Раеном 5 мг №56 таблетки покрытые оболочкой

По 14 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в блистере. По 2 или 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-оранжевые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двумя «V»-подобными рисками для деления на боках, с гравировкой «CK3» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Размер ~8,6 мм × 4,5 мм;

Механизм действия.

Ивабрадин – вещество, исключительно снижающее частоту сердечных сокращений, действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-канала, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и интравентрикулярную проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналом сетчатки глаза, схожим по структуре с If-каналом синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного возбуждения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапном изменении освещения) частичное ингибирование Ih-канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ уменьшения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, который снижает риск возникновения тяжелой брадикардии <40 уд/мин (см. «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендованных терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в покое и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин не оказывал какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 по сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4.111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2.617 из которых принимали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3-4 недель лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Была подтверждена эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг дважды в сутки. В частности, дополнительные преимущества от увеличения дозы 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в ​​междозовый период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов старше 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время начала стенокардии, время до депрессии ST-сегмента на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозировки ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначавшийся дополнительно к атенололу в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в ​​междозовый период (через 12 часов после перорального приема).

Исследования эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. В ходе исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС х систолическое АД) в состоянии покоя и во время физической нагрузки. Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Было продемонстрировано стойкое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин в течение не менее 1 года (n=713). Воздействия на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.

У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10.917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии (86,9% пациентов получали β-блокатор). Основным комбинированным критерием эффективности было количество смерти летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы в первичном комбинированном показателе между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо: 1,00; p=0,945).

При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n=1507) не было обнаружено сигналов безопасности относительно летальных исходов из-за сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с 5%, p=0,05).

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19.102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии. В данном исследовании применяли терапевтическую схему с более высокой дозировкой, чем зарегистрирована (начальная доза – 7,5 мг 2 раза в сутки [5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте ≥ 75 лет] и титрация дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель случаев смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии или нелетального ИМ. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р=0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В ходе исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.

Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n=12 049) (годовой показатель 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин/плацебо (1,18; р=0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта не выявлено (n=14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11; р=0,110).

Использование в исследовании выше утвержденной дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, которое включало 6.505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (продолжительностью ≥ 4 недели) II-IV функциональных классов (по классификации Нью-Йорк ]), с пониженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостероновых препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 22,9 месяца. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с начальным значением 80 уд/мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд/мин после 28 дней приема, 9,1 уд/мин через 12 месяцев и 8,3 уд/мин через 24 месяца.

Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (летальность вследствие сердечно-сосудистых патологий и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18% (соотношение рисков: 0,82, 95% доверительный интервал 75-0,90;p<0,0001) очевидно уже в первые 3 месяца лечения. Абсолютное уменьшение риска составило 4,2%. Результаты первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 4,7%) и летальных исходов от сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 1,1%).

Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности и диабета или гипертензии в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24% (соотношение рисков: 0,76, 95% ДИ [0,68; 0,85] – p< 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальное последствие по какой-либо причине (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,72; 0,96] – p=0,0109) и летальное последствие из-за сердечно-сосудистой патологии (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,71; 0,97] – p=0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.

Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (соотношение рисков: 0,85, 95% ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших β-блокаторы в рекомендуемых дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (соотношение рисков: 0,97, 95% ДИ [0,74;1,28 ]) и другие вторичные конечные точки, в частности госпитализацию по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,79, 95% ДИ [0,56; 1,10]) или летальное последствие от сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,69 , 95% ДИ [0,31; 1,53]).

У 887 (28%) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентами в группе плацебо (р=0,001).

Во время рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмма, статическое и кинетическое поле зрения, цветное зрение, острота) у принимавших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет не обнаружили токсичности для сетчатки.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом при медичному застосуванні івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність

Після перорального прийому івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить близько 40 %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку.

Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію у плазмі крові на 20-30 %. Щоб зменшити інтраіндивідуальні коливання концентрації препарату, рекомендується приймати таблетки під час їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Приблизно 70 % івабрадину зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить близько 100 л. При тривалому застосуванні рекомендованої дози 5 мг двічі на добу максимальна концентрація у плазмі крові становить 22 нг/мл (коефіцієнт варіації [CV] = 29 %). Середня концентрація у плазмі у стадії стабільної рівноваги становить 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація

Івабрадин екстенсивно метаболізується у печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом є N-десметильований дериват (S 18982), концентрація якого становить 40 % від концентрації початкової сполуки. У метаболізмі цього активного метаболіту також бере участь CYP3A4.

Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його клінічно значущою мірою, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм субстрату CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте сильні інгібітори та індуктори можуть суттєво впливати на концентрацію івабрадину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Основний період напіввиведення івабрадину становить 2 години (70-75 % площі під кривою на графіку залежності концентрації препарату у плазмі крові від часу спостереження [AUC]), а ефективний період напіввиведення − 11 годин. Загальний кліренс становить 400 мл/хв, а нирковий кліренс – 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається однаковою мірою через сечу та кал. Приблизно 4 % пероральної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Кінетика івабрадину для діапазону пероральних доз 0,5-24 мг є лінійною.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) та старших (≥ 75 років) не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15-60 мл/хв) на фармакокінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20 %) від загальної елімінації івабрадину та його основного метаболіту S 18982 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність: у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (до 7 балів за класифікацією Чайльда-П’ю) AUC івабрадину та основного активного метаболіту були приблизно на 20 % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Наявних даних недостатньо, щоб зробити висновки щодо застосування препарату пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю ці дані відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка

Аналіз співвідношення фармакокінетики і фармакодинаміки продемонстрував майже лінійну залежність зменшення частоти серцевих скорочень від збільшення концентрації івабрадину та S 18982 у плазмі крові для доз 15-20 мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі крові і має тенденцію досягати плато.

Висока концентрація івабрадину у плазмі крові може бути зумовлена використанням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до надмірного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кардиологические средства. Прочие кардиологические средства. Код ATХ C01E B17.

Фармакодинамические взаимодействия

Нерекомендуемые комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

• кардиоваскулярные (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).
• кекардиоваскулярные (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать возникновение брадикардии, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было обнаружено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 подвержены взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику.

Исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 ее снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, принадлежащие к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, джозамицин ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC). и дополнительного снижения ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендуемые комбинации

Грейпфрутовый сок: одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие оговорок при применении

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд/мин ; при этом необходимо контролировать ЧСС.

Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum))могут уменьшить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может привести к коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином.

Другие комбинации

Специальные исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ- блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин.

Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

В клинических исследованиях ІІІ фазы ивабрадин регулярно применяли с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина ІІ, блокаторами, диуретиками, антиальдостероновыми препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ- противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами; при этом никаких проблем безопасности не отмечалось.

Действующее вещество:ивабрадин (в форме ивабрадина гидробромида);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг ивабрадина гидробромида.

вспомогательные вещества: лактоза, маннит (E 421), мальтодекстрин, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), стеарат магния;

пленочная оболочка:спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E 553b), титана диоксид (E 171), макрогол/PEG 3350 (E 1521), метакрилатный сополимер (1:1), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (Е 172), гидрокарбонат натрия (E 500).

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в послерегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения.

Применение ивабрадина может повлечь за собой временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность возникновения таких зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении автомобилем и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно изменяться, особенно при вождении.

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Данные по применению ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных выявили токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Также было обнаружено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение препарата Районом в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Исследования на животных свидетельствуют, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата "Раеном" в период кормления грудью противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Женщинам, нуждающимся в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность

В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина у детей (<18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.

• Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.
• Для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд /мин).
• Препарат следует назначать: взрослым пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению β-блокаторов; в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемо при применении оптимальной дозы β-блокаторов.
• Лечение хронической сердечной недостаточности.
• Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам;
• частота сердечных сокращений в состоянии покоя <70 уд/мин до начала лечения;
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (<90/50 мм рт. ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• синдром слабости синусового узла;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма);
• нестабильная стенокардия;
• AV-блокада III степени.

В зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

"Раеном" назначают взрослым.

"Раеном", таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 5 мг, можно разделить на уровне дозы.

"Раеном", таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 7,5 мг не подлежат разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или титрации дозы рекомендуется принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза препарата "Раеном" не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения симптомы не исчезают, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне. ; 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием препарата "Раеном" следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин в состоянии покоя или пациент испытывает симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно снизить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг. дважды в день (половина таблетки 5 мг дважды в день). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне менее 50 уд/мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы назначение производил врач с опытом лечения хронической сердечной недостаточности.

Рекомендуемая начальная доза препарата Райеном составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне. 60 уд/мин; или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне обусловлены брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/мин, дозу 5 мг дважды в сутки оставлять неизменной.

Если во время лечения отмечается стойкое снижение ЧСС в состоянии покоя в связи с брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки, необходимо уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно > 60 уд/мин. в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть половина таблетки 5 мг дважды в сутки). При необходимости дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные по применению препарата пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют. Таким пациентам следует применять ивабрадин с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначать Райеном пациентам с нарушением функции печени умеренной степени. Районом противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможности значительного увеличения системной концентрации препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Таблетки принимать перорально дважды в сутки (утром и вечером) во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Особые оговорки

Недостаточное благоприятное влияние на клинические результаты лечения пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Райеном показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска сердечно-сосудистых явлений (например инфаркта миокарда или летального исхода из-за сердечно-сосудистой патологии) (см. раздел «Фармако; .

Измерение ЧСС

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения Районом и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии

Препарат "Раеном" не предназначен для лечения или профилактики аритмий и может терять эффективность при возникновении у пациента тахиаритмии (вентрикулярной или суправентрикулярной). Следовательно, Райеном не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих "Раеном", повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса.

Во время лечения препаратом "Раеном" рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов на предмет фибрилляции предсердий (устойчивой или пароксизмальной), с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пуль). >

Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу о их возникновении.

Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно учесть целесообразность продолжения терапии препаратом Райеном с учетом соотношения пользы и рисков.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под наблюдением.

Пациенты с AV-блокадой II степени. Райеном не рекомендован пациентам с AV-блокадой II степени.

Пациенты с низкой частотой сердечных сокращений

Не следует назначать Райеном пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет

Если во время терапии происходит устойчивое снижение ЧСС в покое к

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Одновременное применение препарата Райеном с блокаторами кальциевых каналов, уменьшающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщений об опасности применения комбинации препарата "Раеном" с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (например, амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлена ​​(см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность

Лечение возможно только при условии, если сердечная недостаточность стабильна. Район следует применять с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA из-за ограниченного количества данных для этой популяции.

Инсульт

Райеном не рекомендовано назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, поскольку нет данных о применении препарата в такой ситуации.

Зрительная функция

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредсказуемого нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении

Пациенты с артериальной гипотензией

Из-за отсутствия достаточного количества данных Райеном следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести. Район противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (артериальное давление

Фибрилляция предсердий –Кардиоаритмии

Доказательств риска возникновения (чрезмерной) брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, лечившихся ивабрадином, нет. Однако, в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию, которая не является неотложной, рекомендуется не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Райеном.

Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимают препараты, удлиняющие интервал QT. Следует избегать применения препарата Районом пациентам, имеющим пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающих препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости применения такой комбинации пациентам рекомендован тщательный кардиологический мониторинг.

Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT и повлечь за собой возникновение аритмий тяжелой степени, в частности, желудочковой тахикардии типа «пирует».

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются в изменениях в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, применявших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина.

В случае внесения изменений в терапию пациентов с хронической сердечной недостаточностью при применении ивабрадина артериальное давление следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Таблетки Район, покрытые пленочной оболочкой, содержат лактозу

Поэтому препарат не следует применять пациентам с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста. При лечении женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность

Данные по применению ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных выявили токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Также было обнаружено наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение препарата Районом в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Исследования на животных свидетельствуют, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Районом в период кормления грудью противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Женщинам, нуждающимся в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность

В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в послерегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения. Применение ивабрадина может повлечь за собой временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность возникновения таких зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении автомобилем и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно изменяться, особенно при вождении.

Ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием около 45 000 человек.

Частные побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) и брадикардия являются дозозависимыми и обусловлены фармакологическим действием препарата.

В ходе клинических исследований выявлялись нижеперечисленные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до невозможно определить согласно имеющейся информации).

* Побочные реакции проявлялись как посредством спонтанных сообщений, так и в течение периода послерегистрационного применения ивабрадина, однако частота их возникновения рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света.

Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), яркие цветовые вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже.

Сообщали в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) исчезали в течение терапии. Менее 1% пациентов изменили повседневную деятельность или прекратили лечение из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤40 уд/мин имели 0,5% пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых контролируемых клинических исследований ІІ/ІІІ фаз продолжительностью, по меньшей мере,

3 месяца с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86% у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08% у пациентов контрольной группы, что соответствует соотношению рисков 1,26 при 95 % доверительном интервале [1,15-1,39].

При ухудшении какой-либо побочной реакции, указанной в настоящей инструкции, или возникновении какой-либо другой реакции на препарат, не указанной в этой инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки Раеном показаны для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии.