Револад табл. п/о 25 мг № 28

По 7 таблеток в блистере из полиамида / алюминиевой фольги / поливинилхлорида. По 4 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны.

Механизм действия

Тромбопоэтин является основным цитокинов, участвующий в регуляции мегакариопоеза и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Ельтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, запускаемых эндогенным тромбопоэтина, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопения (ИТП)

Два рандомизированных двойных слепых плацебо исследования фазы ИИИ RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения ельтромбопага взрослым пациентам с предварительно леченных хронической ИТП.

Клиническое исследование, которое бы сравнивали ельтромбопаг с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности ельтромбопага.

Дети (в возрасте 1-17 лет)

Безопасность и эффективность применения ельтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой была устойчива ответ, определенная как доля лиц, получавших ельтромбопаг и достигли количества тромбоцитов ≥ 50000 / мкл в течение не менее 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-го по 12-й неделе во время двойное слепое рандомизированное фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР течение по крайней мере 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТП или в них случился рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР с медицинской причины и имели количество тромбоцитов <30000 / мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 для получения ельтромбопага (n = 63) и плацебо (n = 29) и стратифицированные до трех выходных групп. Дозу ельтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В общем значительно больше доля пациентов, получавших ельтромбопаг (40%) по сравнению с группой плацебо (3%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p <0,001) . Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1).

Таблица 1

Стойка ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту

Фармакокинетические параметры ельтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП), таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (max) составляет 8,01 мкг / мл (6,73 ; 9,53), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 108 мкг / ч / мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 12,7 мкг / мл (11,0; 14,5), а AUC - 168 мкг / ч / мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры ельтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация (max) составляет 9,08 мкг / мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация / время» (AUC) - 166 мкг / ч / мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 16,71 мкг / мл (14,26; 19,58), а AUC - 301 мкг / ч / мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день максимальная концентрация составляет 19,19 мкг / мл (16,81; 21,91), а AUC - 354 мкг / ч / мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз ельтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше его экспозицию при лечении больных ИТП.

Абсорбция и биодоступность

Пик концентрации ельтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию ельтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение ельтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC (0- ¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Биодоступность ельтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг ельтромбопага примерно составляет 52%.

Распределение

Ельтромбопаг большой степени связывается с белками плазмы (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Ельтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм

Ельтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования ельтромбопаг отвечал примерно в 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронирования и окисления, каждый из которых соответствует менее чем 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Учитывая данные исследования применения человеку меченого радиоактивного ельтромбопага ожидается, что примерно 20% метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за печеночные, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Выведение

Абсорбированный ельтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится ельтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Неизмененном ельтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный ельтромбопаг, что выводится с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения ельтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия

Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным ельтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за печеночные ельтромбопага. Ельтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с привлечением глюкуронирования не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации ельтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

Примерно 21% дозы Ельтромбопаг может метаболизируется путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисления ельтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что ельтромбопаг не является ингибитором CYP энзимов.

В исследованиях in vitro было показано, что ельтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP - breast cancer resistance protein) Ельтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением ельтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Ельтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было показано, что ельтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкм (1,2 мкг / мл). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что ельтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкм (1,2 мкг / мл).

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопага уменьшалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация ельтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например, путем измерения сывороточного креатинина и / или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность применения ельтромбопага пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80% у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ельтромбопага при повторном применении был изучен путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациентов с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 - умеренное нарушение функции печени и 2 - тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC ельтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC ельтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд - Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать риска тромбоза портальных вен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения »).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять ельтромбопага с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение ельтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность

Влияние азиатского происхождения пациента (то есть у японцев, китайцев, тайваньцев и корейцев) на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 111 здоровых взрослых (31 человек азиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 человек азиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП азиатского происхождения значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения»).

Влияние восточноазиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 635 пациентов с ВГС (145осиб азиатского происхождения и 69 - южноазиатского происхождения). На основании анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 55% выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов других рас, главным образом, представителей европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения»).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику ельтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значение AUC ельтромбопага оказались примерно на 41% выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст

Влияние возраста на фармакокинетику ельтромбопаг оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики в 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики ельтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значение AUC ельтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет)

По данным клинических исследований, вывод ельтромбопага из плазмы крови после приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики ельтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значение AUC ельтромбопага в плазме у пациентов восточноазиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значение AUC ельтромбопага в плазме у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики ельтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики ельтромбопага в равновесном состоянии у детей с ИТП (50 мг 1 раз в день) 

Антигеморрагические средства, системные гемостатики.
Код АТX В02В Х05.

Влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы

Исследования in vitro показало, что ельтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 - organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследования in vitro также продемонстрировало, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием ельтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC0-∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с ельтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Применять ельтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что ельтромбопаг (в дозе до 100 мкм) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4 / 5 и 4A9 / 11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг ельтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозили или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении ельтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС

Корректировка дозы не требуется, если ельтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревир. Совместное применение разовой дозы ельтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не изменяет концентрации телапревира в плазме.

Совместное назначение разовой дозы ельтромбопаг 200 мг с 800 мг боцепревир каждые 8 часов не изменяет AUC (0-t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническую значимость снижения Cmin не было установлено, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на ельтромбопаг

Циклоспорин

Исследования in vitro показали, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния ельтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы ельтромбопага во время лечения осуществляется в зависимости от показателя количества тромбоцитов у пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере 1 раз в неделю в течение 2-3 недель после назначения совместного примененияельтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы ельтромбопага соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатные соединения)

Ельтромбопаг вступает в хелатной сообщения с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение ельтромбопага разовой дозе 75 мг с поливалентным антациды, содержащие катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- ¥ ельтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения ельтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции ельтромбопага за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с пищей

Применение ельтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например с пищей, включая молочные продукты) значительно уменьшило AUC0-∞ и максимальная концентрация. И наоборот, применение ельтромбопага за 2 часа до или через 4 часа после приема пищи с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменило экспозицию ельтромбопага в плазме до клинически значимой степени.

Прием однократной дозы ельтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC ельтромбопага на 59%, а Cmaх - на 65%.

Прием однократной дозы ельтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь вместе с середньокалорийною пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний показатель AUC0-∞ ельтромбопага на 75% и средний показатель Cmax на 79%. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг ельтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения по 2 часа до приема пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение Cmax - на 14%) .

Продукты с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащенный (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащенный соевое молоко и необогащенные крупы, существенно не влияли на экспозицию ельтромбопага в плазме независимо от калорийности и содержания жиров.

Лопинавир / ритонавир

Совместное применение ельтромбопага с лопинавир / ритонавиром (ЛПВ / РТВ) может уменьшать концентрацию ельтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единой дозы ельтромбопага 100 мг с ЛПВ / РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUCinf ельтромбопага в плазме крови на 17%. Поэтому применять ельтромбопаг вместе с лопинавиром / ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы ельтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром / ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Ельтромбопага метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут проявлять существенное влияние на концентрацию ельтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например флувоксамин) или уменьшение (например рифампицин) концентрации ельтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВГС

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой ельтромбопага 200 мг повторных доз боцепревир 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентрации ельтромбопага в плазме клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с ельтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и / или азатиоприн, введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении ельтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать ее в пределах рекомендованного диапазона (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

действующее вещество: ельтромбопаг;
1 таблетка содержит 25 мг ельтромбопага (в форме ельтромбопага оламина);
вспомогательные вещества: магния стеарат, манит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмала (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80.

Ельтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ельтромбопага, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения ельтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, не пользуются средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ельтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. По данным исследований на животных, ельтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержание от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им дозах, сопоставимых с дозами ельтромбопага для человека, не претерпела воздействия. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Револад ™, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности применения препарата.

Данные по эффективности и безопасности применения ельтромбопага детям и подросткам (<18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА, отсутствуют.

Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или трудно подвергались предыдущем лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Лечение ельтромбопагом нужно начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Нормализация количества тромбоцитов не является целью лечения ельтромбопагом.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП)

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000 / мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу ельтромбопага. Корректировка дозы базируется на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать ельтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии ельтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения приема препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет

Рекомендованная начальная доза ельтромбопага - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Дети в возрасте от 1 до 5 лет

Рекомендованная начальная доза ельтромбопага - 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

После начала лечения ельтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000 / мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

В ходе лечения ельтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты гематологические показатели и корректировать дозу ельтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов, как показано в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить каждую неделю к установлению устойчивого уровня тромбоцитов ( ≥ 50000 / мкл по меньшей мере в течение 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется самая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы ельтромбопага для пациентов с ИТП

* Для пациентов, получающих терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, которые получат терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Ельтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. Согласно клинического состояния следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения ельтромбопагом.

Перед каждым новым корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недели после предыдущей корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством ельтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы составляет 25 мг в сутки.

Прекращения лечения

Применение ельтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов НЕ повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения ельтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решения о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС

При применении ельтромбопага в сочетании с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в общем наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения ельтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимального необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000 / мкл. Уровня тромбоцитов> 75000 / мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза ельтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимой для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная доза

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно менять дозу пациентам восточноазиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и корректировка дозы

Дозу ельтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимальной для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. Таблицу 4).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу ельтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. Таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000 / мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшение дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг в сутки.

Таблица 4

Коррекция дозы ельтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать восстанавливать лечения в дозе 25 мг через сутки.

Прекращения лечения

Если после 2-недельной терапии ельтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение ельтромбопага следует прекратить.

Терапию ельтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных тестов также требуют прекращения лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени

Начальная доза

Начальная доза ельтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточноазиатского происхождения прием ельтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и корректировка дозы

Гематологическая ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема ельтромбопага. Дозу ельтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50000 / мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением ельтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу ельтромбопага соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Корректировка дозы ельтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени
 

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, что продолжается по крайней мере 8 недель: доза ельтромбопага может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием ельтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до <30 000 / мкл, гемоглобин до <9 г / дл или абсолютное число нейтрофилов <0,5 × 109 / л, прием ельтромбопага может быть восстановлено в предыдущей эффективной дозе.

Прекращения лечения

Если ни гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение ельтромбопага следует прекратить. Если не обнаружено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно продолжать принимать ельтромбопага. Применение ельтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных.

Специальные популяции

Почечная недостаточность

Коррекции дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и / или проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность

Ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от внедрения не будет преобладать определенного риска портального венозного тромбоза (см. Раздел «Особенности применения»).

Если применение ельтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу ельтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд - Пью ≤ 6) дозу менять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу ельтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении ельтромбопагом в период подготовки к инвазивного вмешательства или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции »).

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению ельтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены и не имеет клинического опыта применения препарата у пациентов с ИТП в возрасте от 85 лет. Всего, по данным клинических исследований ельтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и свыше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений не было выявлено различий в терапевтическом эффекте у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Данные по применению ельтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточноазиатского происхождения

Для выходцев из стран Восточной Азии (китайцев, японцев, тайваньцев, тайцев, корейцев), включая пациентов с печеночной недостаточностью начальная доза ельтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей

Безопасность применения препарата Револад ™ оценивали в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациентов получали препарат Револад ™, а 179 пациентов получали плацебо, кроме данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований TRA108057, TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали исследуемый препарат в течение периода до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Безопасность применения препарата Револад ™ детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченных ИТР была продемонстрирована в двух исследованиях. PETIT2 (TRA115450) представляло собой вдвойне слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемых исследованиях, состоящее из двух частей. Пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения препарата Револад ™ (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированное период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и вдвойне слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемых исследованиях в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 к группе применения препарата Револад ™ (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставимым с таковым у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице 6. Наиболее распространенными побочными эффектами у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥ 3% и больше, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубной боли и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов

ENABLE 1 (TPL103922, n = 716) и ENABLE 2 (TPL108390, n = 805) представляли собой рандомизированные, вдвойне слепые, плацебо-, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности применения препарата Револад ™ пациентам с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C , которые при отсутствии тромбоцитопении имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, которые получали исследуемый препарат в вдвойне слепой период части 2 исследования ENABLE 1 (лечения Револад ™, n = 450, лечение плацебо, n = 232) и исследования ENABLE 2 (лечения Револад ™, n = 506, лечение плацебо, n = 253). Состояние пациентов анализировали в соответствии с примененной схемы лечения (общая популяция для оценки безопасности в вдвойне слепой период, препарат Револад ™, n = 955 и плацебо n = 484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными менее 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов

Безопасность применения ельтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали при проведении неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение> 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение в течение> 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис / инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головная боль, головокружение, бессонница, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминаз, экхимозы, артралгии, мягкие мышечные спазмы, боли в конечностях, усталость, фебрильной нейтропенией и пирексия.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и в послерегистрационных отчетах, перечисленные ниже классификации MedDRA и по частоте возникновения. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где первыми указано побочные реакции, которые встречаются чаще всего. Частоту возникновения каждой побочной реакции указано с применением такого условного деления (CIOMS III): очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 и <1/10), нечасто (³ 1/1000 и <1/100) редко (³ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Таблица 6

Побочные реакции, которые наблюдались при лечении ИТП

* Очень часто у детей с ИТП.

♦ Дополнительные побочные реакции, которые наблюдаются во время исследований с участием педиатрических пациентов (в возрасте от 1 до 17 лет).

† Увеличение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

‡ сгруппированные по предпочтительными сроками острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.

Таблица 7

Побочные реакции, которые наблюдались при лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином)

† сгруппированные по предпочтительными сроками олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Таблица 8

Побочные реакции, которые наблюдались в популяции исследования ТАА

* Случаи медикаментозного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС.

Описание некоторых побочных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТП, которые лечились ельтромбопагом, у 17 пациентов возникло всего 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке убывания частоты) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6) , острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазионными процедурами в 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническими болезнями печени, которые лечились ельтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1% ) пациентов с плацебо-группы произошло 3 тромбоэмболических осложнений. В 5 из 6 пациентов, лечившихся ельтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000 / мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000 / мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), в 38 из 955 (4%), которые получали ельтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения ( ТЭО). Указанные тромботические / тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших ельтромбопаг, против <1% тех, кто получал плацебо) (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или МELD ≥ 10 было зафиксировано вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночной энцефалопатии, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%) . У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г / л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥10 было зафиксировано три раза больше риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением ельтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина.

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы ельтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП уровне АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены в 4,7% и 0% пациентов из групп ельтромбопага и плацебо в соответствии.

В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВГС уровне АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы были установлены у 34% и 38% пациентов из групп ельтромбопага и плацебо соответственно. Применение ельтромбопага вместе с интерфероном / рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 × ВМН было установлено в 76% и 50% пациентов из групп ельтромбопага и плацебо соответственно.

Во время несравнимых исследования фазы ИИ монотерапии рефрактерной ТАА уровне АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, наблюдались у 14% пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы ельтромбопага и 8% в группе плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение ельтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. Раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты

В клиническом исследовании фазы II ельтромбопага в начальной дозе 50 мг / сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной 150 мг / сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновения новых цитогенетических патологий наблюдалось в 17,1% взрослых пациентов ( 7/41 (в 4 из которых были изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до появления цитогенетической патологии равна 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II ельтромбопага в дозе 150 мг / сут (с изменениями зависимости от этнической принадлежности или возраста согласно показаниям) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновения новых цитогенетических патологий наблюдалось в 22,6% взрослых пациентов (7/31 (в 3 из которых были изменения в хромосоме 7)). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения ельтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения.

Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, имевших изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические дефекты были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 ( 6%) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА в 3 (7%) пациентов был диагностирован МДС после лечения ельтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) в 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован МДС и ОМЛ.

Симптомы

Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг ельтромбопага. Сообщение о побочных реакциях включали умеренное высыпания, транзиторную брадикардию, в том и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измерялся между 2-м и 18-м днем ​​после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы АСТ, в 3,9 раза - для АЛТ и в 2,4 раза - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляла 672 000 / мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000 / мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические / тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять внутрь препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с ельтромбопагом и ограничения абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечения ельтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку ельтромбопаг не выводится почками в большом количестве и во многом связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации ельтромбопага.

Хранить при температуре ниже 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат применяют для лечения пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года; для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и для лечения взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени.