Ранекса® 500 табл. пролонг. п/о 500 мг № 60

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: светло-оранжевые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением «500» с одной стороны, другая сторона гладкая;

Механизм действия.

До сих пор механизм действия ранолазина в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем угнетения позднего потока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и соответственно уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счет понижения позднего потока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и таким образом снижать желудочное диастолическое напряжение. Клинические доказательства торможения позднего потока натрия ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации. Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, АД или от расширения кровеносных сосудов.Фармакодинамическое действие

Воздействие на гемодинамику . Проведенные клинические исследования показали, что у больных, применявших ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений (< 2 удара/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ). У больных, применявших препарат Ранекса ^, наблюдалось удлинение интервала QTс, что зависело от дозы и концентрации в плазме крови (приблизительно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом угнетения быстрого ректификационного калиевого потока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также угнетения позднего натриевого потока, что сокращает желудочковый потенциал действия.

После перорального применения Ранекса максимальная концентрация (С _max ) ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2-6 часов. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние обычно достигается в течение 3 суток.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50% с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие лекарственного средства Ранекса усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 мг до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5-3-кратное повышение AUC в равновесном состоянии.

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация С _max составляла в среднем примерно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC _0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг C г/м0 после применения мг дважды в день. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение. Приблизительно 62% ранолазина связывается с протеинами плазмы крови, преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии ( Vss ) составляет примерно 180 л.

Вывод. Ранолазин выводится основным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [ 14 C] ранолазина у здоровых добровольцев 73% радиоактивности определяется в моче и 25% в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при ее повышении. Период полувыведения составляет около 2–3 ч после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет примерно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции.

Биотрансформация. Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг [ 14C ]-ранолазина примерно 13% радиоактивности обнаруживается в плазме.

Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), мочи (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются важнейшими. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYРЗА4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 на 62% (быстрый метаболизатор). Подходящая разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составляла 25%.

Особые группы пациентов .

Воздействие пола. Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста. Лишь один возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у больных пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.

Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). ЗСН классов NYHA III–IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,3 раза.

Почечная недостаточность. Проведенные исследования влияния почечной функции на фармакокинетику ранолазина показали, что у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7-2 раза выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией. Также была отмечена значительная индивидуальная вариативность величины AUC у испытуемых с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при понижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз.

При популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) было выявлено усиление ранолазина в 1,3–1,8 раза.

Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ранолазина была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести. Данные по применению ранолазина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких больных было более выражено увеличение интервала QT.

Прочие кардиологические средства. Ранолазин.

Код АТХ С01Е B18.

Воздействие других лекарственных средств на ранолазин.

Ингибиторы CYP3A4 или Pgp.

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например тошнота, головокружение). При лечении ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки повышает AUC ранолазина в 3–3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицина, телитромицина, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также сильным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4 повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Для пациентов, применяющих дилтиазем и другие умеренные CYP3A4 (например, эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса . Возможно, потребуется снижение дозы препарата Ранекса.

Ранолазин представляет собой субстрат P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме в 2,2 раза. Для больных, применяющих ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы препарата Ранекса . Возможно, потребуется снижение дозы препарата.

Индукторы CYP3A4.

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значение равновесных концентраций ранолазина примерно до 95%. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса при применении индукторов CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой).

Ингибиторы CYP2D6.

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина примерно на 62%.

Воздействие ранолазина на другие лекарственные средства.

Ранолазин является ингибитором P-gp, который имеет мощность действия от средней до высокой степени, и является слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме. Может также увеличиваться распределение транспортируемых лекарственных средств P-gp.

При назначении лекарственного средства Ранекса ^® может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP3A4 (например симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимус лекарственных средств в плазме

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение Ранекси по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например пропафенона, флекаинида); в меньшей степени это касается трициклических антидепе вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов.

Потенциал относительно ингибирования CYP2В6 не оценивался. Во время применения Ранекси одновременно с субстратами CYP2В6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин.

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса ^, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса .

Симвастатин.

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение Ранекса по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию в плазме лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового надзора сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших препарат Ранекса и симвастатин. Для пациентов, принимающих препарат Ранекса в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Аторвастатин. Прием препарата Ранекса по 1000 мг дважды в сутки повышает C _max и AUC аторвастатина, который принимают в дозе 80 мг один раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет C _max и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При приеме препарата Ранекса ^может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.

При приеме препарата Ранекса может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYРЗА4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус.

Применение ранолазина пациентам, получавшим такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентраций последнего в плазме. В случае назначения препарата Ранекса пациентам , получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрации такролимуса в плазме крови и в случае необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендован при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые транспортировщиком органических катионов-2 (OCT2). При применении препарата Ранекса в дозе 500 мг и 1000 мг два раза в сутки пациентам с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно примененного метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и 1,8 раза. Концентрации других OCT2 субстратов, включая пиндолол и варениклин, могут изменяться в одинаковой степени.

Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск желудочных аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитри).

действующее вещество: ranolazine; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: ранолазина 500 мг; другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромелоза, магния стеарат, натрия гидроксид, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 17 железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: ранолазина 1000 мг; другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромелоза, магния стеарат, натрия гидроксид, глицерина триацетат, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид 7 (Е 1 карнаубский.

Исследования влияния Ранексы на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранекса может повлечь за собой головокружение, размытость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может отрицательно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Беременность. Необходимые данные о применении ранолазина беременным отсутствуют. Данных, полученных в результате опытов на животных, недостаточно для оценки влияния на беременность и развитие эмбриона. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости. Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко. Выведение ранолазина в материнское молоко не изучалось на животных. Препарат Ранекса не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Не рекомендуется применять препарат Ранекса детям (до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Лечение стабильной стенокардии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата, перечисленным в разделе «Состав».
• Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени.
• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицина, телитромицина, нефазодон) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение антиаритмических средств класса Iа (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Пациент должен получать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Ранекса® и карту-памятку вместе с информацией о необходимости ее предоставления вместе со списком других применимых лекарственных средств своему врачу при каждом визите к нему.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза Ранекса составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки (см. «Фармакодинамика»). Рекомендуемая максимальная доза составляет 1000 мг 2 раза в день. Если у больного наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например головокружение, тошнота, рвота), то доза лекарственного средства Ранекса может быть снижена (титрование). Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят после понижения дозы.

Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp.

Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, флюконазол, эритромицин) или ингибиторами.

P-gp (например, верапамил, циклоспорин).

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность. Больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы. Ранекса противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ).

< 30 мл/мин) (см. «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Больным печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы. Ранекса противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью. В пожилом возрасте действие ранолазина может усилиться из-за возможного возрастного снижения функции почек. У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Низкая масса тела. Частота побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV).

Способ применения

Ранексу ^, таблетки пролонгированного действия, следует глотать целиком, не измельчая, не ломаю и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать с едой или без еды.

Побочные реакции у пациентов, применяющих лекарственное средство Ранекса ^, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы ІІІ, к которым привлечено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию лекарственным средством Ранекса ^® .

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 к < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 к < 1/ 1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: анорексия, понижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нечасто: тревога, бессонница, запутанность сознания, галлюцинации.

Редко дезориентация.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головные боли.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: понижение слуха.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: приливы, гипотензия.

Редко: периферическое похолодание, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпитаксис).

Редко: ощущение сжатия в горле.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запоры, рвота, тошнота.

Не часто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангиоотек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: боли в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов.

Редко: миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения.

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корректируемого интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных явлений в целом схож с профилем, полученным при исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении ОПН с частотой менее 1% у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений.

Повышение частоты побочных явлений наблюдалось у пациентов, применявших ранолазин во время исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина два раза в сутки или плацебо в течение 70-ти недель. В ходе исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, применявшей ранолазин (2,2% по сравнению с 1,0% в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки встречались чаще у пациентов, применявших 1000 мг ранолазина дважды в сутки, по сравнению с пациентами, применявшими плацебо (1,0% по сравнению с 0,2% соответственно); однако частота инсульта не отличалась у этих терапевтических групп (1,7% в группе применения ранолазина, по сравнению с 1,5% в группе с плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.

В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с наблюдавшимися в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (³ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (< 75 лет) при применении препарата Ранекса ⁽ плацебо-корректированная частота) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8% и 5%), тошнота (6%) и 3%), гипотензия (5% и 1%) и рвота (4% и 1%).

У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ³ 30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали 8% и 4%), головокружение (7% и 5%) и тошнота (4% и 2%).

Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечавшихся у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо- скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%) и артериальная гипотензия (4% и 2%).

Лабораторные характеристики.

У здоровых добровольцев и у больных, применявших препарат Ранекса ^, было отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование почечной функции у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соглашается с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщения о возможных побочных реакциях.

Побочные реакции у пациентов, применяющих лекарственное средство Ранекса ^, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы ІІІ, к которым привлечено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию лекарственным средством Ранекса ^® .

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 к < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 к < 1/ 1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания.

Нечасто: анорексия, понижение аппетита, дегидратация.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нечасто: тревога, бессонница, запутанность сознания, галлюцинации.

Редко дезориентация.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головные боли.

Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.

Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: головокружение, шум в ушах.

Редко: понижение слуха.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: приливы, гипотензия.

Редко: периферическое похолодание, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпитаксис).

Редко: ощущение сжатия в горле.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запоры, рвота, тошнота.

Не часто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт.

Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нечасто: зуд, гипергидроз.

Редко: ангионабряк, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: боли в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов.

Редко: миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.

Редко острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения.

Часто: астения.

Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований.

Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корректируемого интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.

Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных явлений в целом схож с профилем, полученным при исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении ОПН с частотой менее 1% у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений.

Повышение частоты побочных явлений наблюдалось у пациентов, применявших ранолазин во время исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина два раза в сутки или плацебо в течение 70-ти недель. В ходе исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, применявшей ранолазин (2,2% по сравнению с 1,0% в группе плацебо).

Также транзиторные ишемические атаки встречались чаще у пациентов, применявших 1000 мг ранолазина дважды в сутки, по сравнению с пациентами, применявшими плацебо (1,0% по сравнению с 0,2% соответственно); однако частота инсульта не отличалась у этих терапевтических групп (1,7% в группе применения ранолазина, по сравнению с 1,5% в группе с плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела.

В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с наблюдавшимися в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (³ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (< 75 лет) при применении препарата Ранекса ⁽ плацебо-корректированная частота) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8% и 5%), тошнота (6%) и 3%), гипотензия (5% и 1%) и рвота (4% и 1%).

У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ³ 30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали 8% и 4%), головокружение (7% и 5%) и тошнота (4% и 2%).

Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечавшихся у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо- скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14% и 2%), рвота (6% и 1%) и артериальная гипотензия (4% и 2%).

Лабораторные характеристики.

У здоровых добровольцев и у больных, применявших препарат Ранекса ^, было отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование почечной функции у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что соглашается с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщения о возможных побочных реакциях.

Сообщение о возможных побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства очень важно. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. К работникам здравоохранения обращаются с просьбой сообщать любые возможные побочные реакции.

Сообщение о возможных побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства очень важно. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. К работникам здравоохранения обращаются с просьбой сообщать любые возможные побочные реакции.

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев кроме этих побочных явлений отмечались диплопия, заторможенность и обморок. При передозировке за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62% ранолазина связывается с протеинами плазмы, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Ранекса - антиангинальный препарат. Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии.