Прогинова таблетки по 2 мг, 21 шт.

По 21 таблетке, в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета.

Действующее вещество, синтетический эстрадиол (17b-синтезированный эстрадиол), химически и биологически идентичен с эндогенным эстрадиолом человека. Препарат Прогинова следует применять для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). ЗГТ минимизирует симптомы недостаточности эстрадиола у женщин после наступления менопаузы.

Эстрадиола валерат

Адсорбция

После приема эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Во время адсорбции и первого прохождения через печень эфир стероида расщепляется на эстрадиол и валерьяновую кислоту. Одновременно эстрадиол метаболизируется, например, в эстрон, эстриол и эстрона сульфата. Только около 3% эстрадиола становится биодоступным после приема эстрадиола валерат. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

Максимальная концентрация эстрадиола в плазме крови (около 30 пг/мл) достигается через 4-9 часов после приема таблетки. В течение суток после приема таблетки уровень эстрадиола в плазме крови снижается до концентрации, составляет около 15 пг/мл. Эстрадиол связывается с альбумином неспецифическим для него образом и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) в специфический для него способом. В виде свободного стероида циркулирует лишь 1-1,5% эстрадиола, 30-40% связано с ГСПГ. Объем распределения эстрадиола после однократного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфирной группы от экзогенно введенного эстрадиола валерат его дальнейший метаболизм происходит по схеме биопревращения эндогенного эстрадиола. Эстрадиол главным образом метаболизируется в печени, но также и за ее пределами, например, в кишечнике, почках, мышцах скелета и целевых органах. Процессы метаболизма включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и сульфатов и глюкуроновых конъюгатов этих соединений, которые значительно менее активны или не имеют эстрогенной активности.

Выведение

После однократного введения скорость общего клиренса эстрадиола из плазмы крови очень вариабельна и составляет от 10 до 30 мл/мин/кг. Определенная часть метаболитов эстрадиола выводится с желчью и проходит так называемую энтеропеченочную циркуляцию. Эстрадиол и его метаболиты экскретируются с мочой в виде сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

После многократного приема наблюдаются примерно вдвое выше уровни эстрадиола в плазме крови по сравнению с таковыми при применении однократной дозы. Минимальная концентрация эстрадиола составляет 30 пг/мл, максимальная – 60 пг/мл. Эстрон, менее эстрогенные метаболиты, достигают в 8 раз выше концентрации в плазме крови, а сульфаты эстрон – в 150 раз выше. Через 2 или 3 дня после окончания лечения концентрация эстрадиола и эстрона возвращается к исходным показателям.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Код АТХ G03C A03.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метаболизм эстрогенов может усиливаться одновременным приемом других веществ, которые повышают активность симбионтов ферментов печени (цитохром Р450). Эти вещества включают противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон), противомикробные лекарственные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), гризеофульвин, мепробамат и препараты фенилбутазоном. Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2-3 недель, но потом может стать устойчивой и продолжаться по крайней мере 4 недели после прекращения медикаментозной терапии.

При одновременном приеме с стероидными гормонами ритонавир и нелфинавир имеют свойство стимулировать ферменты, хотя они известны как сильные ингибиторы ферментов.

Препараты на растительной основе, содержащие зверобой (Hypericum Perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов.

Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов может привести к снижению эффективности указанных гормонов и провоцировать изменения периодичности менструальных кровотечений.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, например, азольные фунгициды (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать плазменные концентрации эстрогена.

Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.

В случае одновременного применения циклоспорина на фоне пониженной способности печени выводить циклоспорин возможно увеличение концентрации в плазме крови циклоспорина, креатинина и трансаминаз.

При одновременном применении половых гормонов ингибиторы ВИЧ протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также ингибиторы ВГС (вирус гепатита С) могут влиять на концентрацию эстрогенов в плазме. В некоторых случаях совокупный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Таким образом, при одновременном назначении ВИЧ/ВГС препаратов необходимо ознакомиться с информацией об их применении во избежание потенциальных взаимодействий.

Вследствие изменений кишечной микрофлоры после одновременного приема активированного угля и/или антибиотиков (например, ампициллина или тетрациклина) было выявлено снижение концентрации действующего вещества, а следовательно, и эффективности препарата Прогинова. Сообщалось о участившихся случаях межменструальных кровотечений.

Вещества, которые в значительной степени образуют конъюгаты при прохождении через желудочно-кишечный тракт (например, парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации во время адсорбции.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе и реакцию на инсулин.

Употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению уровня эстрадиола.

Лабораторные исследования.

Применение половых стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например, гормона, связывающего глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза .

Действующее вещество: эстрадиола валерат;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2 мг эстрадиола валерат;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный повидон К25; тальк магния стеарат;

сахарная оболочка таблетки: сахароза, повидон К90, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, воск монтанно-гликолевый.

Влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не наблюдалось.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью. Если пациентка забеременела во время применения препарата Прогинова, следует немедленно прекратить его прием. Большинство доступных на сегодня эпидемиологических исследований, которые содержат данные из случайного непреднамеренного воздействия на плод эстрогенов, не выявили тератогенного или токсического влияния на плод указанных препаратов.

Препарат противопоказан для применения детям и подросткам.

Заместительная гормональная терапия симптомов дефицита эстрогенов у женщин после наступления менопаузы.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Рак молочной железы, диагностированный на данный момент, в анамнезе или подозрение на него.
• Злокачественные опухоли, эстрогензависимые опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).
• Генитальное кровотечение неясной этиологии.
• Невылеченная гиперплазия эндометрия.
• Венозные тромбоэмболические события (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), которые наблюдаются в настоящее время или возникали в прошлом.
• Артериальные тромбоэмболические события (например, стенокардия, инфаркт миокарда), наблюдаемые в настоящее время или которые возникали в прошлом.
• Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина).
• Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза.
• Острые заболевания печени или наличие таких заболеваний в анамнезе (пока показатели функции печени не нормы).
• Тяжелые заболевания печени.
• Порфирия.
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в прошлом.
• Тяжелая гипертриглицеридемия.

В начале лечения ежедневно следует принимать по 1 таблетке Прогинова.

После 3 недель приема необходимо сделать перерыв как минимум на 1 неделю во избежание значительной гиперплазии эндометрия. Календарный блистер препарата Прогинова, содержащий 21 таблетку, покрытую оболочкой, 2 мг, облегчает для пациенток процесс лечения по указанной схеме. Такой блистер обеспечивает регулярность приема и помогает избежать передозировки.

Лечение женщин после гистерэктомии и женщин в постменопаузе можно начинать в любой день.

У пациенток, которым не проводили гистерэктомию, лечение Прогинова следует комбинировать с приемом монопрогестагена, показанным для такой клинической ситуации, в течение не менее 12-14 дней в месяц или в течение 28-дневного цикла. Дозировку, характер и продолжительность лечения определяют в зависимости от способа применения прогестагена.

Для женщин с удаленной маткой добавленик прогестагена не рекомендуется, кроме случаев, когда диагностирован эндометриоз.

Если прием таблетки пропущен, ее не следует принимать дополнительно к следующей таблетке. Пропуск приема таблетки повышает вероятность появления выделений или отрывочных кровотечений.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Прогинова пациенткам с нарушениями функции печени специально не изучалось. Применение препарата Прогинова противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение Прогинова пациенткам с нарушениями функции почек специально не изучалось. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости в коррекции дозы.

Способ применения и продолжительность приема

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Желательно принимать препарат в одно и то же время каждый день. Продолжительность лечения определяет врач.

В таблице 1 указаны побочные реакции по классам систем органов MedDRA, о которых сообщалось при применении ЗГТ. Приведенные сроки MedDRA, наиболее четко описывают соответствующие побочные реакции. Синонимы и подобные состояния не указаны, но, однако, должны быть учтены.

Для определения частоты ПР выделены следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не определена (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 1

У женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Сообщалось также о таких побочных реакциях, связанных с лечением эстрогенами: изменения толерантности к глюкозе, обострение порфирии, изменения настроения, хорея, инсульт, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, экзема, геморрагические высыпания, хлоазма (ограниченная гиперпигментация кожи), появление или обострение флебитов, венозная тромбоэмболия, мышечные спазмы, метеоризм, диарея, нарушение функции печени, заболевания желчного пузыря (включая холестаз), циститоподибний симптом, вагинальный кандидоз, избыточная секреция цервикальной слизи, эктропион, увеличение размеров лейомиом матки, выделения из молочных желез, рак молочной железы, рак эндометрия, носовые кровотечения.

Рак молочной железы

Согласно ряду эпидемиологических исследований и рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI у женщин, получающих или недавно получавших ЗГТ, риск выявления рака молочной железы значительно повышается по мере продления ЗГТ.

Относительно ЗГТ эстрогенами, оценки относительного риска (ОР) (взяты из нового анализа данных 51 эпидемиологического исследования, в которых 80% женщин ЗГТ проводили монопрепарата эстрогенов) аналогичны таковым в эпидемиологическом исследовании MWS - 1,35 (95% ДИ 1,21- 1,49) и 1,30 (95% ДИ 1,21-1,40).

Относительно комбинированной ЗГТ эстрогенами/прогестинами, многочисленными эпидемиологическими исследованиями подтвержден повышенный общий риск рака молочной железы по сравнению с монотерапией эстрогенами.

Исследование MWS показало, что у женщин, которые никогда не получали ЗГТ, прием различных комбинаций эстрогенов/прогестинов в качестве ЗГТ повышает риск развития рака молочной железы (ОР = 2,00; 95% ДИ 1,88-2,12) по сравнению с монотерапией эстрогенами (ОР = 1,30; 95% ДИ 1,21-1,40) или приемом тиболона (ОР = 1,45; 95% ДИ 1,25-1,68).

В исследовании WHI было определено ВР - 1,24 (95% ДИ 1,01-1,54) через 5-6 лет проведения ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА (по сравнению с плацебо для всех женщин, участвовавших в исследовании).

Абсолютные риски, рассчитанные на основе исследования MWS и исследования WHI, приведены ниже.

По данным исследования MWS и на основе известных средних значений заболеваемости раком молочной железы в индустриальных странах определены следующие показатели. Рак молочной железы диагностируется у около 32 на 1000 женщин, которые не проходили ЗГТ в период между пятидесятым и шестьдесят четвёртым гододм жизни. На 1000 женщин, которые получают или недавно получавших ЗГТ, были выявлены следующие дополнительные случаи за соответствующий период:

в случае монотерапии эстрогенами

0-3 (оптимальный показатель = 1,5) при приеме эстрогенов в течение 5 лет,

3-7 (оптимальный показатель = 5) при приеме эстрогенов в течение 10 лет

в случае получения ЗГТ комбинацией эстрогенов/прогестинов

5-7 (оптимальный показатель = 6) при приеме комбинации в течение 5 лет,

18-20 (оптимальный показатель = 19) при приеме комбинации в течение 10 лет.

Согласно оценкам исследования WHI при наблюдении за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 10 000 женщин обнаруживают за каждый год ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены/МПА) при расчете данных через 5-6 лет терапии.

Проведенные расчеты по данным исследования показали: на 1000 женщин из группы плацебо будет диагностировано около 16 случаев инвазивного рака молочной железы в течение следующих 5 лет на 1000 женщин, получавших ЗГТ комбинацией эстрогенов/прогестинов (конъюгированные эквинные эстрогены/МПА), количество дополнительных случаев составит от 0 до 9 (оптимальный показатель = 4) за 5-летний период лечения.

Количество дополнительных случаев рака молочной железы у женщин, получавших ЗГТ, походит для всех женщин из группы ЗГТ независимо от возраста, в начале которого было начато заместительное лечение (проанализирован возрастной промежуток 45-65 лет).

Рак печени

После применения стероидных гормонов, подобных таким, содержащимся в препарате Прогинова, редко наблюдали доброкачественные новообразования в печени, реже – злокачественные, которые иногда вызывали внутрибрюшные кровотечения, представляли угрозу жизни. При наличии сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференциальной диагностики следует рассматривать возможность наличия новообразований печени.

Рак эндометрия

У женщин, которые имеют интактную матку, риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается по мере увеличения продолжительности монотерапии эстрогенами. Согласно данным эпидемиологических исследований, оптимальный показатель рисков предполагает, что у 5 из 1000 женщин, не получавших ЗГТ, будут диагностирован рак эндометрия в период от 50 до 65 лет. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия наблюдается у женщин, получавших только эстрогены (от 2 до 12 случаев) по сравнению с женщинами, которые не проходили такое лечение. Комбинация прогестинов с эстрогенами существенно снижает указанный риск.

Сообщалось о других побочных реакциях в рамках лечения эстрогенами/прогестинами:

• Эстрогензависимая доброкачественная, а также злокачественная неоплазия, например, рак эндометрия;
• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза, а также тромбоэмболия легочной артерии, которые развиваются у пациенток, получавших ЗГТ, чаще, чем у женщин, которые не проходили такое лечение (подробную информацию см. в разделе «Противопоказания»);
• инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения
• заболевания желчного пузыря;
• возможна деменция.

Рак яичников

Применение лекарственных средств для монотерапии эстрогеном или комбинированных лекарственных средств с эстрогеном и гестагеном для ЗГТ связано с незначительно повышенным риском установления диагноза карциномы яичника. По результатам метаанализа в рамках 52 эпидемиологических исследований, риск возникновения карциномы яичника повышен у женщин, для лечения которых в настоящее время применяют ЗГТ, по сравнению с женщинами, для лечения которых никогда не применяли ЗГТ (ВР 1.43, 95% ДИ 1,31 - 1 , 56). Что касается женщин в возрасте от 50 до 54 лет, для лечения которых применяли ЗГТ в течение 5 лет наблюдали один дополнительный случай на 2000 пациенток. Что касается женщин в возрасте от 50 до 54 лет, для лечения которых не применяли ЗГТ, в течение периода продолжительностью 5 лет диагностировали около 2 случаев возникновения карциномы яичника на 2000 пациенток.

Риск венозной тромбоэмболии

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например, тромбоза глубоких вен ног или таза или эмболии легких, при применении ЗГТ возрастает в 1,3-3 раза. Возникновение такой патологии более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем в более поздние. Соответствующие результаты исследования в рамках Инициативы во имя здоровья женщин (WHI) приведены в таблице 2.

Таблица 2. Исследования в рамках инициативы WHI в США: дополнительный риск возникновения венозной тромбоэмболии после ЗГТ в течение 5 лет

Риск коронарной болезни сердца

У женщин старше 60 лет, для лечения которых применяли комбинированную ЗГТ эстрогенов и гестагенов, риск развития коронарной болезни сердца немного повышен.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная эстроген-гестагенная терапия и монотерапия эстрогенами ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не повышается.

Этот относительный риск не зависит от возраста пациентки или длительности применения препарата. Однако поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста пациентки, общий риск у женщин при применении ЗГТ возрастает с увеличением возраста.

Таблица 3. Комбинированные исследования в WHI: дополнительный риск ишемического инсультуа после применения ЗГТ в течение 5 лет.

а Разницу между ишемическим и геморрагическим инсультами при оценке рисков не учитывали.

В связи с лечением эстрогеном/гестагеном сообщали о приведенных далее побочных эффектах

• заболевания желчного пузыря;
• заболевания кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура
• вероятная деменция у женщин старше 65 лет.

Также сообщалось о таких побочных реакциях: порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчнокаменная болезнь, экзема, мышечные судороги, боль в нижних конечностях, циститоподобные симптомы, увеличение размера миомы матки, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки, нерегулярные кровотечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным мероприятием. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Симптомы: тошнота, рвота, ощущение сжатия в грудной клетке. Вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Лечение: симптоматическая терапия.

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат Метипред таблетки по 4 мг, 30 шт. применяется в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) для лечения признаков и симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или стерилизации. Препарт показан для профилактики постменопаузального остеопороза.