Ритуксим 500мг/50мл N1 концентрат для раствора для инфузий

1 флакон из 50 мл концентрата для раствора для инфузий, содержащего 500 мг ритуксимаба. По 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, окраска от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Механизм действия

Ритуксимаб – это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, являющиеся гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозиллированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab-домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а Fс-домен инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементозависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcy на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток в результате апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня

ниже нормы. У пациентов, лечившихся по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг ритуксимаба, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало возрастать с 24-й недели, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели, независимо от того, применялся ритуксимаб в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение продолжительности уменьшения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы ритуксимаба. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу – число В-клеток >10 клеток/мкл, к 18-му месяцу – до 87%.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР, включающей циклофосфамид, гидроксидаунорубизон 100 до 500 мг/м ² ) неспецифический клиренс (CL ₁ ), специфический клиренс (CL ₂ ) (предположительно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V ₁ ) составляли 0,14 л /сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL ₂ ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным относительно 161 пациента). Показатель CL ₂ был более высоким у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL ₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V ₁ зависят от величины площади поверхности тела (1,53 – 2,32 м ² ) и химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V ₁ (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53-2,32 м ² ) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любого из исследованных ковариатов.

Рутиксимаб, который вводили в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м 2 ^с недельными интервалами (в общем до 4 доз) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших ритуксимаб, обусловливал среднюю C _max (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (до 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя C _max возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 243 мг/8 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м ² ) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли при хроническом лимфолейкозе в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м ² была повышена до 500 мг/м ² каждого цикла из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом. Средняя максимальная концентрация (C _max ) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м ² составила 408 мкг/мл (диапазон 97 – 764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 1 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимабом в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составил 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,6 л/сутки), а средний равновесный объем распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и более быстрый клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом отличия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели отсутствуют для пациентов с поражением функции печени или почек.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной внутри исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение _Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение _Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение _Cmax было выше на 16–19% после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух в/в инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение _Cmax при применении ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Cmax _после второй инфузии составляла 207 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней при применении 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней при применении 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба сравнимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были сходными со средней C _max в сыворотке крови , и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы препарата Ритуксим по 375 мг/м ² еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116 – 0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25 – 7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов похожи на наблюдаемые у пациентов с ревматоидным артритом.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Код ATX L01X С02.

Данные о взаимодействии ритуксимаба с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное назначение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерических антител (ЛАМА/ЛАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациента получали последовательную терапию с применением биологических противовоспалительных препаратов, модифицирующих течение заболевания, после лечения ритуксимабом. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения ритуксимабом у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими противовоспалительными препаратами, модифицирующими течение заболевания.

действующее вещество : ритуксимаб;

1 флакон содержит 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл ритуксимаба;

другие составляющие : натрия цитрат дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия до рН 6,5.

Исследования влияния ритуксимаба на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных в настоящее время, указывают на то, что ритуксимаб не будет влиять или оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Применение противозачаточных средств

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии ритуксимабом.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Данных исследований с участием беременных женщин недостаточно, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, рожденных женщинами, получавшими ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих животных, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Безопасность и эффективность ритуксимаба для детей (до 18 лет) не установлены. Данных на этот счет нет.

Ритуксимаб показан для взрослых в следующих случаях.

Неходжкинские лимфомы

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III – IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярным лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют только ограниченные данные по эффективности и безопасности применения пациентам, ранее леченным моноклональными антителами, в т.ч. ритуксимабом и пациентам, рефрактерным до предварительного лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими противоревматическими препаратами, которые модифицируют течение заболевания, в том числе лечение одним или более ингибитором фактора некроза опухоли.

При применении в сочетании с метотрексатом ритуксимаб снижает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопическим полиангиитом в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания к применению при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Инфузии ритуксимаба следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением ритуксимаба следует проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии ритуксимабом, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1 – 3 дней перед первой инфузией ритуксимабом (последнюю дозу преднизолона до). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и уменьшать дозу как можно скорее исходя из клинической потребности) в течение и после применения ритуксимаба.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия .

Рекомендуемая доза ритуксимаба в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой составляет 375 мг/м ² поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Ритуксимаб следует вводить в 1 день каждого цикла химиотерапии после введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия .

Раньше не лечена фолликулярная лимфома.

Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, назначают ритуксимаб в дозе 375 мг/м ² поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода длительностью 2 годы.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, назначают ритуксимаб в дозе 375 мг/м ² поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года.

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома .

Рекомендуемая доза ритуксимаба при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами ІІІ – IV стадий, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м ² поверхности тела, в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении ритуксимабом в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м ² поверхности тела, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю.

Диффузная В-большеклеточная неходжкинская лимфома .

Ритуксимаб следует применять в сочетании с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м ² поверхности тела – вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу ритуксимабане рекомендуется. Если ритуксимаб вводят в комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести, начиная за 48 ч до начала инфузии ритуксимабом, профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25× ¹⁰⁹ /л рекомендуется применение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией ритуксимаба с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза ритуксимаба в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м ² поверхности тела – вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением дозы 500 мг/м ² поверхности тела – вводится. в 1-й день каждого последующего цикла в течение всего 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии ритуксимаба.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии ритуксимабом состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая дозировка ритуксимаба составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг производится через 2 недели.

Потребность в последующих курсах должна определяться через 24 нед после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Целесообразность продолжения терапии необходимо тщательно повторно рассмотреть для пациентов, у которых за этот период времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом . 

Рекомендуемая доза ритуксимаба с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом составляет 375 мг/м ² поверхности тела, вводимого в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии ритуксимаба пациентам с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (которую вызывает Pneumocystis jiroveci ).

Дозировка в особых случаях.

Больные пожилого возраста (>65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ ввода.

Ритуксимаб вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой следует обследовать признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует обновлять, пока полностью исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно восстановить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, в каждом частном случае следует серьезно обсудить решение о прекращении лечения.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут его можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие инфузии ритуксимаба можно начинать на скорости 100 мг/ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг/ч до максимальной скорости 400 мг/час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию ритуксимаб в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг /мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение какого-либо биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Необходимое количество ритуксимаба набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обратить внимание на то, чтобы обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор ритуксимаба сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 С и в течение 12 ч при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает потребитель. Хранить раствор можно не более 24 ч при температуре от 2 до 8 С и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название препарата и номер серии должны быть четко задокументированы в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

После применения препарата Ритуксим очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациентов необходимо регулярно осматривать по поводу любых новых или усиления уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая сканирование МРТ (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание на возможные симптомы ПМЛ, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует советовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение ритуксимабом необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, у которых был ослаблен иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности описан ниже. Реакции не зависят от пути введения ритуксимаба и могут возникать при применении какой-либо из двух лекарственных форм (для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, возникавших через 30 минут – 2 ч после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, ожесточенности, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Об.

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск развития неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. способ применения и дозы) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку у пациентов после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25×10 ⁹ /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особо тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25× ¹⁰⁹ /л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии ритуксимаба может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии ритуксимаба.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5× ¹⁰⁹ /л и/или числом тромбоцитов менее 75× ¹⁰⁹ /л, поскольку опыт клинического применения ритуксима таким. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением ритуксимаба необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует соблюдать осторожность при рассмотрении применения ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливающими склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения ритуксимабом следует делать скрининговый анализ на вирус гепатита В (B включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим ритуксимаб, можно использовать вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, получавшими ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KLH-неф , KLH) (4% против 76% при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующие клинические исследования не проводились.

Средние титры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие лечение метотрексатом

Применение ритуксимаба пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение ритуксимаба ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и других химических медиаторов. Премедикацию, заключающуюся в введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией ритуксимаба. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией ритуксимаба с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, было легкой или умеренной степенью тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись головной болью, зудом, раздражением слизистой горла, гиперемией, высыпанием, крапивницей, артериальной гипертензией и гипертермией. В целом количество пациентов, у которых развились инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно носили обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимабом и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема требуемого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения ритуксимабом. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно восстановить с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба.

Данные по безопасности применения ритуксимаба пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали клинические проявления, такие как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения ритуксимабом следует учитывать риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами при введении препарата. . Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии ритуксимаба.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таким, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигания и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Поэтому пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия ритуксимаба и данные, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, можно прогнозировать, что у пациентов существует повышенный риск инфекций после лечения ритуксимабом. На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. «Побочные реакции»). Ритуксимаб не следует назначать пациентам с тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам с значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая применение ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливающими склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел Побочное действие). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения ритуксимабом.

Пациенты, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии ритуксимабом, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения ритуксимабом пациентов следует повторно обследовать по поводу любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих ритуксимаб.

У всех пациентов до начала лечения ритуксимабом следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения ритуксимабом следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение до 6 мес после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. Побочные реакции).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии ритуксимабом врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения ритуксимаба.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения ритуксимабом или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение ритуксимабом, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели сравнимую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39 % против 42 %), пониженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 8 ) и KHL-неоантиген (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если необходимость вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом.

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. рneumoniae , гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом подобным количеству пациентов.

Одновременное/последовательное применение других противоревматических препаратов, которые модифицируют течение заболевания пациентам с ревматоидным артритом.

Одновременное применение ритуксимаба и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описываются показания ревматоидный артрит и дозировка, не рекомендуется.

Данные исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других противоревматических препаратов, которые модифицируют течение заболевания (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения ритуксимабом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств пациентам, ранее получавшим лечение с применением ритуксимаба, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение по признакам инфекций, если после терапии ритуксимабом применены биологические средства и/или противовоспалительные препараты. , которые модифицируют течение заболевания

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты увеличивают риск развития злокачественных новообразований. Ограниченные данные по применению ритуксимаба пациентами с ревматоидным артритом (см. раздел «Побочные реакции») не дают оснований говорить о повышении риска злокачественных новообразований. Однако в настоящее время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата с просроченным сроком годности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно употреблять систему сбора отходов при наличии таковой.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом либо в виде монотерапии (в целях индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после введения восьмой дозы ритуксимаба.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно у 30-55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000) и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых нельзя рассчитать, указаны в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень частые – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит ^В1 ; единичные – серьезные вирусные инфекции ² , пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения ³ .

Со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции ⁴ , ангионевротический отек; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов ⁴ , реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией ⁴ .

Со стороны обмена веществ, метаболизма : частые – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Со стороны психики : нечастые – депрессия, нервозность.

Со стороны нервной системы : частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – искажения вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва ⁵ ; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности ⁵ .

Со стороны органов зрения : частые – нарушение слезовыделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения ⁵ .

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха ⁵ .

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – инфаркт миокарда ^{4 и 6} *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца ^{4 и 6} ; редкие – сердечная недостаточность ^{4 и 6} , васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые – бронхоспазм ⁴ , заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких ⁷ ; редкие – дыхательная недостаточность ⁴ ; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Со стороны пищеварительной системы : очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация ⁷ .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, сыпь, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) ⁷ .

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боли в спине, боли в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : редкие – почечная недостаточность ⁴ .

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – лихорадка, озноб, астения, головные боли; частые – боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность ⁴ *; единичные – боль в месте инфузии.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национальный институт рака, США).

¹ В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ (хронический лимфолейкоз).

² См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

³ См. также. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴ См. также. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵ Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Ритуксим.

⁶ Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями, у пациентов, проходивших кардиотоксическую химиотерапию, и преимущественно ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.

⁷ В том числе случаи с летальным исходом.

В ходе исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях: токсическое влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия. При этом их частота была такой же или более низкой в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами.

В ходе исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головные боли, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, диартерию, диартению признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратной тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой частотой или частота была неизвестна. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксим индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70-80% пациентов, но только у меньшинства пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степеней, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении – в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдалось во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме , циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В исследованиях монотерапии вводимым в течение 4 недель ритуксимабом отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаб в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R -CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%; более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у до 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1×10 ⁹ /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалось поздно (т.е. число нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ /л после 42 дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях от частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимабом. В исследовании препарата в качестве лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивном/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях ритуксимаб с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере к исходному уровню в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом наблюдались у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сравнима у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9% ) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии ритуксимабом или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4% при схеме лечения R-FC, 3% при схеме лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% при схеме лечения R-FC, 4% при схеме лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у 4 пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у 3 пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии (4% при схеме лечения R-FC, 4% при схеме лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного. заболевание (3% при схеме лечения R-FC, 3% при схеме лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с IgG ниже НМН составила около 60% в группе приема ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в научных публикациях) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, которые в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляция пациентов (монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (< 65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимаба, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляция пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивном/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (< 65 лет).

Ритуксимаб в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности ритуксимаба при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести подведен в нижеследующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшийся в клинических исследованиях применения ритуксимаба.(см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексату (10-25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимаба, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000) и <1/1000), редкие (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими из-за приема ритуксимаба, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. Особенности применения) и реакции по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые – нейтропения ¹ ; одиночные – поздняя нейтропения ² ; редкие – реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы/общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – инфузионные реакции ³ (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, рин , тахикардия, утомляемость, боль в полости рта и глотке, периферический отек, эритема); нечастые – инфузионные реакции ³ (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма : частые – гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения : очень частые – головная боль; частые – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – алопеция; редки – синдром Стивенса – Джонсона ⁵ , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения : частые – депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения : частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgM ⁴ ; частые – снижение уровня IgG ⁴ .

¹ Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

² Частота категории взята из послерегистрационных данных.

³ Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 ч после инфузии. См. также. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или механизм действия препарата.

⁴ Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

⁵ В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к наблюдаемому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была самой высокой в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Чаще наблюдались инфузионные реакции (чаще во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения ритуксимаба в ходе клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, у 1135 (36%) развилась как минимум одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ритуксимаб. Частота инфузионных реакций уменьшается при всех последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени при СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалось с курсами и было редким, начиная с 3 курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно снижала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения ритуксимаба сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения ритуксимаба больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде -часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с ранее полученными данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций ритуксимабом составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали главным образом инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, являвшихся серьезными или требовавших внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Какого-либо существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом(см. раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Серьезные явления со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Симптомы охватывали нарушение зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЕ/СОЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При применении ритуксимаба сообщалось о случаях нейтропении, в основном транзиторной, легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения ритуксимаба (см. «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось при послерегистрационном применении. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в научной литературе) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, которые в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Ритуксимаб при терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом 99 пациентов получали лечение ритуксимабом (375 мг/м ² раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Побочные реакции, указанные ниже, наблюдались в течение 6 месяцев у ≥5% пациентов, получавших ритуксимаб, с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : периферический отек (16%).

Со стороны иммунной системы : синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии : инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование : снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания : гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боли в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боли в мышцах и костях (5%), боли в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы : головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства : бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов инфузии и считавшееся исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом и у 12% из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут снижать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197-285) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степенью тяжести. В основном это были инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом являлась пневмония с частотой возникновения 4%.

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составляла 2,00 на 100 пациенто-лет на момент даты завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, ассоциировавшимся с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149 – 470) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3 – 15). Чаще сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЕ/СОЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

При послерегистрационном применении ритуксимаба у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые в некоторых случаях были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доказательством отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом у 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина Ig соответственно. с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3- . Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения ритуксимабом на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Опыт применения ритуксимаба в дозах выше одобренных для внутривенного введения ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м ² ). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о 5 случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в наружной картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не наблюдалась несовместимость ритуксимаба с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми контейнерами и инфузионными системами.

Не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Ритуксим – антинеопластичное средство, показан для лечения лимфом, лимфолейкоза, ревматоидного артрита и др..