Оксалиплатин-Виста порошок для приготовления раствора по 5 мг/мл, 50 мг, 1 шт.

По 50 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: компактная масса или фрагменты пористой массы белого или почти белого цвета.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, который относится к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом. 

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платины.

Препарат оказывает широкий спектр цитотоксического действия. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на разных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие. Исследование механизма действия оксалиплатина, хотя он еще недостаточно изучен, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутрицепных поперечных связей и ингибируют синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трех клинических исследований: 

• в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированны на две группы: получавшие только 5-фторурацил/фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210 ), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);
• в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и которые были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированны на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);
• в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и невосприимчивых к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4 , N=57).

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором принимали участие пациенты, проходившие предварительное лечение, продемонстрировали значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживание без прогрессирования заболевания (PFS − progression free survival) /время до прогрессирования заболевания (TTP − time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.  

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя средней общей выживаемости (OS–overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 

Таблица 1. 

* NA: не применяется 

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ЧДП): Схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 

Таблица 2.

* NA: не применяется 

Медиана общей выживаемости (СВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2 

Таблица 3.

* NA: Не применяется 

Среди пациентов, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5- ФУ/ФК (27,7% по сравнению с 14,6% р=0,0033).

У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами по поводу никакого измерения качества жизни.  

Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированны в группы (899 пациентов со II стадией заболевания / Duke's B2 и 1347 пациентов с III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции. первичной опухоли колоректального рака и последующей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 45/ 672).

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* для всей популяции пациентов

Таблица 4.

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения). 

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество по отношению к трехлетнему выживанию без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* в зависимости от стадии болезни

Таблица 5.

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения). 

Общая выживаемость (ITT-анализ). На время проведения анализа трехлетнего выживания без рецидива заболевания, являющегося первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живы в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8% пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска летальности на 10% в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90).

Цифровые значения равнялись 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's B2) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's C) (соотношение риска = 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно. 

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей во время 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в общей сложности получило 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращен из-за отсутствия терапевтического ответа опухолей.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы уже к концу двухчасового введения в дозе 130 мг/м2, при этом 15% введенной платины фиксируется в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. К пятым суткам около 54% ​​всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% в кале. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренса оксалиплатина (с 17,55±2,18 л/ч до 9,95±1,91 л/ч). Воздействие тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели.

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены по 3 курсу (85 мг/м2) или 5 курсу (130 мг/м2). 

Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены по 1 курсу. 

Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β и t1/2Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1–3 курса). 

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. 

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумину сыворотки крови. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно. 

Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксалиплатин подлежит значительной биотрансформации и не проявляется в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце двухчасовой инфузии. Позже в системном кровотоке обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлор- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами. 

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 ч после введения. К 5-му дню примерно 54% ​​всей дозы выявляется в моче и менее 3% – в фекалиях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Воздействие тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной степени не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, N = 13 ) и средней степенью ( CLcr = от 30 до 49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3 ,49;6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss 0 ,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем, на 79% при тяжелых степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушением функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и "Противопоказания").

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код АТХ L01Х А03.

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и понижение активности оксалиплатина.
Оксалиплатин можно вводить только до введения 5-фторурацила.

Фармацевтически несовместим с 0,9% раствором хлорида натрия и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают пролонгацию интервала QT. В случае сочетания таких лекарственных средств необходимо тщательно контролировать интервал QT.

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз.

действующее вещество: оксалиплатин;  

1 флакон содержит оксалиплатин 50 мг;

1 мл раствора содержит 5 мг оксалиплатина;

другие составляющие: лактоза, моногидрат.

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалась. Однако, поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющие на ходу и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Беременность.

Нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин.

При испытаниях на животных наблюдалась токсичность по отношению к репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющих контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной женщины может рассматриваться только после информирования пациентки о риске для плода и получения его согласия.

Во время приема препарата пациентам следует применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Фертильность.

Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять соответствующие контрацептивные мероприятия во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Период кормления грудью.

Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучали. Во время лечения оксалиплатином кормления грудью противопоказано.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для:

• лечения метастатического колоректального рака;
• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли.

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к вспомогательному веществу в анамнезе;
• миелосупрессия (количество нейтрофилов <2 · 109/л и/или тромбоцитов <100 · 109/л) до начала первого курса лечения;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения;
• выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Препарат предназначен только для лечения взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 внутривенно, которую следует вводить повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимых токсичности.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациентом (см. Раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводить в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяется в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м2.

Оксалиплатин преимущественно вводят в сочетании с непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Для схемы лечения, повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Пациенты группы риска.

Пациенты с нарушенной функцией почек. Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациентам с легкой и средней тяжести почечной недостаточностью рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 (см. Разделы «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени. В фазе I исследования при участии пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и существующими отклонениями в функции печени.

В ходе клинических исследований не проводили специальную коррекцию доз для больных с нарушением функции печени.

Лица пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для лиц пожилого возраста.

Способ применения. Оксалиплатин применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатина следует всегда вводить раньше, чем инфузию 5-фторурацила.

При экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.

Перед применением следует растворить порошок оксалиплатина, а затем развести. Для растворения и разбавления порошка для приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5% раствор глюкозы (50 мг/мл).

Специальные предостережения относительно введения

• Не применять препарат в неразбавленном виде.
• Оксалиплатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции (инфузию оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), применять одновременно с инфузией фолиевой кислоты в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл) в течение 2-6 часов). Оксалиплатин и фолиновую кислоту не следует объединять в одном и том же флаконе для инфузий. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Фолиновую кислоту необходимо разводить изотонический раствор для инфузий, такими как 5% раствор глюкозы, но никогда не разводить физиологическим или щелочными растворами.

После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

• Оксалиплатин всегда следует назначать перед фторпиримидины (например 5-фторурацилом). После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть.
• Использовать только рекомендованные растворители (см. Ниже).

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Нельзя вводить любое количество восстановленного раствора с признаками выпадения осадка, такой раствор следует уничтожить в соответствии с регуляторных требований по уничтожению токсичных отходов.

Растворения препарата.

Для растворения препарата применять только воду для инъекций или 5% раствор глюкозы (50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.

С микробиологической и химической точки зрения, приготовленный раствор порошка в оригинальном флаконе необходимо немедленно развести 5% раствором глюкозы (50 мг/мл).

Перед применением провести визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неприменимы раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед внутривенной инфузией.

Набирать необходимое количество раствора порошка из флакона и развести 250-500 мл 5% (50 мг/мл) раствора глюкозы до получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Диапазон концентрации, для которого подтверждено физико-химическую стабильность оксалиплатина, составляет от 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводить путем инфузии.

Подтверждено физико-химическую стабильность после разведения 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) в течение 24 часов при хранении при температуре от +2 ° С до +8 ° С.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо применить немедленно.

Если препарат не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и время хранения несет специалист, его применяет. Если разведения проведен с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях, срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от +2 ° С до +8 ° С.

Перед применением проводить визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неприменимы раствор подлежит уничтожению.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия для восстановления и разведения.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузии проверяли с помощью стандартных систем для ввода из ПВХ.

Инфузия.

Применение оксалиплатина не требует прегидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации более 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или в центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация.

Остатки препарата и все предметы, использовали для растворения, разведения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия ). Эти побочные эффекты вообще чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в следующей таблице наблюдались в ходе клинических исследований по изучению Лечение метастазов и адъювантной терапии (к исследованиям было привлечено 416 и 1108 пациентов соответственно в группе, получавшей оксалиплатин + 5-ФУ/ФК) и в постмаркетинговый период.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице, определялась по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко ( > 1/10000, <1/1000), очень редко (> 1/10000), неизвестно (не может быть определена при имеющихся данных).

* См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

+ + Очень частые аллергии/аллергические реакции, возникающие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакции гиперчувствительности замедленного типа, возникающие через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожание) или связано с инфекцией (с фебрильной нейтропенией или без нее), или изолированное повышение температуры по иммунологическим механизмом развития.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену.

Гепатобилиарные системы.

Очень редко (≤ 1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пелиоз печени, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальных фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (≤ 1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Гематологические расстройства.

Частота у пациентов (%), по степени.

Редко (> 1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), включая летальные исходы.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Гемолитический уремический синдром;

аутоиммунная панцитопения;

панцитопения;

вторичная лейкемия.

Инфекции и инвазии.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степени

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Септический шок, включая летальные исходы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Рабдомиолиз, включая летальные случаи.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Лейкоцитокластический васкулит.

Гастроинтестинальные расстройства.

Частота у пациентов (%), по степени.

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ишемия кишечника, включая смертельные исходы, эзофагит.

Желудочно-кишечные язвы и перфорация, которые могут быть фатальными.

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатии, для которых характерна дизестезия и/или парестезии конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от продолжительности проявления симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения, необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (то есть 12 курсов) - примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более в около 3% пациентов была обнаружена или стойка локализована парестезии умеренной степени тяжести (2,3%), или парестезии, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы проявляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются преходящей парестезии, дизестезией и гипестезией или проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1% до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания) спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности в грудине.

Хотя в таких случаях назначали антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продление времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома.

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или по отдельности может возникать повреждения краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боль в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм.

Кардиологические расстройства.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

QT пролонгация, которая может привести к желудочковым аритмиям, включая Torsade de Pointes, что может быть фатальным, острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардия у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU АБЛ бевацизумабом.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и медиастинальных расстройства.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ларингоспазм

Пневмония и бронхопневмония, включая летальный исход.

Со стороны иммунной системы.

Частота у пациентов (%), по степени.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Реакции гиперчувствительности замедленного типа.

В случае передозировки можно ожидать более выраженное проявление побочных эффектов.

Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности гематологический контроль.

В случае необходимости следует назначать симптоматическую терапию. Антидот к оксалиплатину неизвестен.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не смешивать в одном флаконе или системе для инфузий разведенный препарат с другими лекарственными средствами, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

• Не применять одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

• Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).
• Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания (см. ниже).
• Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом. Препарат оказывает широкий спектр цитотоксического действия на различные модели опухолей.