ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈΡΡ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
.
ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²
ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ
ΠΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π° Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Ρ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ. ΠΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠ°Ρ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡ ΠΈ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΡ ΡΡΠΈΡ
Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΉ Π½Π΅ Π²ΡΠ΅Π³Π΄Π° ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½Ρ. ΠΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ ΡΠ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠΊΠ° Π² ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ. ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΡ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½Ρ ΠΈΠ·-Π·Π° ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΡ CYP2C19.
Π‘Π½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° ΠΈ Π½Π΅Π»ΡΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π½Π΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ.
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ 1 ΡΠ°Π· Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Ρ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 300 ΠΌΠ³ / ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 100 ΠΌΠ³) Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° (ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC, Cmax ΠΈ ΠΌΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ (Cmin) ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 75%). ΠΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° Π΄ΠΎ 400 ΠΌΠ³ Π½Π΅ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠ΅Π½ΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π½Π° ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΡ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠ°.
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 20 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Ρ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 400 ΠΌΠ³ / ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 100 ΠΌΠ³) Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°Π»ΠΎ AUC Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 30% ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ AUC, ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 300 ΠΌΠ³ / ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 100 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Π±Π΅Π· ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 20 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ).
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»ΠΎ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ AUC, Cmax ΠΈ Cmin Π½Π΅Π»ΡΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° Π½Π° 36-39%, Π° ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ AUC, Cmax ΠΈ Cmin ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° Π8 - Π½Π° 75-92%.
ΠΠ·-Π·Π° ΡΡ
ΠΎΠ΄ΡΡΠ²Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ² ΠΈ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠ²ΠΎΠΉΡΡΠ² ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΈ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° Π½Π΅ ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ»). ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΈ Π½Π΅Π»ΡΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ (ΡΠΌ. «ΠΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΈΡ»).
ΠΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ (80-100%) ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° (Π² ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ) Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ).
ΠΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ» (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 20 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Π½Π΅ Π²Π»ΠΈΡΠ» Π½Π° AUC Π΄Π°ΡΡΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° (Π² ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ) ΠΈ Π°ΠΌΠΏΡΠ΅Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° (Π² ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ).
ΠΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ» (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 20 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Π½Π΅ Π²Π»ΠΈΡΠ» Π½Π° AUC Π°ΠΌΠΏΡΠ΅Π½Π°Π²ΠΈΡΠ° (Π² ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΎΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ½ΠΎ).
ΠΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Π½Π΅ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΠΎ AUC Π»ΠΎΠΏΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° (Π² ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ).
ΠΠ΅ΡΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°Ρ
Π£ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠ° Π½Π° ΡΠΎΠ½Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΠΠ. ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠ° Π² Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ·Π°Ρ
ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅ΡΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ Π²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π°.
Π’Π°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ
ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π·Π°ΡΠΈΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΡΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°. Π ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ ΡΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ (ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π°) ΠΈ ΠΏΡΠΈ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡΠ°.
ΠΠ΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΎΡ ΡΠ
Π£Π³Π½Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΠΠ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°ΡΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡ Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ², Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΎΡ ΡΠ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΊΠ°. ΠΠ°ΠΊ ΠΈ Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ, ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠΌΠΈ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠ½ΡΡ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ, Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΡ ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ², ΠΊΠ°ΠΊ ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ», ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ», Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΡΠ»ΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ±, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΡΡΡ, ΡΠΎΠ³Π΄Π° ΠΊΠ°ΠΊ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ², ΠΊΠ°ΠΊ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 20 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΎ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° Π½Π° 10% (Π² 2 ΠΈΠ· 10 ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅ΠΌΡΡ
Π»ΠΈΡ - Π΄ΠΎ 30%). Π Π΅Π΄ΠΊΠΎ ΡΠ΅Π³ΠΈΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»ΠΈΡΡ ΡΠ»ΡΡΠ°ΠΈ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ, Π²ΡΠ·Π²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ· ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΠΆΠΈΠ»ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°. ΠΠ΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΡΠΈΠ»ΠΈΡΡ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠ΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ CYP2C19
ΠΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ» ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΠ΅Ρ CYP2C19 - ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½Ρ, ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ». ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΏΡΠΈ ΡΠΎΡΠ΅ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Ρ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ CYP2C19, ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ Π΄ΠΈΠ°Π·Π΅ΠΏΠ°ΠΌ, ΡΠΈΡΠ°Π»ΠΎΠΏΡΠ°ΠΌ, ΠΈΠΌΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½, ΠΊΠ»ΠΎΠΌΠΈΠΏΡΠ°ΠΌΠΈΠ½, ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½, ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΡΠ°ΡΡΠΈ ΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ·.
ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ in vivo Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΎΡΠΌΡ Π΄Π»Ρ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π² Π±ΠΎΠ»ΡΡΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ·Π°Ρ
(80 ΠΌΠ³ + 8 ΠΌΠ³ / ΡΠ°Ρ) Π½Π΅ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈΡΡ. ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π½Π° Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ CYP2C19, Π½Π° ΡΠΎΠ½Π΅ ΡΠ°ΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΠΆΠΈΠΌΠ° Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π²ΡΡΠ°ΠΆΠ΅Π½, ΠΈ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 3-Π΄Π½Π΅Π²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄Π° Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π²Π½ΠΈΠΌΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΡΠ»Π΅Π΄ΠΈΡΡ ΠΏΠΎ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ².
ΠΠΈΠ°Π·Π΅ΠΏΠ°ΠΌ
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 30 ΠΌΠ³) ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° Π΄ΠΈΠ°Π·Π΅ΠΏΠ°ΠΌΠ°, ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ° CYP2C19, Π½Π° 45%.
Π€Π΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½
ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³) Ρ Π±ΠΎΠ»ΡΠ½ΡΡ
ΡΠΏΠΈΠ»Π΅ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΉ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΡΡ ΡΠΎΡΡ Cmin ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π½Π° 13%. Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΡΠΎΠ²Π΅Π½Ρ ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π² Π½Π°ΡΠ°Π»Π΅ ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠΊΠΎΠ½ΡΠ°Π½ΠΈΡ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ.
ΠΠΎΡΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»
ΠΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ 1 ΡΠ°Π· Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π»ΠΎ Cmax ΠΈ AUC Π²ΠΎΡΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»Π° (ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ° CYP2C19) Π½Π° 15% ΠΈ 41% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ.
Π¦ΠΈΠ»ΠΎΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»
ΠΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ», Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ» Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΡΡΡ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ CYP2C19. Π ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΊΡΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³) Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΠΌ Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ°ΠΌ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΎ Cmax ΠΈ AUC ΡΠΈΠ»ΠΎΡΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π½Π° 18% ΠΈ 26% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ, Π° ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ· Π΅Π³ΠΎ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ² - Π½Π° 29% ΠΈ 69% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ.
Π¦ΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄
Π£ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³) AUC Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°Π»Π° Π½Π° 32%, Π° ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ t½ ΡΠΎΡ Π½Π° 31%, Π½ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΡΡΠ° Cmax ΡΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄Π° Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ.
ΠΠ΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΌΡ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QTc, ΠΊΠΎΡΠΎΡΠΎΠ΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΌΠΎΠ½ΠΎΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΡΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄ΠΎΠΌ, ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄Π° Ρ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ Π½Π΅ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ.
ΠΠ°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½
Π ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅ Π²Π½ΡΡΡΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π½Π° ΡΠΎΠ½Π΅ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΊΠΎΠ°Π³ΡΠ»ΡΡΠΈΠΈ ΠΎΡΡΠ°Π²Π°Π»ΡΡ Π² ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ»Π΅ΠΌΡΡ
ΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π°Ρ
. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Π² ΠΏΠΎΡΡΡΠ΅Π³ΠΈΡΡΡΠ°ΡΠΈΠΎΠ½Π½ΡΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ Π½Π΅ΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΠΈΡ
ΠΎΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ½ΡΡ
ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅Π² ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½Π΄Π΅ΠΊΡΠ° ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄ΡΠ½Π°ΡΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΠΈΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡ (INR) ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ². Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΎΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π»ΡΡΡ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ Π² Π½Π°ΡΠ°Π»Π΅ ΠΈ ΠΏΠΎ ΠΎΠΊΠΎΠ½ΡΠ°Π½ΠΈΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π½Π° ΡΠΎΠ½Π΅ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ ΠΊΡΠΌΠ°ΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»
Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ (Π€Π) / ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ (Π€Π) Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Π΅ΠΌ (Π½Π°Π³ΡΡΠ·ΠΎΡΠ½Π°Ρ Π΄ΠΎΠ·Π° - 300 ΠΌΠ³ / ΠΏΠΎΠ΄Π΄Π΅ΡΠΆΠΈΠ²Π°ΡΡΠ°Ρ Π΄ΠΎΠ·Π° - 75 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΠΈ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ (ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 40 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ), ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ Π² ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π², ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅ΠΌ Π½Π° 40% ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ (ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΠΠ€) Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ² Π² ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅ΠΌ Π½Π° 14%.
ΠΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π², ΠΊΠΎΠ³Π΄Π° ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π» ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΡΡ Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅ Ρ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ ΠΈ Π°ΡΠ΅ΡΠΈΠ»ΡΠ°Π»ΠΈΡΠΈΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠΎΠΉ (ΠΠ‘Π) Π² ΡΠΈΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°ΡΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ· (20 ΠΌΠ³ + 81 ΠΌΠ³ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ) ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ ΠΌΠΎΠ½ΠΎΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ, ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ AUC Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ ΠΏΠΎΡΡΠΈ Π½Π° 40 %. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ (ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΠΠ€) Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ² Ρ ΡΡΠΈΡ
Π»ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π°ΠΊΠΎΠ²ΡΠΌΠΈ Π² Π³ΡΡΠΏΠΏΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΠΊΠ°ΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅ ΠΌΠΎΠ½ΠΎΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΠΈ Π² Π³ΡΡΠΏΠΏΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅ Ρ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ ΠΈ ΠΠ‘Π.
Π Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΡ
ΠΈ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Ρ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠΈΠ²ΡΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π°ΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΎΠ² Π€Π / Π€Π Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΏΠΎ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΡΠΌ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎ-ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΡΡ
ΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠΉ. Π ΠΊΠ°ΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅ ΠΌΠ΅ΡΡ ΠΏΡΠ΅ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΈΠ·Π±Π΅Π³Π°ΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΈ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ.
ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π°
ΠΠ΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ CYP2C19 ΠΈ / ΠΈΠ»ΠΈ CYP3A4
ΠΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ» ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² CYP2C19 ΠΈ CYP3A4.
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ° CYP3A4 ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 500 ΠΌΠ³ 2 ΡΠ°Π·Π° Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ ΡΠ΄Π²ΠΎΠ΅Π½ΠΈΡ AUC ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π°. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΈ ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ° CYP2C19 ΠΈ CYP3A4 ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠΎΡΡΡ AUC ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ ΡΠ΅ΠΌ Π² 2 ΡΠ°Π·Π°. ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡ CYP2C19 ΠΈ CYP3A4 Π²ΠΎΡΠΈΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ» ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ» ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ AUCτ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π½Π° 280%. ΠΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΎΠ±ΡΡΠ½ΠΎ Π½Π΅ Π½ΡΠΆΠ½Π° Π² Π»ΡΠ±ΠΎΠΉ ΠΈΠ· ΡΡΠΈΡ
ΡΠΈΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅ΡΡ Π²ΠΎΠΏΡΠΎΡ ΠΎ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΡΠΌΠΈ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΠΈ Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅, Π΅ΡΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ Π΄Π»ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅.
ΠΠ΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ CYP2C19 ΠΈ / ΠΈΠ»ΠΈ CYP3A4
Π‘ΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ CYP2C19 ΠΈΠ»ΠΈ CYP3A4 ΠΈΠ»ΠΈ ΠΎΠ±ΠΎΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈ Π·Π²Π΅ΡΠΎΠ±ΠΎΠΉ), ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΊ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ ΡΡΠΊΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΈ Π΅Π³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ°.
ΠΠ΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π° Π±Π΅Π· ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ
ΠΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½ ΠΈ Ρ
ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½
ΠΡΠ»ΠΎ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ» Π½Π΅ ΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π» ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Π°ΠΌΠΎΠΊΡΠΈΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ Ρ
ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½Π°.
ΠΠ°ΠΏΡΠΎΠΊΡΠ΅Π½ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΎΡΠ΅ΠΊΠΎΠΊΡΠΈΠ±
Π ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΡΠ°ΡΠΊΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Ρ Π½Π°ΠΏΡΠΎΠΊΡΠ΅Π½ΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΎΡΠ΅ΠΊΠΎΠΊΡΠΈΠ±ΠΎΠΌ Π½ΠΈ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎ Π½Π΅ Π±ΡΠ»ΠΎ.