Пеметрексед-Виста порошок лиофилизованный для раствора для инфузий по 500 мг в флаконе по 25 мл

Порошок лиофилизированный. По 500 мг во флаконах бесцветного стекла емкостью 25 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-top. По 1 флакону в картонной коробке.

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro показали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми веществами в биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы кумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к длительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01В А04.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Одновременное применение веществ, которые также выводятся путем канальцевой секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. В случае необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сут) и аспирин (≥ 1,3 г/сут), могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном или аспирином) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа и в течение 2 дней после этого.

В случае отсутствия данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа и в течение 2 дней после этого. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по явлениям токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечного токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro в микросомах печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в том случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину , если таковая существует (полиомиелит).

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит пеметрекседа 500 мг (в виде пеметрекседа натрия гемипентагидрата);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Никаких исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Беременность.

Нет данных относительно применения пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызвать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости – после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения пеметрекседом.

Отсутствуют релевантные данные по применению пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

• Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

• Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед качестве монотерапии показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Период кормления грудью.
• Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки.
• Детский возраст.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации с цисплатином.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м2 ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста составляет 500 мг/м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза ГКС должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона внутрь дважды в сутки.

Для уменьшения токсичности у пациентов, получающих лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед введением первой дозы пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг.

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять 1,5 × 109/л, а тромбоцитов - 100 × 109/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должна быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЛФ), аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) не должен превышать норму больше чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФК, АлАт и АсАт не более в 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на минимальных значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующими применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Гематологическая токсичность.

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США, (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения КОТ II степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) III степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Таблица 2. Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Негематологическая токсичность a, b.

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Кроме нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы пеметрекседа и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию следует прекратить.

Таблица 3. Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Нейротоксичность.

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию Пеметрексед-Виста следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения 2 доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (определяемой по стандартной формуле Кокрофта-Хольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировки дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл/мин, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена ​​связь между уровнями АсАТ, АлАТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВМН) или аминотрансфераз в > 3 раза от верхней границы нормы (при отсутствии метастазов в печени), или в > 5 раз от верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), по отдельности не изучали.

Метод применения.

Предостережение по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед-Виста изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разбавлению пеметрекседа приведены ниже.

Рекомендации по применению

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшего разведения пеметрекседа для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Содержание флакона 500 мг растворить в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или светло-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. Необходимо дальнейшее РАЗБАВЛЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа дальше нужно развести до 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для ввода инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и изменения цвета. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Особенности применения

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, которая проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопенией), миелосупрессии, обычной токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессии у пациентов нужно контролировать во время лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возвращения абсолютного количества нейтрофилов (АЧН) до значения ≥ 1,5 × 109/л, а количество тромбоцитов – до значения ≥ 100 × 109/л. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение АЧН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседа и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот, асцит не установлен в полной мере. В ходе исследования пеметрекседа 2-й фазы с участием 31 пациента с редкими опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях было обнаружене отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство во время лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или удержаваться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит примерно 108 мг натрия на флакон, что нужно учитывать, если пациент находится на диете с контролируемым содержанием натрия.

Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщалось: угнетение костного мозга, проявляющееся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота , рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопеции, слабость, дегидратации, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатии. Редко сообщали о синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5% из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко ( ≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 4

Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина» **.

** Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей».

*** В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопецию и нарушение вкусовых ощущений следует указывать как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как те которые могут быть связаны с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у > 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая почечную недостаточность, инфекции, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровня АсАТ, АлАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у £ 1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая аритмию и двигательную нейропатии.

В таблице 5 указана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5% из 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали химиотерапию.

Таблица 5

*Ссылки на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).

** В соответствии с критериями Национального института рака США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность I или II степени.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у 1% и £ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая инфекцию без нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, наблюдалась у <1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая наджелудочковые аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности III и IV степени были подобны интегрированным результатам фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12,8% против 5 3% соответственно) и повышения уровня аланинаминотрансферазы (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий у популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали интенсивную предшествующую терапию рака молочной железы с уже имеющимися метастазами в печень и/или начальными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 указана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

* Р-значение ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с критериями Национального института рака США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопецию следует указывать как степень 1 или 2.

В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня АсАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у <1% пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включая повышение уровня ГГТ, боль за грудиной, аритмию, двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином, независимо от пола.

В таблице 7 указана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5% из 800 пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, рандомизированных для терапии плацебо, в ходе исследования поддерживающей терапии с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN) и для поддерживающей терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования по применению исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7.

АлАт - аланинаминотрансфераза; АсАт - аспартатаминотрансфераза; NCI - Национальный институт рака, США; СТСАЕ - общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто - 10%; часто -> 5% и <10%. В этой таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3.0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).

**** Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у 1% и £ 5% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопеции, высыпания/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у <1% пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включая аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивали у пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом (N = 800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N = 519) по сравнению с пациентами, которые получили > 6 циклов лечения пеметрекседом (N = 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно, связанного с применением лекарственного средства в виде нейтропении III или IV степени, наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов-3,3%;> 6 циклов-6,4%; р = 0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений III, IV и V степеней с увеличением длительности применения.

О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнениях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении нечасто сообщали в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщалось нечасто.

О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщали часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеприведенные побочные реакции.

Часто сообщалось о случаях гиперпигментации.

Нечасто сообщали о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами (см. Раздел «Особенности применения»). О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза с неизвестной частотой сообщалось в постмаркетинговых исследованиях.

Нечасто сообщали о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщали о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщали о случаях периферической ишемии, что иногда приводило к некрозу конечности.

Редко сообщали о буллезных состояниях, в т. ч. синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, которые в отдельных случаях были летальными.

Редко сообщали о иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщали о случаях анафилактического шока.

Зафиксированы случаи инфекционных и неинфекционных заболеваний дермы, гиподермы и/или подкожной клетчатки, например, острого бактериального дермогиподермита, псевдоцеллюлита, дерматита. Частота возникновения неизвестна.

С неизвестной частотой сообщалось о развитии экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей.

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, которое проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината фолиевой кислоты.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор. При соблюдении рекомендаций по приготовлению растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 24 часов при хранении в холодильнике. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий пеметрексед следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2–8 °C не более 24 часов.

Пеметрексед-Виста порошок лиофилизованный для раствора используется при злокачественной мезотелиоме плевры, немелкоклеточном раке легких.