Револад табл. п/о 50 мг № 14

По 7 таблеток в блистере из полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида. По 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Механизм действия

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и в образовании тромбоцитов, является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, запускаемых эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП)

Два рандомизированных двойных слепых плацебо исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага взрослым пациентам с предварительно леченной хронической ИТП.

Клиническое исследование, которое бы сравнивало эльтромбопаг с другими вариантами лечения (например, спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (в возрасте 1-17 лет)

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших эльтромбопаг и которые достигли количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл в течение не менее 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-ю неделю во время двойной слепой рандомизированной фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР в течение по крайней мере 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или у них случился рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР по медицинской причиеы и имели количество тромбоцитов <30000 / мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n = 63) и плацебо (n = 29) и стратифицированные до трех выходных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В общем, значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40%) по сравнению с группой плацебо (3%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p <0,001). Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1).

Таблица 1

Стойкий ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту

ДС - данные отсутствуют.

Статистически меньшее количество пациентов, которые получали эльтромбопаг, требовали экстренной терапии при рандомизированном периоде по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p = 0,032).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (max) составляет 8,01 мкг / мл (6,73 ; 9,53), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 108 мкг / ч / мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 12,7 мкг / мл (11,0; 14,5), а AUC - 168 мкг / ч / мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (max) составляет 9,08 мкг / мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 166 мкг / ч / мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 16,71 мкг / мл (14,26; 19,58), а AUC - 301 мкг / ч / мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 19,19 мкг / мл (16,81; 21,91), а AUC - 354 мкг / ч / мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше его экспозиции при лечении больных ИТП.

Абсорбция и биодоступность

Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC (0- ¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага примерно составляет 52%.

Распределение

Эльтромбопаг в большей степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм

Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг отвечал примерно в 64% AUC плазменному радиоактивному углероду. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронирования и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Учитывая данные исследования применения человеку меченого радиоактивного эльтромбопага ожидается, что примерно 20% метаболизируется путем окисления.

Выведение

Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится эльтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененного эльтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный эльтромбопаг, который выводится с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия

Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за печеночные эльтромбопаги. Эльтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с привлечением глюкуронирования не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

Примерно 21% дозы эльтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисления эльтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что эльтромбопаг не является ингибитором CYP энзимов.

В исследованиях in vitro было показано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP - breast cancer resistance protein). Эльтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением эльтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Эльтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было показано, что Эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкм (1,2 мкг / мл). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкм (1,2 мкг / мл).

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага уменьшалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например, путем измерения сывороточного креатинина и / или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность применения эльтромбопага пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80% у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациентов с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 - умеренное нарушение функции печени и 2 - тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд - Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность

Влияние азиатского происхождения пациента (то есть у японцев, китайцев, тайваньцев и корейцев) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек азиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 человек азиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП азиатского происхождения значение AUC эльтромбопага оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения»).

Влияние восточноазиатского происхождения пациента (например, китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 человек азиатского происхождения и 69 - южноазиатского происхождения). На основании анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения значение AUC эльтромбопага оказалось примерно на 55% выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения»).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значение AUC эльтромбопага оказалось примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значение AUC эльтромбопага оказалось примерно на 41% выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст

Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значение AUC эльтромбопага в плазме крови было на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет)

По данным клинических исследований, вывод эльтромбопага из плазмы крови после приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значение AUC эльтромбопага в плазме у пациентов восточноазиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значение AUC эльтромбопага в плазме у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики эльтромбопага в равновесном состоянии у детей с ИТП (50 мг 1 раз в день) 

Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТX В02В Х05.

Влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы

Исследование in vitro показало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 - organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием эльтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC0-∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с эльтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Применять эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 мкм) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4 / 5 и 4A9 / 11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС

Корректировка дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.

Совместное назначение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC (0-t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на эльтромбопаг

Циклоспорин

Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется в зависимости от показателя количества тромбоцитов у пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере 1 раз в неделю в течение 2-3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатные соединения)

Эльтромбопаг вступает в хелатное сообщение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага в разовой дозе 75 мг с поливалентным антациды, содержащие катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- ¥ эльтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей

Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, с пищей, включая молочные продукты) значительно уменьшило AUC0-∞ и максимальную концентрацию. И наоборот, применение эльтромбопага за 2 часа до или через 4 часа после приема пищи с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменило экспозицию эльтромбопага в плазме до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх - на 65%.

Прием однократной дозы эльтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний показатель AUC0-∞ эльтромбопага на 75% и средний показатель Cmax на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение Cmax - на 14%) .

Продукты с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенное соевое молоко и необогащенные крупы, существенно не влияли на экспозицию эльтромбопага в плазме независимо от калорийности и содержания жиров.

Лопинавир/ритонавир

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может уменьшать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единой дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ / РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUCinf эльтромбопага в плазме крови на 17%. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут проявлять существенное влияние на концентрацию эльтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшение (например, рифампицин) концентрации эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВГС

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации эльтромбопага в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать ее в пределах рекомендованного диапазона (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

действующее вещество: эльтромбопаг;

1 таблетка содержит 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина);

вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмал (тип А);

оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад ™ не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Револад ™ не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Револад ™, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуются для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности применения препарата.

Данные по эффективности и безопасности применения эльтромбопага детям и подросткам (<18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА, отсутствуют.

• Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).
• Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.
• Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или трудно подвергались предыдущему лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Лечение эльтромбопагом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения эльтромбопагом.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП)

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Корректировка дозы базируется на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии эльтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения приема препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет

Рекомендованная начальная доза эльтромбопага - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет

Рекомендованная начальная доза эльтромбопага - 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

После начала лечения эльтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты, гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов, как показано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить каждую неделю до установления устойчивого уровня тромбоцитов ( ≥ 50000/мкл по меньшей мере в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется самая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТП

* Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, которые получат терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки. Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клиническому состоянию следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом. Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недели после предыдущей корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартное количество эльтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы составляет 25 мг в сутки.

Прекращение лечения

Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов НЕ повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки. Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС

При применении эльтромбопага в сочетании с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в общем наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимального необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, который предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровня тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии.

Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно менять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и корректировка дозы

Дозу эльтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. Таблицу 4). В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. Таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Таблица 4

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться восстанавливать лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращение лечения.

Если после 2-недельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить.

Терапию эльтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также нуждаются в прекращении лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная дозировка.

Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточно-юго-восточного азиатского происхождения прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов установлены цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и коррекция дозы.

Гематологический ответ требует титрования дозы обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема эльтромбопага. Дозу эльтромбопага следует корректировать шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг/сут, а уже затем увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг/сут не следует превышать. Во время терапии с применением эльтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, длится по крайней мере 8 недель: доза эльтромбопага может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием эльтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до < 30 000/мкл, гемоглобин до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л, прием эльтромбопага может быть восстановлен в предварительной эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если ни один гематологический ответ не наблюдается через 16 недель терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Если нет новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать эльтромбопаг. Применение эльтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях печеночных проб от нормальных.

Особые популяции.

Почечная недостаточность.

Менять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет превышать определенный риск портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если применение эльтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг/сут. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≤ 6) изменять дозу не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении эльтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ИТР в возрасте от 65 лет ограничены и нет клинического опыта применения препарата пациентами с ИТР в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенная разница в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений, не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточно-юго-восточного азиатского происхождения.

Для детей и взрослых пациентов из стран восточной и юго-восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза эльтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел Фармакокинетика).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и следовать стандартным критериям для дальнейшей модификации доз.

Особенности применения

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВХС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызвать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое влияние на печень, что может быть опасно для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели при коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если повышенный билирубин, следует проводить контроль прямого и косвенного билирубина. При появлении изменений в тестах печени необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (≥3×ВМН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3× исходного уровня или >5×ВМН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:

• прогрессировании процесса;
• персистенции процесса 4 недель;
• сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;
• появлении сопутствующих клинических симптомов нарушении функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (16%). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ³ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л).

Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками следует внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭУ). Эти тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭУ были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1% получавших плацебо). Не наблюдалось специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭУ. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭУ был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Следует внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭУ у таких пациентов.

Было установлено, что риск ТЭУ увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развились ТЭУ (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭУ развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с эльтромбопагом у больных с ИТР, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацеп, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимого уровня следует решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических испытаниях при рефрактерной ООО не было обнаружено ни одного случая ТЭУ, однако риск развития этих явлений не следует исключать в этой популяции пациентов из-за ограниченного количества больных, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием ООО назначается максимальная одобренная доза (150 мг/сут) и из-за характера реакции, развитие ТЭУ можно ожидать в этой популяции пациентов.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превосходить риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, эльтромбопаг для лечения больных с ИТР и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом.

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТР может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии эльтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется восстановить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, просмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов следует контролировать наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза.

Эльтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозировки эльтромбопага ежемесячно следует проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование.

Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые влекут за собой развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности клеток миелоидного происхождения.

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидному лейкозу (ГМЛ).

Диагноз ИТР или ООО у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или какой-либо другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирование МДС/ГМЛ у пациентов с ООО.

Известно, что у пациентов с ООО возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ООО. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов /41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ООО, возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов 31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3 месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6 месяце лечения.

В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с ООО 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца от начала лечения эльтромбопагом.

Для пациентов с ООО, не подвергавшихся или тяжело подвергавшихся предварительной иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на 3 и 6 месяце лечения. Если выявятся новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8% в группе эльтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2% в группе эльтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT/QTc.

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТР и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети

Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТР необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Воздействие на показатели лабораторных анализов

У пациентов, получавших Револадтм, наблюдалось изменение цвета сыворотки и влияние на уровень общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно провести повторные анализы с использованием другого метода.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей

Безопасность применения препарата Револад ™ оценивали в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациентов получали препарат Револад ™, а 179 пациентов получали плацебо, кроме данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований TRA108057, TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат в течение периода до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Безопасность применения препарата Револад ™ детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченным ИТР была продемонстрирована в двух исследованиях. PETIT2 (TRA115450) представляло собой вдвойне слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоящее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения препарата Револад ™ (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированном периоде исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и вдвойне слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения препарата Револад ™ (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставимым с таковым у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице 6. Наиболее распространенными побочными эффектами у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3% и больше, чем в группе плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов

ENABLE 1 (TPL103922, n = 716) и ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) представляли собой рандомизированные, вдвойне слепые, плацебо-, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности применения препарата Револад ™ пациентам с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C , которые при отсутствии тромбоцитопении имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, которые получали исследуемый препарат в вдвойне слепой период части 2 исследования ENABLE 1 (лечение Револад ™, n = 450, лечение плацебо, n = 232) и исследования ENABLE 2 (лечение Револад ™, n = 506, лечение плацебо, n = 253). Состояние пациентов анализировали в соответствии с примененной схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности во вдвойне слепой период, препарат Револад ™, n = 955 и плацебо n = 484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными менее 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов

Безопасность применения эльтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали при проведении неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминаз, экхимозы, артралгии, мягкие мышечные спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильную нейтропению и пирексию.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и в послерегистрационных отчетах, перечислены ниже по классификации MedDRA и по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где первыми указаны побочные реакции, которые встречаются чаще всего. Частота возникновения каждой побочной реакции указана с применением такого условного деления (CIOMS III): очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 и <1/10), нечасто (³ 1/1000 и <1/100) редко (³ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Таблица 6

Побочные реакции, которые наблюдались при лечении ИТП

* Очень часто у детей с ИТП.

♦ Дополнительные побочные реакции, которые наблюдаются во время исследований с участием педиатрических пациентов (в возрасте от 1 до 17 лет).

† Увеличение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

‡ сгруппированные по предпочтительным срокам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.

Таблица 7

Побочные реакции, которые наблюдались при лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином)

† сгруппированные по предпочтительным срокам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Таблица 8

Побочные реакции, которые наблюдались в популяции исследования ТАА

* Случаи медикаментозного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС.

Описание некоторых побочных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТП, которые лечились эльтромбопагом, у 17 пациентов возникло всего 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке убывания частоты) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились эльтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1%) пациентов с плацебо-группы произошло 3 тромбоэмболических осложнений. У 5 из 6 пациентов, лечившихся эльтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000 / мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000 / мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4%), которые получали эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения ( ТЭО). Указанные тромботические / тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1% тех, кто получал плацебо) (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или МELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥10 был зафиксирован в три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением эльтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина.

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП, АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо в соответствии.

В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВГС на уровне АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы были установлены у 34% и 38% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с интерфероном / рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 × ВМН был установлен у 76% и 50% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

Во время несравнимых исследований фазы II монотерапии рефрактерной ТАА на уровне АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 14% пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы эльтромбопага и 8% в группе плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. Раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг / сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной 150 мг / сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов (7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до появления цитогенетической патологии равна 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг / сут (с изменениями зависимости от этнической принадлежности или возраста согласно показаниям) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов (7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.

Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические дефекты были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 ( 6%) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3 (7%) пациентов был диагностирован МДС после лечения эльтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) в 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован МДС и ОМЛ.

Симптомы

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг эльтромбопага. Сообщения о побочных реакциях включали умеренное высыпание, транзиторную брадикардию, в том числе и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, который измерялся между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ и в 2,4 раза - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000 / мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000 / мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические / тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять внутрь препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с эльтромбопагом и ограничения абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение эльтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку эльтромбопаг не выводится почками в большом количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

Хранить при температуре ниже 30° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом C.