Оксалиплатин Амакса 5 мг/мл 10 мл (50 мг) №1 концентрат

По 10 мл, 20 мл или 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Оксалиплатин Амакса – антинеопластичное лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений на основе платины, содержащих комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатную группу.

Оксалиплатин Амакса представляет собой единственный энантиомер ( SP -4-2)-[(1 R ,2 R )-циклогексан-1,2-диамин-k N , k N ¢ ] [оксалато(2-)-k О , k О ² ] платины.

Оксалиплатин Амакса проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro , так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин Амакса также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных моделях резистентных к цисплатину опухолей.

Наблюдается как in vitro , так и in vivo синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом.

Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя и не до конца еще объясненного, демонстрируют, что водные производные, образующиеся вследствие биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутрицепных перекрестных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и приводит цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м ² каждые 2 недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) в трех клинических исследованиях:

- В исследовании EFC2962 первой линии лечения III фазы с двумя группами сравнения 420 пациентов были произвольно распределены либо для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), либо для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N =210).

- В сравнительном исследовании EFC4584 III фазы с участием трех групп пациентов, получавших лечение ранее, пациенты в количестве 821 человека с резистентностью к комбинированному лечению иринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК были произвольно распределены для лечения только 5-ФУ/ ФК (LV5FU2, N=275), монотерапии оксалиплатином (N=275) или лечение комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271).

- Неконтролируемое исследование EFC2964 II фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ/ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии и EFC4584 с участием пациентов, получавших лечение ранее, продемонстрировали значительно более высокий уровень ответа и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (ВБП)/время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с пациентами. , получавших только 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584, проводившемся при участии пациентов, ранее проходивших предварительное лечение и несприимчивых к нему, разница медианы общей выживаемости (ЗВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК по сравнению с группой лечения только 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Таблица 2

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ЧДП): cхема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости (ЗВ): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Среди пациентов, получавших лечение ранее (EFC4584) и имеющих симптомы в начале лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК ощутили значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием по сравнению с пациентами, получавшими лечение только 5-ФУ. /ФК (27,7 % против 14,6 %, р=0,0033).

Среди пациентов, не получавших лечение ранее (EFC2962), не было выявлено статистически значимой разницы между двумя группами лечения для любого из 5 показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни при измерении показателей общего состояния здоровья и боли в целом лучше в контрольной группе и хуже показателей тошноты и рвоты в группе лечения оксалиплатином. В сравнительном исследовании (EFC3313) ІІІ фазы MOSAIC 2246 пациентов (899 в стадии ІІ/В2 по Дьюку и 1347 в стадии ІІІ/С по Дьюку), которым проводили адъювантную терапию, были произвольно распределены после полной резекции для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672) ).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (ИТТ-анализ)* для всей группы пациентов

* Медиана последующего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество с точки зрения трехлетней выживаемости без признаков заболевания для группы лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с лечением только 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (ИВС-анализ)* в зависимости от стадии болезни

* Медиана последующего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ умысла лечения).

На время проведения анализа 3-летней выживаемости без признаков заболевания, являющегося первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 против 83,8% в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10% в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90). Количественные показатели составили 92,2% против 92,4% в подгруппе с заболеванием ІІ стадии (B2 по Дьюку) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% против 78,1% в подгруппе с заболеванием ІІІ стадии (С за Дьюком) (соотношение риска = 0,87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась для педиатрической группы в 2 исследованиях I фазы (69 пациентов) и 2 исследованиях II фазы (166 пациентов). В общей сложности лечение получали 235 педиатрических пациентов (возрастом от 7 месяцев до 22 лет) с твердыми опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения не была установлена. Набор в обоих исследованиях II фазы был остановлен из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м ² каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов) и оксалиплатина в дозе 85 мг/м ² каждые 2 недели (от 1 к 3 циклам) представлена ​​в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры платины, определенные в ультрафильтрате плазмы после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м ² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м ² каждые 3 недели.

Средние значения AUC _0-48 и _Cmax были определены во время 3 цикла (85 мг/м ² ) или 5 цикла (130 мг/м ² ).

Средние значения AUC, V _ss и клиренса (Cl) были определены во время 1 цикла.

Значения _Cmax , AUC, AUC _0-48 , _Vss и клиренса были определены методом некомпартментного анализа.

Значения t1 _/2α , t1 _/2β , t1 _/2γ были определены методом компартментного анализа (объединенные циклы 1 – 3).

В конце двухчасовой инфузии 15% применяемой платины присутствует в системном кровообращении, остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к периодам полувыведения в этих средах, близких к естественному обороту эритроцитов и альбумину сыворотки. После применения 85 мг/м ² каждые 2 недели или 130 мг/м ² каждые 3 недели накопления в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельность в целом низкой.

Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментного распада, и нет доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

Оксалиплатин в организме пациентов подвергается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы не было найдено. В системном кровообращении было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапроизводных DACH-платины, вместе с рядом неактивных конъюгатов.

Платина преимущественно выводится с мочой, клиренс происходит в основном в первые 48 часов после применения. На 5-й день примерно 54% ​​общей дозы выводится с мочой и <3% с калом.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин Амакса применялся в дозе 85 мг/м ² пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr>80 мл/мин, N=12) и пациентам с легким (CLcr= от 50 до 80 мл/мин, N=13) и средним степенью (CLcr = от 30 до 49 мл/мин, N=11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м ² пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr<30 мл/мин, N=5). Медиана применения препарата составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, и фармакокинетические данные во время 1 цикла были получены для 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и V _ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка ( 90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для V _ss соответственно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной степенью недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем, на 79% при тяжелых степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был меньше у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). , «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Прочие антинеопластические средства, соединения платины.

Код ATX L01X A03.

У пациентов, получивших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м ² непосредственно перед применением 5-ФУ, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-ФУ.

В процессе исследований in vitro не наблюдалось никакого существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью продлевать интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особые меры безопасности»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Несовместимость

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на ход и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному влиянию на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения (обратимая после прекращения терапии), могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих явлений на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Беременность. Пока нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Следовательно, Оксалиплатин Амакса не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим противозачаточные средства.

Применение оксалиплатина можно рассматривать только после правильной оценки риска для плода и с согласия пациента.

Во время лечения женщин и мужчин, а также в течение 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцев для мужчин следует принимать надлежащие противозачаточные меры.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Репродуктивная функция. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность. Из-за потенциального генотоксического эффекта оксалиплатина следует применять соответствующие противозачаточные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Препарат предназначен для использования только взрослыми.

Оксалиплатин Амакса применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК);

- для адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;

- для лечения метастатического колоректального рака.

Оксалиплатин противопоказан для пациентов:

· с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ;

· в период кормления грудью;

· при миелосупрессии перед началом первого курса лечения по показателям исходного уровня нейтрофилов < 2x10 ⁹ /л и/или уровня тромбоцитов < 100x10 ⁹ /л;

· при периферической сенсорной нейропатии с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения;

· при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дозировка.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м ² поверхности тела (ПТ) внутривенно каждые 2 недели в течение 12 циклов терапии (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м ² ПТ внутривенно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования болезни или развития признаков непереносимой токсичности.

Дозировка подлежит корректировке с учетом индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше фторпиримидина, например перед введением 5-ФУ.

Оксалиплатин Амакса вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2-6 часов разбавленным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует самой высокой концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м ² . Оксалиплатин предпочтительно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для повторяющейся каждые две недели схемы лечения рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Оксалиплатин Амакса запрещается применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы Фармакологические свойства (подразделение Фармакокинетика) и Противопоказания).

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м ² (см. разделы «Фармакологические свойства» (подразделение «Фармакокинетика») и «Особые меры безопасности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

При исследовании I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью разной степени, частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с развитием болезни и ухудшенными функциональными печеночными показателями на исходном уровне.

Во время клинических испытаний не проводилась отдельная коррекция дозы для пациентов с патологическими функциональными печеночными показателями.

Пациенты пожилого возраста

При применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет роста частоты тяжелой токсичности не наблюдалось. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети

Нет соответствующего показания для применения оксалиплатина детьми. Эффективности монотерапии оксалиплатином для педиатрических групп с твердыми опухолями не было установлено (см. раздел «Фармакологические свойства» (подразделение «Фармакодинамика»)).

Способ применения

Оксалиплатин Амакса применяется посредством внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатина не требует гипергидратации.

Инфузию оксалиплатина, разведенного в 250–500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл, выполняют через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать применению 5-ФУ.

При экстравазации применение немедленно прекращается.

Инструкция по применению

Оксалиплатин Амакса перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий используется только 5% раствор глюкозы.

Как и в случае применения других потенциально токсичных соединений, следует проявлять осторожность при обращении с оксалиплатином и их подготовке.

Инструкции по применению и утилизации

При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен принимать все меры предосторожности для обеспечения защиты персонала и среды.

Подготовку растворов для инъекций цитотоксических средств выполняет обученный специализированный персонал в условиях, гарантирующих целостность лекарственного средства, защиту среды, особенно защиту персонала, работающего с лекарственным средством, согласно внутренним процедурам больницы. Требуется наличие зоны подготовки препарата, выделенной с данной целью. В отведенной для этого зоне запрещается курить, употреблять пищу и напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами для работы, в частности, халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов. Следует с осторожностью работать с экскрементами и рвотными массами больных. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегания работы с цитотоксическими средствами. Любой поврежденный контейнер следует обрабатывать с такими же мерами безопасности, как и зараженные. Зараженные отходы сжигают в промаркированных твердых контейнерах, см. ниже раздел «Утилизация».

При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

Особые оговорки по применению.

• НЕ использовать инъекционное оборудование, содержащее алюминий.
• НЕ применять лекарственное средство в неразбавленном виде.
• В качестве растворителя используют только 5% раствор глюкозы для инфузий. НЕ разводить растворами с хлоридом натрия или хлоридсодержащими растворами.
• НЕ смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке и не применять одновременно в одной инфузионной системе.
• НЕ смешивать со щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности с 5-ФУ, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и солями трометамола других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина.

Инструкция по применению с ФК (в виде фолина кальция или динатрия фолина)

Внутривенную инфузию оксалиплатина 85 мг/м ² в 250–500 мл 5% раствора глюкозы применяют одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы в течение 2–6 часов, используя Y-образную инфузионную систему с развилкой непосредственно перед местом. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество и должна разводиться только изотоническим 5% раствором глюкозы, ни в коем случае не следует использовать щелочные растворы, хлорид натрия или хлоридсодержащие растворы.

Инструкция по применению с 5-ФУ

Оксалиплатин Амакса следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-ФУ.

После введения оксалиплатина необходимо промыть инфузионную систему и после этого вводить 5-ФУ.

Дополнительную информацию о лекарственных средствах, комбинирующихся с оксалиплатином, см. в соответствующей короткой характеристике свойств лекарственного средства от производителя.

Концентрат для раствора для инфузий

Перед применением препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения. Неиспользованный концентрат следует утилизировать.

Разведение перед инфузией

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона (флаконов) и разбавляют в 250–500 мл 5% растворе глюкозы, чтобы обеспечить концентрацию оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина показана при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Применяют путем внутривенной инфузии.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 С и в течение 6 ч при температуре не выше 25 С.

С микробиологической точки зрения данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не использовался немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании. Если разведение не происходило в контролируемых и провалидируемых асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство только для одноразового использования. Любой неиспользованный раствор для инфузии подлежит утилизации.

НИКОГДА не использовать для разбавления хлорид натрия или хлоридсодержащие растворы.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ системами применения.

Инфузия

Применение оксалиплатина не требует прегидратации.

Оксалиплатин Амакса, разведенный в 250–500 мл 5% растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов в соответствии с действующими нормативными актами.

Особые меры безопасности

Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологическая ). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были более тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с применением только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных реакций, приведенная в таблице 7, получена в процессе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии (включавших 416 и 1108 пациентов соответственно в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК) и по опыту постмаркетингового применения.

По частоте побочные реакции распределены в таблице следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 7

*См. подробную информацию, приведенную ниже в этом же разделе.

** См. См. раздел «Особые меры безопасности».

+ Часто наблюдается нейтропенический сепсис, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергии/аллергические реакции, возникающие преимущественно при проведении инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Частые анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензию с ощущением боли в грудной клетке и анафилактический шок. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии оксалиплатина.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 8

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Редко (≥1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз, кровотечения, вызванные удлинением протромбинового времени и повышением международного нормализованного отношения (МНВ) у пациентов, получающих антикоагулянты, гипо.

Инфекции и инвазии

Таблица 9

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Опыт постмаркетингового внедрения с неизвестной частотой возникновения: септический шок, в том числе с летальным исходом, гингивит.

Со стороны иммунной системы

Таблица 10

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемых холодом. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, растет с количеством циклов лечения.

Возникновение боли и/или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже прекращения лечения в зависимости от длительности симптомов (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Данное функциональное расстройство включает трудности в выполнении точных движений и является возможным следствием сенсорного возбуждения. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м ² (10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м ² (12 курсов) – примерно 20%.

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы снижаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и более лет наблюдения после прекращения адъювантного лечения, примерно у 3% пациентов отмечалась персистентная локализованная парестезия умеренной интенсивности (2,3%) или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1–2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии) или ларингоспазмом или бронхос ). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств и бронходилятаторов данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение длительности инфузии помогает снизить частоту указанного синдрома (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, самопроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации, расстройства походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие, подавленность, дискомфорт и боль глотки или грудной клетки. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункциями краниальных нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз век, диплопия, афония, дисфония, хриплость, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное чувство языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгию тройничного нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля.

Сообщалось о других неврологических симптомах в процессе лечения оксалиплатином, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Есть сообщения об единичных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные расстройства, падение, паралич черепно-мозговых нервов, периферический отек, сонливость.

Со стороны сердца

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de Rointes), иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда или коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом, кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Таблица 11

Заболеваемость у пациентов (%), по степени тяжести

Показаны профилактика и/или лечение мощными противорвотными средствами.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-ФУ (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), эзофагит, метеоризм, сухость во рту, мелена, проктит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта могут быть летальными (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко (<1/10000)

Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, в том числе пеллиоз печени, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, асцит, геморрой. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (<1/10000)

Острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН, недержание мочи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), миалгия, увеличение живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: лейкоцитокластический васкулит, алопеция, сухость кожи, зуд.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношением польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке возможно обострение побочных реакций. Необходимо приступить к гематологическому контролю одновременно с симптоматическим лечением.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 С и в течение 6 ч при температуре не выше 25 С.

С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не использовался немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения. Если разведение не происходило в контролируемых и провалидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.

Оксалиплатин Амакса 5 мг/мл 10 мл (50 мг) №1 концентрат применяют в онкологических клиниках для лечения взрослых пациентов, у которых диагностировали раковую опухоль.