Риксатон конц. д/инф. 500 мг фл. 50 мл

По 10 мл (100 мг), або по 50 мл (500 мг) у флаконі; по 2 або 3 флакони по 10 мл в картонній коробці; по 1 або 2 флакони по 50 мл в картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

Фармакодинаміка. Риксатон є біосиміляром. Детальну інформацію можна знайти на веб-сайті Європейської Медичної Агенції http://www.ema.europa.eu. Ритуксимаб — це генно-інженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgGl людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) і очищаються за допомогою афінної хроматографії й іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів. Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95% усіх В-клітин неходжкінських лімфом. CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв'язування з антитілом CD20 не інтерналізусться і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв'язування з антитілами. Домен Fab ритуксимабу зв'язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fc ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок Clq зв'язування і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним або кількома рецепторами Fey на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв'язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу. Число В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 місяців кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 місяців після завершення терапії, однак в деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після індукційної терапії). У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося до <10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабе у дозі 375 мг/м2 з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні у більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81%) спостерігалися ознаки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин >10 клітин/мкл, до 18-го місяця — до 87%. Фармакокінетика. Неходжкінська лімфома За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні ритуксимабу у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) (дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м2) неспецифічний кліренс (CLi), специфічний кліренс (CL2) (вірогідно, пов'язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об'єм розподілу (Vi) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінального періоду напіввиведення ритуксимабу становила 22 дні (від 6,1 до 52 днів). Початковий рівень CD 19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на CL2 ритуксимабу у дозі 375 мг/м2 внутрішньовенно один раз на тиждень протягом 4 тижнів (за даними щодо 161 пацієнта). Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD 19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL2 зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника Vi залежать від величини площі поверхні тіла і від хіміотерапії за схемою CHOP. Така варіабельність Vi (27,1% та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м2) та одночасної терапії за схемою лікування CHOP відповідно була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану за ВООЗ на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалось. Немає підстав очікувати істотного зменшення фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з урахуванням будь-якої із досліджених коваріат. Ритуксимаб, введений у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м2 з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з неходжкінською лімфомою, які раніше не отримували ритуксимаб, зумовлював середню Сmах після четвертої інфузії, що складала 486 мкг/мл (діапазон від 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб був виявлений у сироватці крові пацієнтів через 3–6 місяців після завершення останнього курсу лікування. При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з неходжкінською лімфомою середня Сmах зростала із кожною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон від 16 до 582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон від 171 до 1177 мкг/мл) після восьмої інфузії. Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м2) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії CHOP був практично таким же, як і при монотерапії. Діти з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ У клінічному дослідженні, яке вивчало дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокінетику досліджували у підгрупі з 35 пацієнтів віком від 3 років. Фармакокінетика була порівняною між двома віковими групами (еЗ до < 12 років проти е12 до <18 років). Після двох внутрішньовенних інфузій ритуксимабу 375 мг/м2 у кожному з двох індукційних курсів (цикли 1 та 2) з наступною внутрішньовенною інфузією ритуксимабу 375 мг/м2 у кожному з курсів консолідації (цикли 3 та 4) максимальна концентрація спостерігалася після четвертої інфузії (цикл 2) із середнім геометричним значенням 347 мкг/мл, з наступним поступовим зниженням середнього геометричного максимальної концентрації (цикл 4: 247 мкг/мл). В такому режимі дозування мінімальні рівні були стаціонарними (геометричні середні: 41,8 мкг мл (цикл перед дозою 2; після 1 циклу), 67,7 мкг/мл (цикл перед дозою З, після 2 циклів) і 58,5 мкг/мл (цикл перед дозою 4, після 3 циклів). Середній період напіввиведення у пацієнтів віком від 3 років становив 26 днів. Фармакокінетичні характеристики ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ були подібними до тих, що спостерігались у дорослих пацієнтів з НХЛ. Немає фармакокінетичних даних у віковій групі від > 6 місяців до < 3 років, однак прогноз популяційного фармакокінетичного аналізу даних вказує на порівнянну системну експозицію (площа під кривою «концентрація/час» — AUC, Сmin) у цій віковій групі порівняно з групою пацієнтів віком > 3 років (таблиця 1). Менший вихідний рівень розміру пухлини пов'язаний з більш високою експозицією внаслідок меншого кліренсу, що залежить від часу, однак системна експозиція, на яку впливають різні розміри пухлин, залишається в діапазоні експозиції, яка була ефективною та мала прийнятний профіль безпеки. Таблиця 1. Прогнозовані фармакокінетичні параметри при дотриманні режиму дозування ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Вікова група	від > 6 місяців до < 3 років	від > 3 років до < 12 років	від > 12 років до < 18 років
Сmin (мкг/мл)	47,5 (0,01–179)	51,4 (0,00–182)	44,1 (0,00–149)
AUC 1-4 цикли (мкг*день/мл)	13501 (278–31070)	11609 (135–31157)	11467 (110–27066)

Результати представлені як медіана (min-max); Сmin — цикл перед дозою 4. Хронічний лімфолейкоз Ритуксимаб застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії перша доза циклу 375 мг/м2 була підвищена до 500 мг/м2 кожного циклу з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня максимальна концентрація (Сmах) (N=15) після п’ятої інфузії ритуксимабу у дозі 500 мг/м2 становила 408 мкг/мл (діапазон 97–764 мкг/мл), середній термінальний період напіввиведення — 32 дні (від 14 до 62 днів). Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт Дорослі Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 97 пацієнтів із гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які одержали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м2 щотижнево, встановив, що середній термінальний період напіввиведення становив 23 дні (діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0.116–0.726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. Максимальна концентрація протягом перших 180 днів (Сmax), мінімальна концентрація на 180-й день (С180) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUCiso) становили (медіана [діапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл та 10302 (3653–21874) мкг/мл-днів відповідно». Діти Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 25 дітей (віком 6–17 років) із ГПА та МПА, які отримували чотири дози по 375 мг/м2 ритуксимабу один раз на тиждень, середній кінцевий період напіввиведення становив 22 дні (діапазон: від 11 до 42 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об'єм розподілу становили 0,221 л/добу (діапазон від 0,0996 до 0,381 л/добу) та 2,27 л (діапазон від 1,43 до 3,17 л) відповідно». Максимальна концентрація протягом перших 180 днів (Сmах), мінімальна концентрація на 180-й день (Ciso) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUCiso) становили (медіана [діапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл та 9787 (4838­20446) мкг/мл-добу відповідно. Фармакокінетичні параметри ритуксимабу у пацієнтів дитячого віку із ГПА або МПА були подібними до таких показників у дорослих із ГПА або МПА, враховуючи вплив площі поверхні тіла на параметри кліренсу та об’єму розподілу. Вульгарна пухирчатка Фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які отримували ритуксимаб 1000 мг у дні 1, 15, 168 та 182, зведені в таблицю 2. Таблиця 2. Популяційні фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, отримані в ВП-дослідженні-2

Параметр	Інфузійний цикл
	1-й цикл по 1000 мг День 1 і День 15 N = 67	2-й цикл по 1000 мг День 168 та День 182 N = 67
Період напіввиведення (дні)	21,0	26,5
Медіана (діапазон)	(9,3–36,2)	(16,4–42,8)
Кліренс (л/день)	391	247
Середній (діапазон)	(159–1510)	(128–454)
Центральний об’єм розподілу (л)	3,52	3,52
Середній (діапазон)	(2,48–5,22)	(2,48–5,22)

Після перших двох введень ритуксимабу (на 1 і 15 день, що відповідає циклу 1), фармакокінетичні параметри ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою були подібними до таких у пацієнтів з ГПА/МПА. Після двох останніх введень (на 168 і 182 день, що відповідає циклу 2) кліренс ритуксимабу зменшився, тоді як центральний об'єм розподілу залишався незмінним. Після двох внутрішньовенних інфузій препарату Риксатон в дозі 1000 мг з двотижневою перервою середній термінальний період напіввиведення становив 20,8 дня (від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс — 0,23 л/добу (від 0,091 до 0.67 л/добу), а середній рівноважний об’єм розподілу — 4,61 л (від 1,7 до 7,51 л). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу системний кліренс та період напіввиведення становили 0,26 л/добу та 20,4 дня відповідно. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу площа поверхні тіла і стать були найбільш значущими коваріатами, що пояснювали індивідуальну варіабельність фармакокінетичних показників. Після корекції за площею поверхні тіла пацієнти чоловічої статі мали більший об’єм розподілу і кліренс, ніж пацієнт и жіночої статі. Пов’язані зі статтю відмінності у фармакокінетичних показниках не мали клінічного значення, тому корекція дози не потрібна. Фармакокінетичні показники пацієнтів з ураженням функції печінки або нирок відсутні. Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних введень по 500 мг і 1000 мг у 1-й та на 15-й день у чотирьох дослідженнях. Фармакокинетика ритуксимабу була дозопропорційною в межах досліджуваного обмеженого діапазону дозування. Середнє значення Сmах ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливалося від 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення Сmах коливалося від 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення коливався від 15 до 16 днів при введенні 2 доз по 500 мг і від 17 до 21 дня при введенні 2 доз по 1000 МГ. Середнє значення Сmах було вищим на 16—19% після другої інфузії порівняно з таким після першої інфузії для обох доз. Фармакокінетика ритуксимабу оцінювалася після двох внутрішньовенних інфузій 2 доз по 500 мг та 2 доз по 1000 мг під час другого курсу лікування. Середнє значення Сmах ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії становило від 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і від 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Сmах після другої інфузії становила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг і коливалася від 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Середній термінальний період напіввиведення після другої інфузії другого курсу становив 19 днів для 2 доз по 500 мг і коливався від 21 до 22 днів для 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показники ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування. Фармакокінетичні показники в популяції пацієнтів, які неадекватно відповіли на терапію інгібіторами фактора некрозу пухлини, після застосування такої ж схеми лікування (2 інфузії по 1000 мг внутрішньовенно з інтервалом 2 тижні) були подібними із середньою Стах у сироватці крові, що становила 369 мкг/мл, і середнім термінальним періодом напіввиведення 19,2 дня.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла. Код ATX L01X С02.

Дані про взаємодії ритуксимабу з іншими лікарськими засобами на цей час обмежені. У пацієнтів з ХЛЛ одночасне застосування з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу. У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл (ЛАМА) або антитіл до лікарського засобу можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклональних антитіл з метою діагностики або лікування.

діюча речовина: ритуксимаб; 1 мл препарату містить 10 мг ритуксимабу; 1 флакон (10 мл) містить 100 мг ритуксимабу; 1 флакон (50 мл) містить 500 мг ритуксимабу; допоміжні речовини: натрію цитрат, натрію хлорид, полісорбат 80, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Даний лікарський засіб застососвується для лікування дітей (віком від > 6 місяців до < 18 років) з раніше нелікованою СD20-позитивною дифузною великою В-клітинною лімфомою пізньої стадії (ДВВКЛ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом) (ВГЛ) або Беркітт-подібною лімфомою (БПЛ) у комбінації з хіміотерапією та індукції ремісії у дітей (віком від > 2 до < 18 років) із тяжким активним ГПА та МП А у комбінації з глюкокортикоїдами. Ревматоїдний артрит. Курс терапії препаратом Риксатон складається з 2 внутрішньовенних введень препарату по 1000 мг. Рекомендована доза препарату Риксатон становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступне введення препарату у дозі 1000 мг проводиться через 2 тижні. Потреба у подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього курсу. У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишкової активності захворювання; в іншому разі повторне лікування слід відкласти до поновлення активності захворювання. Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно повторно розглянути стосовно пацієнтів, у яких впродовж цього періоду часу відсутні очевидні докази терапевтичної користі. Лише ревматоїдний артрит Альтернативна схема подальшого застосування із більшою швидкістю інфузії. Якщо у пацієнта не виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи наступну інфузію препарату Риксатон у дозі 1000 мг при введенні за стандартною схемою, другу та наступні інфузії препарату можна проводити із більшою швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрації, що і у попередніх інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин і зі швидкістю 600 мг/год — протягом наступних 90 хвилин. Якщо пацієнт переносить більшу швидкість інфузії, надалі препарат можна вводити за цією схемою. Пацієнтам із клінічно значимими серцево-судинними захворюваннями, в тому числі аритмією, або тим, у кого виникали серйозні інфузійні реакції на попереднє застосування будь-якого біологічного лікарського засобу або ритуксимабу, не слід збільшувати швидкість інфузії.

Риксатон показаний для дорослих у таких випадках: Неходжкінські лімфоми (НХЛ) Лікування у дорослих раніше неліковапої фолікулярної лімфоми III—IV стадії в комбінації з хіміотерапією. Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію. Монотсрапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III—IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії. Лікування СО20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкіпської лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон). Лікування дітей (віком від > 6 місяців до < 18 років) з раніше нелікованою СО20-позитивною дифузною великою В-клітинною лімфомою пізньої стадії (ДВВКЛ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом) (ВГЛ) або Беркітт- подібною лімфомою (БПЛ) у комбінації з хіміотерапією. Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) Лікування раніше нелікованого і рецидивуючого/рефрактерного хронічного лімфолейкозу у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування пацієнтам, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи ритуксимаб, або пацієнтам, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом плюс хіміотерапія. Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт Лікування тяжких форм активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) і мікроскопічного поліангіїту (МПА) у комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів. Індукція ремісії у дітей (віком від > 2 до < 18 років) із тяжким активним ГПА та МПА у комбінації з глюкокортикоїдами. Вульгарна пухирчатка Ритуксимаб показаний для лікування пацієнтів з помірною або тяжкою вульгарною пухирчаткою. Ревматоїдний артрит Лікування тяжкого ревматоїдного артриту (активна форма) у дорослих у комбінації з метотрексатом при неефективності або непереносимості лікування іншими хворобо- модифікуючими протиревматичними препаратами, у тому числі лікування одним чи кількома інгібіторами фактора некрозу пухлини. При застосуванні у комбінації з метотрексатом Риксатон зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі/ Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»). Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). Виражений імунодефіцит. Протипоказання для застосування при гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом та вульгарній пухирчатці. Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини (див. розділ «Склад»). Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). Виражений імунодефіцит. Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. розділ «Особливості застосування» стосовно інших серцево-судинних захворювань).

Інфузії слід проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги (див. розділ «Особливості застосування»). Засоби для премедикації та профілактичні засоби Перед кожним введенням препарату Риксатон слід завжди проводити премедикацію із застосуванням жарознижувального та антигістамінного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну. У разі лікування дорослих пацієнтів із неходжкінською лімфомою та хронічною лімфоцитарною лейкемією слід розглянути доцільність застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Риксатон не застосовується у комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди. Дітям з НХЛ премедикацію парацетамолом та антигістамінним препаратом НІ (димедрол або еквівалент) слід вводити за 30–60 хвилин до початку інфузії ритуксимабу. Крім того, слід дати преднізон, як зазначено в таблиці 3. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом необхідно провести профілактику із застосуванням адекватної гідратації та засобів, які зменшують рівень сечової кислоти, починаючи за 48 годин до початку терапії з метою зниження ризику синдрому лізису пухлинні. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом при кількості лімфоцитів більше 25х109/л рекомендується застосування преднізону/преднізолону у дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфузією ритуксимабу з метою зменшення частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або синдрому вивільнення цитокінів. Пацієнтам із ГПА, МПА, або вульгарною пухирчаткою премедикація за допомогою внутрішньовенного введення метилпреднізолону у дозі 100 мг повинна бутті завершена за 30 хвилин перед інфузією препарату Риксатон з метою зменшення частоти виникнення та тяжкості побічних реакцій, пов'язаних з інфузією. Дорослим пацієнтам із ГПА або МПА рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 1000 мг/добу протягом 1–3 днів перед першою інфузією препарату Риксатон (останню дозу метилпреднізолону можна ввести у той самий день, що і першу дозу препарату Риксатон). Надалі пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і зменшувати дозу якомога швидше, виходячи із клінічної потреби) протягом та після 4-тижневого курсу індукційного лікування препаратом Риксатон. При необхідності, дорослим пацієнтам з ГПА/МПА або вульгарною пухирчаткою під час або після терапії ритуксимабом рекомендується проводити профілактику пневмоцистної пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (РСР), відповідно до місцевих керівних принципів щодо клінічної практики. Діти Дітям з ГПА чи МПА рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 30 мг/кг/добу (не більше 1 г/добу) для лікування тяжких симптомів васкуліту перед першою інфузією ритуксимабу. До першої інфузії ритуксимабу можна ввести до 3 додаткових добових доз 30 мг/кг метилпреднізолону внутрішньовенно. Після завершення внутрішньовенного введення метилпреднізолону пацієнтам слід перорально приймат и преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 60 мг/добу) і зменшувати дозу якомога швидше, виходячи із клінічної потреби. Профілактика пневмоцистної пневмонії (ПЦП) рекомендується дітям з ГПА чи МПА під час та після лікування ритуксимабом в залежності від потреби. Дозування Необхідно перевіряти етикетки лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять саме ту лікарську дозу, яка була йому призначеної. Неходжкінська лімфома. Фолікулярна неходжкінська лімфома. Комбінована терапія Рекомендована доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів. Препарат Риксатон слід вводити в 1-й день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування. Підтримуюча терапія. Раніше иелікована фолікулярна лімфома. Раніше нелікованим хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 12 інфузій). Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома. Хворим з рецидивом/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 8 інфузій). Монотерапія. Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома. Рекомендована доза препарату Риксатон при застосуванні у монотерапії для індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами III—IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапії, становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Рекомендована доза при повторному лікуванні препаратом Риксатон як монотерапії пацієнтів, у яких була отримана відповідь на попередню монотерапію ритуксимабом з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводяться у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома у дорослих. Препарат Риксатон слід застосовувати у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза становить 375 мг/м2 поверхні тіла — вводиться в 1 день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїдного компонента схеми СНОР. Безпека та ефективність застосування ритуксимабу у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені. Корекція дози в ході терапії. Зменшувати дозу препарату Риксатон не рекомендується. Якщо препарат Риксатон вводять у комбінації з хіміотерапією, потрібно керуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів. Хронічний лімфолейкоз. Рекомендована доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для раніше нелікованих хворих і хворих з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом становить 375 мг/м2 поверхні тіла — вводиться в 0-й день першого циклу з наступним введенням у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла — вводиться в 1-й день кожного наступного циклу протягом 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити після інфузії препарату Риксатон. Граиулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт. Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають ритуксимаб, слід видавати пам'ятку для пацієнта. Індукція ремісії у дорослих Рекомендована доза препарату Риксатон у дорослих пацієнтів з метою індукції ремісії ГПА або МПА становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів (всього 4 інфузії). Підтримуюча терапія у дорослих Після індукції ремісії ритуксимабом підтримуючу терапію у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА слід розпочинати у період до 16 тижнів після останньої інфузії ритуксимабу. Після індукції ремісії за допомогою іншої стандартної імуносупресивної терапії підтримуючу терапію ритуксимабом слід розпочинати протягом 4 тижнів після ремісії захворювання. Ритуксимаб слід застосовувати у вигляді двох внутрішньовенних інфузій по 500 мг з інтервалом 2 тижні з наступним проведенням внутрішньовенної інфузії по 500 мг кожні 6 місяців. Пацієнти мають отримувати ритуксимаб протягом щонайменше 24 місяців після досягнення ремісії (відсутність клінічних ознак та симптомів). Лікарям слід врахувати більш тривалий період підтримуючої терапії ритуксимабом (до 5 років) для пацієнтів з високим ризиком рецидиву захворювання. Вульгарна пухирчатка Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають ритуксимаб, слід видавати пам'ятку для пацієнта. Рекомендована доза ритуксимабу для лікування вульгарної пухирчатки становить 1000 мг, введена у вигляді внутрішньовенної інфузії з наступним введенням другої дози 1000 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії через 2 тижні в комбінації з курсом глюкокортикоїдів з поступовим зниженням дози. Підтримуюча терапія Підтримуючу внутрішньовенну інфузію по 500 мг слід проводити у місяць 12 та 18, а потім, при необхідності, регулярно кожні 6 місяців на підставі клінічної оцінки. Лікування рецидиву У випадку рецидиву пацієнти можуть застосовувати 1000 мг внутрішньовенно. Медичний працівник також повинен розглянути можливість відновлення або збільшення дози глюкокортикоїдів на підставі клінічної оцінки. Подальші інфузії можна проводити не раніше ніж через 16 тижнів після попередньої інфузії. Дозування в особливих випадках. Діти Неходжкінська лімфома У дітей віком від > 6 місяців до <18 років з раніше нелікованою запущеною CD20- позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб слід застосовувати у поєднанні із системною хіміотерапією лімфогранулематозу В (ЛГВ) (див. таблиці 3 та 4). Рекомендована доза ритуксимабу становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії. Коригування дози ритуксимабу, крім як відповідно до площі поверхні тіла, не потрібне. Безпека та ефективність ритуксимабу для дітей віком від > 6 місяців до < 18 років за іншими показаннями, крім раніше не лікованої СD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не встановлені. Лише обмежені дані доступні щодо пацієнтів віком до 3 років. Ритуксимаб не слід застосовувати у дітей віком від народження до < 6 місяців із CD20-позитивною дифузною В-великоклітинпою лімфомою. Таблиця 3. Дозування ритуксимабу для дітей з неходжкінською лімфомою

Цикл	День лікування	Деталі щодо введення
Попередня фаза (СОР)	Ритуксимаб не вводять
Індукційний курс 1 (COPDAM1)	День -2 (відповідає 6-му дню попередньої фази) 1-ша інфузія ритуксимабу	Під час 1-го індукційного курсу преднізон вводять в рамках курсу хіміотерапії, який вводиться до ритуксимабу.
	День 1 2-га інфузія ритуксимабу	Ритуксимаб вводять через 48 годин після першої інфузії ритуксимабу.
Індукційний курс 2 (COPDAM2)	День -2 3-тя інфузія ритуксимабу	Під час другого індукційного курсу преднізон не вводять під час введення ритуксимабу.
	День 1 4-та інфузія ритуксимабу	Ритуксимаб вводять через 48 годин після третьої інфузії ритуксимабу.
Консолідаційний курс 1 (CYM/CYVE)	День 1 5-та інфузія ритуксимабу	Преднізон не вводять під час введення ритуксимабу.
Консолідаційний курс 2 (CYM/CYVE)	День 1 6-та інфузія ритуксимабу	Преднізон не вводять під час введення ритуксимабу.
Підтримувальний курс 1 (МІ)	День 25 - 28 консолідаційного курсу 2 (CYVE) Ритуксимаб не вводять	Починають після відновлення кількості периферичних В-клітин після консодідаційного курсу 2 (CYVE) із АКН > 1,0 x 109/л та тромбоцитів > 100 х 109/л
Підтримувальний курс 2 (М2)	День 28 підтримувального курсу 1 (М1) Ритуксимаб не вводять
АКН = абсолютна кількість нейтрофілів; СОР = циклофосфамід, вінкристин, преднізон; COPDAM = циклофосфамід, вінкристин, преднізолон, доксорубіцин, метотрексат; CYM = цитарабін (арацитин, Ара-С), метотрексат; CYVE = цитарабін (арацитин, Ара-С), вепозид (VP16).

Таблиця 4. План лікування дітей з неходжкінською лімфомою: супутня хіміотерапія

План лікування	Стадія	Деталі щодо введення
Група В	III стадія з високим рівнем ЛДГ (> N х 2), IV стадія, ЦНС-негативна	Попередня фаза із подальшими 4 курсами: 2 індукційних курси (COPADM) з ВДМ 3 г/м2 та 2 консолідаційних курси (СУМ)
Група С	Група СІ: ЦНС-негативна ВГЛ, IV стадія, і ЦНС-позитивна та СМР- негативна ВГЛ	Попередня фаза із подальшими 6 курсами: 2 індукційних курси (COPADM) з ВДМ 8 г/м2, 2 консолідаційних курси (CYVE) та 2 підтримувальних курси (МІ і М2)
	Група СЗ: СМР-позитивпа ВГЛ, IV стадія, СМР-позитивна
Послідовні курси слід проводити одразу після відновлення складу крові, як тільки цього дозволяє стан пацієнта, за винятком підтримувальних курсів, які проводяться з інтервалом у 28 днів.
ВГЛ = лейкоз Беркітттт (зрілий В-клітинний гострий лейкоз); СМР = спинномозкова рідина; ЦНС = центральна нервова система; ВДМ = висока доза метотрексату; ЛДГ = лактатдегідрогеназа.

Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічним поліангіїтом (МПА) Індукція ремісії Рекомендована доза ритуксимабу з метою індукції ремісії у дітей з тяжким активним ГПА або МПА становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Безпека та ефективність ритуксимабу для дітей віком від >2 до <18 років за іншими показаннями, крім тяжкого активного ГПА або МПА, не встановлені. Ритуксимаб не слід застосовувати дітям віком до 2 років з тяжким активним ГПА чи МПА через ймовірність неадекватної імунної відповіді на щеплення від звичайних захворювань дитячого віку (таких як кір, паротит, краснуха та поліомієліт). Хворі літнього віку (> 65 років). Хворим літнього віку корекція дози не потрібна. Спосіб введення. Препарат Риксатон вводять внутрішньовенно інфузійно (повільно) через окремий катетер. Не можна вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, в яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити зі швидкістю, що становить не більше ніж половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції трапляються і вдруге, слід серйозно розглянути рішення стосовно припинення лікування у конкретному випадку. Реакції легкої або помірної тяжкості, пов’язані з інфузією (див. розділ «Побічні реакції»), зазвичай минають при зменшенні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити при полегшенні симптомів. Перша інфузія Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хвилин до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год. Подальші інфузії Всі показання Подальші інфузії препарату Риксатон можна починати зі швидкості 100 мг/год і через кожні 30 хвилин збільшувати її на 100 мг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год. Діти — неходжкінська лімфома Перша інфузія Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимум 50 мг/год); через кожні 30 хвилин її можна збільшувати на 0,5 мг/кг/год за відсутності гіперчутливості або інфузійних реакцій, до досягнення максимальної швидкост і 400 мг/год. Подальші інфузії Подальші інфузії ритуксимабу можна починати на швидкості 1 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і через кожні 30 хвилин збільшувати її на 1 мг/кг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год. Правила приготування і зберігання розчину Препарат Риксатон постачається у стерильних без консервантів апірогенних флаконах для одноразового використання. Асептичне приготування При приготуванні розчину для інфузій повинна бути забезпечена асептичність. Приготування повинно проводитися: в асептичних умовах тренованим персоналом у відповідності до прийнятих норм, беручи до уваги асептичне приготування парентеральних розчинів; у витяжній шафі з ламінарним потоком або в боксі біологічної безпеки із застосуванням стандартних запобіжних заходів безпечного поводження з препаратами для внутрішньовенного застосування. Набирають потрібну кількість препарату Риксатон в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації ритуксимабу (1–4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) зі стерильним апірогенним 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Слід забезпечити стерильність приготованого розчину. Оскільки лікарський засіб не містить ніяких антибактеріальних консервантів чи бактеріостатичних засобів, слід дотримуватись правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути щодо сторонніх домішок або зміни забарвлення. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні утилізуватися у відповідності до місцевих вимог.

Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз у дорослих Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування ритуксимабом або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або у комбінації з хіміотерапією. Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов'язані з інфузійною реакцією та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно зменшується під час наступних інфузій і становить менше 1% після введення восьмої дози ритуксимабу. Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30­-55% пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із неходжкінською лімфомою та у 30–50% пацієнтів з хронічним лімфолейкозом. Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Особливості застосування»). Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. розділ «Особливості застосування»). Далі наводяться побічні реакції, що спостерігалися під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 і <1/10), нечасті (≥1/1000 і <1/100), поодинокі (≥1/10000 і <1/1000), рідкісні (<1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути розрахована, вказані у категорії «частота невідома». Інфекції та інвазії: дуже часті — бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часті — сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізуючий лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В1; поодинокі — серйозні вірусні інфекції2, пневмоцистна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, рідкісні — прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія. З боку крові та лімфатичної системи: дуже часті — нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часті — анемія, нанцитоненія*, гранулоцитопенія*; нечасті — порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; рідкісні — транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові3; частота невідома — пізня нейтропенія3. З боку імунної системи: дуже часті — інфузійні реакції4, ангіоневротичний набряк; часті — підвищена чутливість; поодинокі — анафілаксія; рідкісні — синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів4, реакція по типу сироваткової хвороби; частота невідома — гостра оборотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією4. Порушення обміну речовин, метаболізму: часті — гіперглікемія, зниження маси тілаї, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення акттівності лактатдегідрогенази, гіпокальціємія. Психічні порушення: нечасті — депресія, нервовість. З боку нервової системи: часті — парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасті — спотворення смаку; рідкісні — периферична нейропатія, параліч лицевого нерва5; частота невідома — краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості5. З боку органів зору: часті — порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт; рідкісні — тяжка втрата зору5. З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часті — дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома — втрата слуху5. З боку серця: часті — інфаркт міокарда4 і 6*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасті — лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; поодинокі — тяжкі захворювання серця4; рідкісні — серцева недостатність4. З боку судин: часті — артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; рідкісні — васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті — бронхоспазм4, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення кашлю, нежить; нечасті — астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; поодинокі — інтерстиціальне захворювання легень1; рідкісні — дихальна недостатність4; частота невідома — легеневі інфільтрати. З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті — нудота; часті — блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасті — здуття живота; рідкісні — шлунково-кишкова перфорація7. З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті — свербіж, висипання, алопеція*; часті — кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; рідкісні — тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)7. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті — м’язовий гіпертонус, міалгія, болі в суглобах, біль у спині, біль у шиї, болі. З боку нирок та сечовидільної системи: рідкісні — ниркова недостатність4. Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часті — гарячка, озноб, астенія, головний біль; часті — біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність4*; поодинокі — біль у місці інфузії. Обстеження: дуже часті — зниження рівня IgG. Для кожної побічної реакції показник частоты виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (>3 ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)). 1 В тому числі реактивація та первинні інфекції, частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі. 2 Також див. розділ «Інфекції» нижче. 3 Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче. 4 Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. В рідких випадках повідомлялось про випадки з летальним наслідком. 5 Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом. 6 Спостерігалось переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалось переважно з пов’язаними з інфузією реакціями. 7 В тому числі випадки з летальним наслідком. Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їх частота була такою ж або нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія. Під час клінічних досліджень більше ніж у 50% пацієнтів були зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які спостерігалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували гарячку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висипання, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12% пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру оборотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно зменшувалась під час наступних інфузіях і становила <1% пацієнтів під час восьмого циклу лікування, до складу якого входило лікування ритуксимабом. Опис окремих побічних реакцій Інфекції Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження приблизно у 70–80% пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові. Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізуючого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом у вигляді монотерапії. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступенів, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом дворічного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції — першу появу, реактивацію чи загострення — у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також спостерігалися під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним хронічним лімфолейкозом частота вірусного гепатиту В ступенів 3/4 (реактивація та первинна інфекція) становила 2% при лікуванні за схемою R­FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0% при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші спостерігалося у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки спостерігалися при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними. Побічні реакції з боку крові У клінічних дослідженнях мопотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігалися у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали оборотний характер. Тяжка (ступеня 3/4) нейтропенія виникала у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1%, ступінь 3/4) і не відрізнялася між групами лікування. У дослідженнях ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (ритуксимаб-СНОР 88% порівняно з CHOP 79%; R­FC 23% порівняно з FC 12%), нейтропенія (ритуксимаб-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24% порівняно з CVP 14%; R-CHOP 97% порівняно з СНОР 88%; R­FC 30% порівняно з FC 19% при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі), панцитопенія (R-FC 3% порівняно з FC 1% при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі) зазвичай спостерігалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. В дослідженнях у раніше нелікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ було встановлено, що у 25% пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1 х 109/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1 х 109/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42-го дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при хронічному лімфолейкозі у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій спостерігалася в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83% проти FC 71%). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі тромбоцитопенія 3/4 ступеня спостерігалася у 11% пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9% пацієнтів в групі FC. У дослідженнях ритуксимабу за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзпторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в'язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців. Побічні реакції з боку серцево-судинної системи Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом у 18,8% пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступенів (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримуючого лікування частота розладів з боку серця 3/4 ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з частотою <1% в групі спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4-­го ступенів, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та миготіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СПОР (3 пацієнти, 1,5%). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як гарячка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4-го ступенів, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалося. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку серця 3-го чи 4-го ступенів була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC). Органи дихання Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком. Неврологічні порушення Під час лікування (початкова фаза лікування в складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у чотирьох пацієнтів (2%), які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічпого генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5%) в групі лікування за схемою СПОР спостерігалися цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При хронічному лімфолейкозі загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го чи 4-го ступенів була низькою як в дослідженні першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC). Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцесфалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялось, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуиосупресивна терапія та/або хіміотерапія. Розлади з боку шлунково-кишкового тракту У деяких випадках у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб призначався разом з хіміотерапією. Рівні IgG У клінічних дослідженнях підтримуючого лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (<7 г/л) після індукційного лікування як в групі спостереження, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60% у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як в групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років). Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах) спостерігалося у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі. Реакції з боку шкіри Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком. Субпопуляції пацієнтів (монотерапія ритуксимабом) Пацієнти літнього віку (>65 років), частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій ступеня 3/4 у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років). Високе пухлинне навантаження У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3/4 ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 15,4%). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів. Повторне лікування Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції усіх ступенів та 3/4 ступеня). Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія ритуксимабом) Пацієнти літнього віку (>65 років) Частота небажаних явищ 3/4 ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному хронічному лімфолейкозі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (<65 років). Ритуксимаб у терапії ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ у дітей Профіль безпеки ритуксимабу у дітей (віком від > 6 місяців до < 18 років) з раніше не лікованою запущеною СО20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ загалом відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ. Додавання ритуксимабу до хіміотерапії призвело до збільшення ризику деяких подій, у тому числі інфекцій (включаючи сепсис), порівняно з тільки хіміотерапією. Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт Індукція ремісії у дорослих В клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом (375 мг/м2 один раз на тиждень протягом 4 тижнів) і глюкокортикоїдами. Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у >5% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, і з більшою частотою ніж в групі порівняння, в пілотному клінічному дослідженні. З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7%). З боку шлунково-кишкового тракту: діарея (18%), диспепсія (6%), запор (5%). Загальні розлади та реакції в місці введення: периферичний набряк (16%). З боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5%). Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7%), бронхіт (5%), оперізуючий лишай (5%), назофарингіт (5%). Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6%). Розлади обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5%). З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18%), артралі ія (15%), біль у спині (10%), слабкість у м’язах (5%), біль у м’язах та кістках (5%), біль у кінцівках (5%). З боку нервової системи: запаморочення (10%), тремор (10%). Психічні розлади: безсоння (14%). З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12%), задишка (11%), носова кровотеча (11%), закладеність носа (6%). З боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7%). Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12%), припливи (5%). Підтримуюча терапія у дорослих У додатковому клінічному дослідженні 57 пацієнтів з тяжким активним гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом при ремісії захворювання отримували ритуксимаб для підтримки ремісії. Нижче вказані побічні реакції, які спостерігалися у > 5% пацієнтів, які отримували ритуксимаб для підтримуючого лікування гранулематозу з поліангіїт'ом та мікроскопічного поліангіїту, та з більшою частотою ніж в групі порівняння. Інфекції та інвазії: бронхіт (14%), риніт (5%). Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: лихоманка (9%), грипоподібні симптоми (5%), периферичні набряки (5%). З боку шлунково-кишкового тракту: діарея (7%). З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка (9%). Травми, отруєння та процедурні ускладнення: інфузійні реакції (12%). Детальна інформація про інфузійні реакції представлена в розділі «Опис окремих побічних реакцій». Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт. В цілому, у 4% пацієнтів в групі ритуксимабу відзначались побічні реакції, що призводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій в групі ритуксимабу були слабкого або помірного ступеня тяжкості. У жодного пацієнта в групі ритуксимабу не зафіксовано летальних побічних реакцій. Найчастішими побічними реакціями були такі, що пов'язані з інфузійною реакцією та інфекціями. У довгостроковому обсерваційному дослідженні безпеки 97 пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом отримували лікування ритуксимабом (в середньому, 8 інфузій [діапазон 1–28]) протягом до 4 років відповідно до стандартної практики та за оцінками лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом. Жодних нових побічних реакцій не зафіксовано. Діти Відкрите дослідження з однією групою було проведено за участю 25 дітей з тяжким активним ГПА або МПА. Загальний період дослідження складався з 6-місячної фази індукції ремісії з мінімальним періодом спостереження протягом 18 місяців, загалом до 4,5 років. Під час фази спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 з 25 пацієнтів отримували додаткове лікування ритуксимабом). Дозволялось також супутнє лікування іншими імуносупресивними засобами. Побічними реакціями вважались явища, що виникали з частотою > 10%, у тому числі: інфекції (17 пацієнтів [68%] на фазі індукції ремісії; 23 пацієнти [92%] протягом загального періоду дослідження), інфузійні реакції (15 пацієнтів [60%] на фазі індукції ремісії; 17 пацієнтів [68%] протягом загального періоду дослідження) та нудота (4 пацієнти [16%] на фазі індукції ремісії; 5 пацієнтів [20%] протягом загального періоду дослідження). Протягом всього періоду дослідження профіль безпеки ритуксимабу відповідав встановленому на фазі індукції ремісії. Профіль безпеки ритуксимабу у дітей з ГПА або МПА відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів за затвердженими аутоімунними показаннями, включаючи ГПА чи МПА дорослого віку. Окремі побічні реакції Інфузійні реакції Інфузійні реакції в клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом і мікроскопічного поліангіїту визначалися як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 годин інфузії і вважалося дослідником як пов'язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом і у 12 (12%) з них розвинулась щонайменше одна інфузійна реакція. Всі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Ритуксимаб застосовувалася у комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, які можуть, зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій. Під час клінічного дослідження підтримуючої терапії у 7/57 (12%) пацієнтів в групі ритуксимабу відзначалась щонайменше одна інфузійна реакція. Частота інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузії (9%) та зменшилась при наступних інфузіях (< 4%). Всі інфузійні реакції були слабкого або помірного ступеня тяжкості та більшість з них включали порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння, а також реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини відповідно до системно-органного класу. У клінічному випробуванні за участю дітей з ГПА або МПА повідомлені інфузійні реакції спостерігались переважно при першій інфузії (8 пацієнтів [32%]), а потім з часом зменшувались із кількістю інфузій ритуксимабу (20% при другій інфузії, 12% при третій інфузії та 8% при четвертій інфузії). Найчастішими симптомами інфузійних реацій, про які повідомлялося на фазі індукції ремісії, були: головний біль, висип, ринорея та пірексія (8% для кожного симптому). Спостережувані симптоми інфузійних реакцій були подібні до симптомів у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій були 1 та 2 ступеню; зареєстровано 2 несерйозні інфузійні реакції 3 ступеня, а інфузійні реакції 4 або 5 ступеню не виникали. Повідомлялося про 1 серйозну інфузійну реакцію 2 ступеня (генералізований набряк, який минув при лікуванні) у одного пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Інфекції Серед 99 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 197–285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючого герпесу і інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом була пневмонія (4%). Під час клінічного дослідження підтримуючої терапії у 30/57 (53%) пацієнтів в групі ритуксимабу відзначались інфекції. Частота розвитку інфекцій всіх ступенів тяжкості була однаковою в усіх групах лікування. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжжості. Найчастіше спостерігались інфекції в групі лікування ритуксимабом і включали інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів та оперізуючий лишай. Частота інфекцій, що були серйозними, була однаковою в обох групах лікування (близько 12%). Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом був бронхіт легкого або помірного ступеня тяжкості. У клінічному випробуванні за участю дітей з тяжким активним ГПА та МПА 91% із зареєстрованих інфекцій були несерйозними та 90% були легкими або помірними. Найчастішими інфекціями на загальній фазі були такі: інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ) (48%), грип (24%), кон'юнктивіт (20%), назофарингіт (20%), інфекції нижніх дихальних шляхів (16%), синусит (16%), вірусні ІВДШ (16%), інфекції вуха (12%), гастроентерит (12%), фарингіт (12%), інфекції сечовивідних шляхів (12%). Серйозні інфекції були зареєстровані у 7 пацієнтів (28%) і включали грип (2 пацієнти [8%]) та інфекції нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8%]) як найбільш часто повідомлювані явища. Злоякісні новоутворення В клінічному дослідженні індукції ремісії частота виникнення злоякісних новоутворень в клінічному дослідженні у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним
поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами. У клінічному випробуванні за участю» дітей випадки злоякісних новоутворень під час 54-місячного періоду спостереження не реєструвались. Побічні реакції з боку серцево-судинної системи В клінічному дослідженні індукції ремісії кардіальні розлади спостерігалися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 149–470) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4%) і фібриляцію передсердь (3%) (див. розділ «Особливості застосування»). Неврологічні явища Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/ синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при аутоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізацїї. У зареєстрованих випадках були наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія. Реактивація гепатиту В Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними. Гіпогаммаглобулінемія Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у дорослих пацієнтів та дітей з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування ритуксимабом. Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не збільшувався після зниження рівня IgA, IgG або IgM. Через 6 місяців в активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з доведення відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом в групі лікування ритуксимабом у 27%, 58% і 51% пацієнтів з нормальним початковим рівнем імуноглобуліну спостерігалося зниження рівня IgA, IgG або IgM відповідно порівняно з 25%, 50% і 46% в групі циклофосфаміду. В клінічному дослідженні підтримуючої терапії не спостерігалося значних відмінностей між двома досліджуваними групами пацієнтів щодо рівня загального імуноглобуліну, IgA, IgG або IgM. У клінічному випробуванні за участю дітей протягом всього періоду дослідження у 3/25 (12%) пацієнтів відзначалась гіпогаммаглобуліпемія у 18 пацієнтів (72%) — тривале зниження рівня IgG (тобто рівень Ig нижче нижньої межі норми протягом принаймні 4 місяців) (з них у 15 пацієнтів також спостерігалось тривале зниження рівня IgM). Троє пацієнтів отримували внутрішньовенну терапію імуноглобуліном (IV-IG). З огляду на обмеженість даних не можна зробити однозначних висновків про те, чи призводило тривале зниження рівня IgG та IgM до підвищеного ризику серйозних інфекцій у цих пацієнтав. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі. Нейтропенія В клінічному дослідженні індукції ремісії у 24% пацієнтів в групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23% пацієнтів в групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями СТС. Нейтропенія не асоціювалася із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб. В клінічному дослідженні підтримуючої терапії частота розвитку нейтропенії всіх ступенів становила 0% в групі ритуксимабу порівняно з 5% в групі азатіоприну. Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком. Вульгарна пухирчатка Резюме профілю безпеки в ВП-дослідженні/та ВП-дослідженні 2 Профіль безпеки застосування ритуксимабу в комбінації з короткостроковими низькими дозами глюкокортикоїдів для лікування пацієнтів з вульгарною пухирчаткою вивчався під час рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження фази З за участю пацієнтів з вульгарною пухирчаткою (ВП), в яке було включено 38 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, рандомізованих до групи ритуксимабу (ВП-дослідження 1). Пацієнти, рандомізовані до групи ритуксимабу, отримували початкову дозу 1000 мг в/в в 1-­й день дослідження, а другу дозу 1000 мг в/в на 15-й день дослідження. Підтримуючі дози 500 мг в/в застосовувались через 12 та 18 місяців. Пацієнти могли приймати 1000 мг в/в в момент рецидиву. У ВП-дослідженні 2 (рандомізоване подвійне сліпе, з подвійним маскуванням, з активним порівнянням, багатоцентрове дослідження для оцінки ефективності та безпеки ритуксимабу порівняно з мофетилу мікофенолатом (ММФ) у пацієнтів з помірною та тяжкою ВП, що потребували перорального застосування кортикостероїдів) 67 пацієнтів з ВП отримували ритуксимаб (спочатку 1000 мг внутрішньовенно вдень 1, потім 1000 мг внутрішньовенно в день 15, з повтором на 24 і 26 тижні) протягом 52 тижнів. Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою співпадав з таким у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом. Перелік побічних реакцій Побічні реакції, представлені нижче являли собою побічні реакції, які спостерігались з частотою > 5% у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які приймали ритуксимаб, при > 2% абсолютній різниці частоты між групою, що одержувала ритуксимаб, і групою преднізону в стандартній дозі до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні реакції. Побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування вульгарної пухирчатки під час проведення ВП-дослідження 1 до 24-го місяця та ВП- дослідження 2 до 52-го тижня. Інфекції та інвазії: дуже часті — інфекції верхніх дихальних шляхів; часті — герпесвірусна інфекція, оперізуючий лишай, герпес слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини, інфекції сечовивідних шляхів. Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часті — папілома шкіри. Психічні розлади: дуже часті — стійкий депресивний розлад, часті — великий депресивний розлад, дратівливість. З боку нервової системи: дуже часті — головний біль, часті — запаморочення. З боку серця: часті — тахікардія. З боку шлунково-кишкового тракту: часті — біль у верхній частині живота. З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже част і — алопеція, часті — свербіж, кропив’янка, порушення з боку шкіри. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті — біль у м’язах та кістках, артралгія, біль у спині. Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часті — втома, астенія, пірексія. Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часті — інфузійні реакції (58%). Інфузійні реакції ВП-дослідження 1 включали симптоми, зібрані під час наступного запланованого візиту після кожної інфузії, та побічні реакції, що спостерігались у день або через день після інфузії. Найчастіші інфузійні реакції/переважні терміни включали головний біль, озноб, високий артеріальний тиск, нудоту, астенію і болі. Найчастішими інфузійними реакціями ВП-дослідження 2 були задишка, еритема, гіпергідроз, припливи, гіпотонія/низький артеріальний тиск та висип. Опис окремих побічних реакцій Інфузійні реакції Під час ВП-дослідження 1 інфузійні реакції були частими (58%). Майже всі інфузійні реакції біли слабкого або помірного ступеня тяжкості. Кількість пацієнтів, у яких спостерігались інфузійні реакції, становила 29% (11 пацієнтів), 40% (15 пацієнтів). 13% (5 пацієнтів), та 10% (4 пацієнтів) після першої, другої, третьої та четвертої інфузії, відповідно. Жоден пацієнт не припинив лікування через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій за типом та ступенем тяжкості були аналогічні симптомам, які спостерігались у пацієнтів з грануломатозом з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом. У ВП-дослідженні 2 інфузійні реакції виникали переважно під час першої інфузії, та їх частота зменшувалась при подальших інфузіях: у 17,9%, 4,5%, 3% та 3% пацієнтів відзначались інфузійні реакції під час першої, другої, третьої та четвертої інфузій відповідно. У 11/15 пацієнтів, які перенесли принаймні одну інфузійну реакцію, вони були 1 або 2 ступеня тяжкості. У 4/15 пацієнтів повідомлялось про інфузійні реакції > 3 ступеня. що призвели до припинення лікування ритуксимабом; у 3 з 4 пацієнтів спостерігались серйозні (небезпечні для життя) інфузійні реакції. Серйозні інфузійні реакції виникали під час першої (2 пацієнти) або другої (1 пацієнт) інфузії та минали при симптоматичному лікуванні. Інфекції Під час ВП-дослідження 1 у чотирнадцяти пацієнтів (37%) в групі ритуксимабу зафіксовані інфекції, пов’язані з лікуванням, порівняно з 15 пацієнтами (42%) в групі преднізону в стандартній дозі. Найчастіші інфекції в групі ритуксимабу включали вірус простого герпесу та інфекції, спричинені вірусами герпесу, бронхіт, інфекції сечовивідних шляхів, грибкові інфекції та кон’юнктивіт. У трьох пацієнтів (8%) в групі ритуксимабу зафіксовано всього 5 серйозних інфекцій (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, інфекційний тромбоз, міжхребцевий дисцит, легенева інфекція, стафілококовий сепсис). У одного пацієнта (3%) в групі преднізону в стандартній дозі зафіксована серйозна інфекція (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii). У ВП-дослідженні 2 інфекції виникли у 42 пацієнтів (62.7%) в групі ритуксимабу. Найчастішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини та інфекція сечовивідних шляхів. У 6 пацієнтів (9%) в групі ритуксимабу були зареєстровані серйозні інфекції. Відхилення лабораторних показників від норми У ВП-дослідженні 2 в групі ритуксимабу дуже часто спостерігалось минуще зменшення кількості лімфоцитів, зумовлене зменшенням периферійних популяцій Т-клітин, а також минуще зниження рівня фосфору після інфузії. Вважалося, що ці реакції спричинені внутрішньовенною інфузісю метилпреднізолону під час премедикації. Також часто спостерігалось зниження рівня IgG, а зниження рівня IgM — дуже часто, однак свідчень про підвищення ризику серйозних інфекцій внаслідок цих явищ не було.

Досвід застосування ритуксимабу у дозах, вищих за схвалені для внутрішньовенного введення, у клінічних дослідженнях обмежений. На цей час найвища внутрішньовенна доза ритуксимабу, що була досліджена у людини, становить 5000 мг (2250 мг/м2). Цю дозу було застосовано у клінічному дослідженні зі збільшенням дози пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією. Додаткових загроз безпеці пацієнтів виявлено не було. У разі передозування слід негайно перервати інфузію та пильно спостерігати за станом пацієнта. В ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про п’ять випадків передозування ритуксимабом. У трьох випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу в дозі 18 г та про дихальну недостатність з летальним наслідком при застосуванні ритуксимабу в дозі 2 г.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С в зовнішній картонній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати без холодильника в зовнішній упаковці при температурі 30 °С до 7 днів, але не перевищуючи термін придатності для готового продукта. Щодо умов зберігання лікарського засобу після розведення — див. розділ «Терміні придатності готового розчину для інфузій».