Примовист раствор для инъекций по 0,25 ммоль/мл, 10 мл

По 10 мл в стеклянном шприце, по 1 шприцу в прозрачной пластиковой коробке, закрытой бумагой, вложенной в картонную коробку.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная раствор, не содержащий включений.

Механизм действия

Лекарственное средство Примовист - это парамагнитный контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации.

Эффект усиления контрастности обусловлен гадоксетатом (Gd-EOB-DTPA), ионным комплексом, состоящим из гадолиния (ІІІ) и лиганда этоксибензил-диетилентриамин-пентаоцтовой кислоты (EOB-DTPA). При сканировании с использованием Т1-взвешенных импульсных последовательностей сокращение времени продольной релаксации возбужденных атомных ядер, вызванное ионами гадолиния, увеличивает интенсивность сигнала и, таким образом, повышает контрастность изображения некоторых тканей.

Фармакодинамические влияния

Гадоксетат натрия уменьшает время релаксации даже при низких концентрациях. При рН 7, напряженности магнитного поля 0,47 Т и температуре 40 °С релаксивность r1, определяемая по влиянию на время продольной релаксации Т1 протонов в плазме составляет около 8,7 л/ммоль/с, релаксивность (r2), что определяется по влиянию на время продольной релаксации (Т2) составляет около 8,56 л/ммоль/с. При напряженности магнитного поля 1,5 Т и температуре 37 °С релаксивность в плазме составляет: r1 = 6,9 л/ммоль/с, r2 = 8,7 л/ммоль/с. Релаксивность незначительно зависит от напряженности магнитного поля.

EOB-DTPA образует стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния с чрезвычайно высокой термодинамической стабильностью (log KGdl = 23,46). Gd-EOB-DTPA является гидрофильной соединением с высокой водорастворимостью и коэффициентом распределения между н-бутанола и буфером при рН 7,6 около 0,011. Через липофильностью этоксибензильного фрагмента гадоксетат натрия проявляет двухфазный принцип действия распределение в внеклеточном пространстве после болюсной инъекции с последующим селективным захватом гепатоцитами. Релаксивность r1 в тканях печени составляет 16,6 л/ммоль/с (при 0,47 Т), повышает интенсивность сигнала тканей печени. Далее гадоксетат натрия выводится с желчью.

Поражение с отсутствующим или пониженной функцией гепатоцитов (цисты, метастазы, большинство гепатоцеллюлярных карцином) не будут накапливать лекарственное средство Примовист. Хорошо дифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома может содержать функционирующие гепатоциты и показывать некоторое контрастности визуализации в гепатоцитарний фазе. Поэтому необходима дополнительная клиническая информация для установления правильного диагноза.

Субстанция не проявляет каких-то выраженных угнетающее свойств относительно ферментов в клинически значимых концентрациях.

Визуализация

После болюсной инъекции лекарственного средства Примовист динамическая визуализация в артериальной, портовенозной и равновесной фазах позволяет получить неодинаковую временную картину контрастирования разных типов поражений печени в качестве основы для радиологической характеристики поражений.

Контрастности паренхимы печени в ходе гепатоцитарной фазы позволяет определить количество пораженных участков печени, их сегментарный распределение, визуализацию и границы, улучшает выявления поражений. Различения поражений печени по характеру динамики контрастности/вымывание контрастного средства позволяет получить дополнительную информацию.

Отсрочена (гепатоцитарна) фаза может исследоваться через 20 минут после инъекции, при этом период визуализации длится не менее 120 минут.

Результаты диагностики и технической эффективности в ходе клинических исследований указывают на минимальное улучшение при визуализации через 20 минут после инъекции по сравнению с периодом 10 минут после инъекции.

Период визуализации уменьшается до 60 минут у пациентов, нуждающихся в диализе, и у пациентов с повышенным уровнем билирубина (> 3 мг/дл).

Печеночная экскреция лекарственного средства Примовист вызывает контрастности желчевыводящей системы.

Физико-химические свойства готового к применению раствора лекарственного средства Примовист:

Распределение

После введения профиль «концентрация-время» динатриевой соли гадоксетовой кислоты характеризовался биекспоненцийным снижением. Динатриевая соль гадоксетовой кислоты распределяется во внеклеточном пространстве (объем распределения в равновесном состоянии около 0,21 л/кг). Субстанция проявляет незначительное связывания с белками (менее 10%). Лекарственное средство проникает через плацентарный барьер в незначительном количестве.

Натрия гадоксетат является линейным гадолиние содержащим контрастным средством (GdCA). Исследования показали, что после применения GdCA гадолиний задерживается в теле. Это включает задержку в мозге и других тканях и органах.

Применение GdCA может вызывать дозозависимое повышение интенсивности Т1-взвешенного сигнала в мозге, особенно в зубчатом ядре, бледном слое и таламусе. Повышение интенсивности сигнала и доклинические данные указывают на то, что гадолиний высвобождается из линейных гадолиние содержащим контрастных средств.

Метаболизм

Гадоксетат натрия не метаболизируется.

Выведение

Динатриевая соль гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) в эквивалентных количествах выводится почками и через печень. Период полувыведения Gd-EOB-DTPA составлял примерно 1 часа. Фармакокинетика была линейной дозе 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг). Общий клиренс (Cltot) составил около 250 мл/мин, в то время как почечный клиренс (Clr) составил около 120 мл/мин.

Характеристики отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Через физиологические изменения функции почек с возрастом клиренс в плазме крови гадоксетата натрия уменьшался с 210 мл/мин у пациентов младшего возраста до 163 мл/мин у пациентов в возрасте от 65 лет. Конечный период полувыведения и системный распределение были выше у пожилых пациентов (2,3 часа и 197 мкмоль × ч/л по сравнению с 1,6 часа и 153 мкмоль × ч/л). Выведение почками введенной дозы происходит у всех пациентов в полном объеме через 24 часа, разницы между здоровыми пациентами пожилого и молодого возраста не выявлено.

Почечная и/или печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось повышение плазменных концентраций, периода полувыведения и выведение с мочой, а также снижение выведения через печень легкой и средней степени. Однако не наблюдалось клинически значимых различий в контрастировании печеночного сигнала. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, особенно у пациентов с аномально высокими (> 3 мг/дл) уровнем билирубина, AUC повышалась до 259 мкмоль × ч/л по сравнению с 160 мкмоль × ч/л в контрольной группе. Период полувыведения был повышен до 2,6 часа по сравнению с 1,8 часа в контрольной группе. Выведение гепатобилиарной системой значительно снижалось до 5,7% введенной дозы, а также снижалось контрастности печеночного сигнала.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности AUC повышалась в 6 раз до 903 мкмоль × ч/л, а конечный период полувыведения удлинялся до 20 часов. Гемодиализ повышает клиренс гадоксетата натрия (см. Раздел «Особенности применения»). В общем при проведении процедуры диализа в течение 3 часов около 30% дозы гадоксетата натрия был выведен через 1 час после введения. Дополнительно к воздействию гемодиализа на клиренс значительная фракция введенной дозы гадоксетата натрия выводится у таких пациентов с желчью, на что указывает средний степень извлечения около 50% в кале в течение 4 дней (диапазон от 24,6 до 74,0%; n = 6 пациентов).

Доклинические данные по безопасности.

В стандартных исследованиях острой и субхроническая токсичности, генотоксичности и сенсибилизирующее потенциала не было обнаружено специфического риска для человеческого организма.

Сердечно-сосудистая безопасность. Незначительное и преходящее удлинение интервала QT наблюдалось у собак при исследовании высшей дозы 0,5 ммоль/кг, что соответствует 20-кратной дозе для человека. В высоких концентрациях Gd-EOB-DTPA блокирует ген специфических калиевых каналов сердца (ген hERG) и удлиняет продолжительность потенциала действия папиллярных мышц в изолированных морских свинок. Это указывает на возможность индукции удлинение интервала QT при передозировке лекарственного средства Примовист. В исследованиях фармакологической безопасности не наблюдалось влияния на другие системы органов.

Репродуктивная токсикология и лактация. В исследованиях эмбриотоксичности у кроликов после повторного применения 0,2 ммоль/кг Gd-EOB-DTPA, что составляет 25,9-кратное (в расчете на площадь поверхности тела) или 80-кратное (в расчете на массу тела) рекомендуемую дозу для человека наблюдалась повышенная количество постимплантацийных потерь и повышенный уровень абортов. У крыс менее 0,5% внутривенно введенной дозы (0,1 ммоль/кг) радиоактивно меченого гадоксетата выделялось с грудным молоком. Абсорбция после перорального применения была очень низкой у крыс (0,4%).

Местная переносимость. Реакции местной непереносимости наблюдались лишь после введения Gd-EOB-DTPA.

Канцерогенность. Исследований канцерогенности не проводились.

Парамагнитные контрастные средства. Код АТХ V08С А10.

Транспортировка гадоксетата в печень может быть опосредованной транспортными полипептидами органических анионов (ТПОА). Нельзя исключать, что мощные ингибиторы ТПОА могут вызвать взаимодействие и снизить эффект контрастности печени. Однако отсутствуют клинические данные в пользу этой теории.

Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение эритромицина не влияло на эффективность и фармакокинетику лекарственного средства Примовист. Клинических исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Влияние повышенного уровня билирубина или ферритина у пациентов

Повышенные уровни билирубина или ферритина могут уменьшить эффект контрастности печени вызванный лекарственным средством Примовист (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с диагностическими тестами

При определении содержания железа в сыворотке крови комплексометричными методами (например методом комплексации с фероцина) в период до 24 часов после исследования с применением лекарственного средства Примовист могут быть получены ложные значения из-за наличия свободной комплексообразующие вещества в растворе контрастного средства.

действующее вещество: динатриевая соль гадоксетовои кислоты (Gd-EOB-DTPA);

1 мл раствора для инъекций содержит 181,43 мг динатриевой соли гадоксетовои кислоты (Gd-EOB-DTPA) (эквивалентно 0,25 ммоль);

вспомогательные вещества: тринатриева соль калоксетовои кислоты (Ca-EOB-DTPA), трометамол, кислота соляная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Не применяется.

Беременность. Нет никаких данных клинических исследований по применению гадоксетата беременным женщинам. В исследованиях на животных при введении повторных высоких доз препарат проявлял репродуктивной токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Примовист не рекомендуется применять в период беременности, если нет абсолютных показаний.

Лактация. Контрастные вещества, содержащие гадолиний, попадают в грудное молоко в очень незначительном количестве (см. Раздел «Фармакологические свойства»). При применении терапевтических доз не следует ожидать влияния на младенцев через незначительное количество действующего вещества, что выделяется с грудным молоком, и слабое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Решение о продлении грудного вскармливания или его прекращения на 24 часа после применения лекарственного средства Примовист должны принимать врач и женщина, которая кормит грудью.

Фертильность. Результаты исследований на животных не показали нарушения фертильности.

Примовист показан для выявления очаговых поражений печени и получения дополнительных данных о характере поражений при Т1 взвешенной магнитно-резонансной визуализации (МРВ).

Примовист следует применять, только если диагностическая информация является важной и не может быть получена с помощью магнитно-резонансной визуализации (МРВ) без применения контрастного вещества и когда необходима отсрочено фаза изображения.

Лекарственное средство применяют для диагностики только путем внутривенного введения.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Особые меры безопасности.

Проверка. Лекарственное средство следует тщательно осмотреть перед использованием. Лекарственное средство Примовист нельзя применять в случае значительного изменения окраски, появления твердых частиц или нарушения целостности упаковки.

Обращения. Шприцы следует вынимать из пластиковой коробки непосредственно перед применением. Колпачок следует снимать со шприца только непосредственно перед применением.

Утилизация. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Съемную этикетку с предварительно заполненного шприца следует наклеить на медицинскую карту пациента с целью обеспечения четкого документирования по использованию контрастных веществ, содержащих гадолиний. Следует также указать введенную дозу. Если используется электронная карта пациента, следует ввести название лекарственного средства, номер серии и дозу.

Способ применения

Готовый к применению водный раствор лекарственного средства Примовист вводится в неразбавленном виде путем болюсной инъекции со скоростью около 2 мл/с. После инъекции контрастного средства внутривенную канюлю следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Информацию о визуализации см. в разделе «Фармакологические свойства».

Дозировка

В диагностических целях следует применять самую низкую дозу, обеспечивающую достаточную контрастность. Доза должна быть рассчитана с учетом массы тела пациента и не должна превышать рекомендуемую дозу на килограмм массы тела, как указано в этом разделе.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Примовист составляет:

взрослые: 0,1 мл лекарственного средства Примовист на 1 кг массы тела.

Повторное дозирование

Отсутствует клиническая информация по применению повторных доз лекарственного средства Примовист.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Следует избегать применения лекарственного средства Примовист пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73м2) и пациентам в периоперационном периоде трансплантации печени, кроме случаев, когда диагностическая информация крайне необходима и не может быть получена при проведении ГРО без контрастного усиления (см. раздел «Особенности применения»). Если нельзя избежать применения лекарственного средства Примовист, доза не должна превышать 0,025 ммоль/кг массы тела. Во время одного сканирования не следует применять более чем одну дозу. Поскольку информации про повторное применение недостаточно, инъекцию лекарственного средства Примовист не следует повторять, за исключением случаев, когда период между инъекциями составляет не менее 7 дней.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Необходимости в коррекции доз для геронтологических пациентов не выявлено. При применении у пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Инструкция по использованию шприца

Предварительно заполненные шприцы следует подготовить к инъекции непосредственно перед применением. Колпачок следует снимать со шприца только непосредственно перед применением. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

Съемную этикетку с предварительно заполненного шприца следует наклеить на медицинскую карту пациента с целью обеспечения четкого документирования по использованию контрастных веществ, содержащих гадолиний. Следует также указать введенную дозу. Если используется электронная карта пациента, следует ввести название лекарственного средства, номер серии и дозу.

1. Откройте упаковку.
2. Вставьте плунжер в шприц.
3. Отломите защитный колпачок.
4. Снимите защитный колпачок.
5. Снимите резиновую пробку.
6. Удалите воздух из шприца.

Особенности применения

Применяются общие правила безопасности, действующие при проведении магнитно-резонансной визуализации, например исключения кардиостимуляторов и ферромагнитных имплантатов.

Диагностические процедуры, которые включают применение контрастных средств, должны проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения и имеет достаточные знания по проведению процедуры.

После инъекции пациент должен находиться под наблюдением минимум 30 минут, поскольку опыт применения контрастных веществ свидетельствует о том, что большинство побочных реакций проявляется именно в этот период.

Нарушение функции почек

Перед введением лекарственного средства Примовист следует проводить скрининг всех пациентов на наличие почечной дисфункции по результатам лабораторных данных.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2) наблюдались случаи нефрогенного системного фиброза (НСФ), что ассоциировались с применением контрастных веществ, содержащих гадолиний. Особый риск имеют пациенты, которым проводится трансплантация печени, поскольку частота острой почечной недостаточности в этой группе высока. Из-за риска развития НСФ при применении лекарственного средства Примовист следует избегать применения лекарственного средства пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам в периоперационном периоде трансплантации печени, кроме случаев, когда диагностическая информация крайне необходима и не может быть получена при проведении ГРО без контрастного усиления.

Гемодиализ, проведенный через короткий промежуток времени после применения лекарственного средства Примовист, может быть полезным для выведения препарата из организма. Данные по применению гемодиализа для профилактики или лечения НСФ у пациентов, которые до этого не находились на диализе, отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку почечный клиренс гадобутрола у пациентов пожилого возраста может быть нарушен, особенно важным является проведение исследования о наличии почечной дисфункции у пациентов в возрасте от 65 лет.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует с осторожностью применять препарат Примовист пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями из-за ограниченности данных.

Примовист не следует применять пациентам с неконтролируемой гипокалиемией.

Следует с большой осторожностью применять препарат Примовист пациентам:

• с врожденным синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе;
• с аритмией в анамнезе при применении лекарственных средств, удлиняют сердечную реполяризацию;
• которые применяют лекарственные средства, удлиняющие сердечную реполяризацию, например антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол).

Применение лекарственного средства Примовист может вызвать преходящее удлинение интервала QT у отдельных пациентов (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Гиперчувствительность

Аллергические реакции, включая шок, могут наблюдаться после введения гадолиние содержащих контрастных средств для ГРО. Большинство побочных реакций проявляется в течение 30 минут после применения контрастного средства. Однако, как и при применении других контрастных средств этого класса, могут наблюдаться отсроченные реакции в период от нескольких часов после введения до нескольких дней. Всегда должны быть наготове соответствующие препараты для лечения аллергических реакций, а также средства неотложной помощи.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

• реакция на предыдущие введения контрастных средств;
• бронхиальная астма в анамнезе;
• аллергические реакции в анамнезе.

Решение о применении лекарственного средства Примовист пациентам со склонностью к аллергии следует принимать после особенно тщательной оценки соотношения риск/польза.

Реакции гиперчувствительности могут быть более выраженными у пациентов, применяющих бета-блокаторы, особенно при наличии бронхиальной астмы. Следует принимать во внимание, что пациенты, которые применяют бета-блокаторы, могут иметь рефрактерность к стандартной терапии реакций гиперчувствительности бета-агонистмы.

Если развилась реакция гиперчувствительности, то следует немедленно прекратить введение контрастного средства.

Местная непереносимость

Внутримышечное введение может вызвать реакции местной непереносимости, включая фокальный некроз, поэтому рекомендуется избегать использования этого пути введения (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Накопление в теле

После введения натрия гадоксетата гадолиний может задерживаться в мозге и других тканях тела (кости, печень, почки, кожа) и может вызывать дозозависимое повышение интенсивности Т1-взвешенного сигнала в мозге, особенно в зубчатом ядре, бледном слое и таламусе. Клиническая значимость не известна. Для пациентов, которые будут нуждаться повторного сканирования, следует взвешивать преимущества диагностики с использованием натрия гадоксетата и потенциальное депонирование гадолиния в мозге и других тканях.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 11,7 мг натрия на 1 мл, а доза составляет 0,1 мл/кг массы тела. Следует принимать во внимание указанную информацию, особенно пациентам, которые придерживаются диеты с контролируемым потреблением натрия.

Данные о профиле безопасности лекарственного средства Примовист базируются на результатах клинических исследований с участием более 1900 пациентов и постмаркетинговых наблюдениях.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 0,5%) у пациентов, получавших препарат Примовист, были: тошнота, головная боль, чувство жара, повышение артериального давления, боли в спине и головокружение.

Наиболее серьезной побочной реакцией у пациентов, получавших препарат Примовист, был анафилактический шок. Отсроченные анафилактоидные реакции (в период от нескольких часов после введения до нескольких дней) наблюдались редко. Большинство побочных эффектов имели временный характер и были легкой или средней степени тяжести.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении лекарственного средства Примовист, приведены в таблице ниже. Они классифицированы по классам систем органов (медицинский словарь регуляторной активности (MedDRA) версия 12.1). Соответствующие сроки MedDRA были использованы для описания определенных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний.

Перечисленные ниже побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения: часто (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000). Побочные реакции, которые были обнаружены только в период постмаркетингового наблюдения, частота которых не установлена, обозначены как «частота неизвестна». В каждой группе побочные реакции указаны в порядке убывания степени их тяжести.

Таблица. Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований или в период постмаркетингового наблюдения у пациентов, которым применяли препарат Примовист

Отсутствуют сообщения о передозировке и не имеет характеристики симптомов передозировки.

Разовые дозы лекарственного средства Примовист 0,4 мл/кг (0,1 ммоль/кг) массы тела хорошо переносились. В ограниченного количества пациентов доза 0,2 мл/кг (0,5 ммоль/кг) массы тела изучалась в ходе клинических исследований; частота побочных реакций была выше, но новых побочных явлений не было обнаружено у этих пациентов.

В случае случайной передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом, включая мониторинг сердечно-сосудистой системы. В таком случае возможна индукция удлинение интервала QT (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Примовист выводится путем диализа. Однако отсутствуют данные относительно того, можно ли применять гемодиализ для профилактики развития нефрогенного системного фиброза.

Не требует специальных условий хранения.

Примовист^® представляет собой парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния и используется для Т₁ -взвешенной магнитно-резонансной визуализации (МРВ) печени. На динамических и отсроченных изображениях Примовист^® улучшает выявление очаговых поражений печени.