожидаются.

Побочные явления, наблюдающиеся во время лечения, как правило, являются временными и низкой степени тяжести. Побочные явления, перечисленные ниже, классифицированы по классам систем органов и по частоте. Частота определена по следующим параметрам: очень часто (≥ 1/10), часто ( ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 < 1/100), редко ( ≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Часто: сахарный диабет.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта

Часто: запор, тошнота, абдоминальная боль.

Редко: панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и придатков

Нечасто: зуд, сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Часто: миалгия.

Редко: миопатия (включая миозитом) и рабдомиолиз.

Системные нарушения и нарушения в месте введения препарата

Часто: астения.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

Нарушения со стороны почек: при приеме розувастатину наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа. Рост содержания белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества до ++ и больше на различных этапах терапии наблюдались у < 1% пациентов при приеме препарата в дозе 10 и 20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов при получении препарата в дозе 40 мг. Незначительное повышение содержания от полного отсутствия или незначительного количества к + наблюдалось и при получении препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев проявления протеинурии снижались или исчезали самостоятельно на фоне продолжения терапии. Нарушения со стороны скелетных мышц: миалгия, миопатия (включая миозитом) и редко рабдомиолиз, сопровождаемый или не сопровождаемый острой почечной недостаточностью, наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, в частности в дозах > 20 мг.

У пациентов, которые получали розувастатин наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня концентрации креатинфосфокиназы (КФК). В большинстве случаев явление имело низкую степень тяжести, протекало без симптомов и имело транзиторный характер. При повышении концентрации креатинфосфокиназы до уровня > 5 х ВГН дальнейшую терапию следует отменить.

Нарушения со стороны печени: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы, повышение активности трансаминаз, зависящее от дозы, наблюдалось у небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин. В большинстве случаев явление имело низкую степень тяжести, протекало без симптомов и имело транзиторный характер.

В период постмаркетингового применения розувастину получено сообщение о нижеприведенные побочные явления.

Со стороны нервной системы: очень редко - полинейропатия, потеря памяти.

Со стороны респираторной системы: частота неизвестна - кашель, удушье.

Со стороны желудочно-кишечной системы: частота неизвестна - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - желтуха, гепатит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия.

Со стороны почек: очень редко - гематурия.

Системные нарушения и нарушения в месте введения: частота неизвестна - отек.

При применении некоторых статинов наблюдались такие побочные явления: депрессия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары, нарушение половых функций, очень редко – интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и серьезных нарушений со стороны печени (выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при приеме препарата в дозе 40 мг.

В случае передозировки пациенту следует предоставить симптоматическое лечение, по необходимости, провести поддерживающую терапию. Необходим мониторинг функций печени и уровня креатинфосфокиназы. Проведение гемодиализа, вероятно, является нецелесообразным.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат предназначен для лечения гиперхолестеринемии ,а так же для профилактики сердечно-сосудистых нарушений.