Ноксафил cуспензия оральная, 40мг/мл, 105 мл

Суспензия оральная.
Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, могут быть определены полутвердые частицы от полупрозрачного до белого цвета.

Механизм действия
Посаконазол - мощный ингибитор фермента ланостерола 14a-деметилазы, что катализирует важный этап биосинтеза эргостерола. В результате Посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.
Микробиология
Было показано in vitro, что Посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor , Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что Посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако в настоящее время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность Посаконазол против этих возбудителей заболеваний.
Резистентность
Были обнаружены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к Посаконазол. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени, CYP51.
Предельные значения
Предельные значения минимальной угнетающего концентрации (MIC) для Посаконазол по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный - S; резистентный - R):
Candida albicans: S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л;
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л;
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л.
На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida.
Комбинация с другими противогрибковыми средствами
Исследования комбинаций Посаконазол с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечено аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.
Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики
Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC / MIC) и клиническим результатом. Предельным соотношением AUC / MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~ 200. Особенно важно стараться обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. Разделы «Способ применения и дозы» по рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).
Клинический опыт
Инвазивный аспергиллез
Оценивалось применение перорального Посаконазол по 800 мг / день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицина B (в частности в липосомных рецептур) или итраконазола, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнимых исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученным из ретроспективного обзора медицинских записей. К внешней контрольной группы входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же заведении, и пациенты, которые получали Посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предшествующей терапии как в группе, получавшей Посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).
Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших Посаконазол, против 26% во внешней группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.
Таблица 1
Общая эффективность Посаконазол в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза сравнению со во внешней контрольной группе
Суммарная эффективность терапии (подтверждено Микологическая) Посаконазол Внешняя контрольная группа
45/107 (42 %)
22/86 (26 %)
Успех по видам
Aspergillus spp.1
34/76 (45 %) 19/74 (26 %)
A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)
А. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)
A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)
A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)
1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.
Fusarium spp
11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение Посаконазол в дозе 800 мг / сут в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально - 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, имевших непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазола, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.
Хромобластомикоз / мицетома
9 из 11 пациентов успешно прошли лечение Посаконазол в дозе 800 мг / сут в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально - 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо - мицетому, в основном вызванной грибами рода Madurella.
Кокцидиоидомикоз
11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, которые наблюдались на исходном этапе) Посаконазол в дозе 800 мг / сут в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально - 460 дней.
Лечение чувствительного к азолов орофарингеального кандидоза
Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствителен к азолов орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили Посаконазол или флуконазолом в форме оральной суспензии (и Посаконазол, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг дважды в день 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).
Уровне клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2.
Было показано, что Посаконазол не хуже флуконазол по показателям клинической эффективности в день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.
Таблица 2
Показатели клинической эффективности * по орофарингеального кандидоза
Клиническая эффективность Посаконазол Флуконазол
Показатель клинической эффективности в день 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)
Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136)
* Показатель клинической эффективности - это количество случаев, определенных как такие, где была клиническая ответ (излечения или улучшения), деленная на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследование 316 и 1899)
Два рандомизированные контролируемые исследования по профилактике ИГИ было проведено с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.
Исследование 316 было рандомизированное двойное слепое исследование Посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день), при участии реципиентов, которым было проведено аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63%]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или имел хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5%]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для Посаконазол и 77 дней для флуконазола.
Исследование 1899 было рандомизированное слепым исследованием Посаконазол в форме оральной суспензии (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в форме орального раствора (200 мг дважды в день) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенная лейкоза или МДС. Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностирован острый миелогенная лейкоз был самым распространенным першопричинним заболеванием (435/602 [72%]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для Посаконазол и 25 дней для флуконазола / итраконазола.
В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллез был самым распространенным инфекционным заболеванием (см. Таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших Посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus, по сравнению с контрольной группой пациентов.
Таблица 3
Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций
Исследования Посаконазол контрольная группаa р-величина
Доля (%) пациентов с доказанной / возможной ИГИ
Период леченияb
1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009
316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038
Установлен периодc
1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031
316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740
FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - Посаконазол.
a FLU / ITZ (1899) FLU (316).
b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.
c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.
d Все рандомизированные.
e Все получили лечение.
Таблица 4
Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций
Исследования Посаконазол Контрольная группаa
Доля (%) пациентов с доказанным / возможным аспергиллезом
Период леченияb
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)
316e 3/291 (1) 17/288 (6)
Установлен периодc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)
316d 7/301 (2) 21/299 (7)
FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - Посаконазол.
a FLU / ITZ (1899) FLU (316).
b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.
c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.
d Все рандомизированные.
e Все получили лечение.
В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу Посаконазол (POS 49/304 (16%) против FLU / ITZ 67/298 (22%) p = 0,048). Учитывая оценку выживаемости по методу Каплана - Мейера, вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших Посаконазол. Такое преимущество в выживаемости была показана, когда анализировали все причины смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209).
В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS - 25%; FLU - 28%). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p = 0,0413).
Дети
В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8-17 лет получали дозу Посаконазол 800 мг / день. Основываясь на имеющихся данных по этим 16 пациентов, можно сказать, что показатели безопасности аналогичные показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.
Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13-17 лет получали дозу Посаконазол 600 мг / сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики по 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичный показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.
В исследовании (03579) с участием 136 детей с нейтропенией возрасте 11 месяцев - 17 лет, принимавших Посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг / кг / сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% отвечали предварительно определенным концентрациям (на 7 сутки приема значение средней равновесной концентрации Посаконазол в пределах 500 нг / мл - 2500 нг / мл).
Оценка электрокардиограммы
Многочисленные контрольные ЭКГ, записывались в течение 12:00, получено от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема Посаконазол (400 мг дважды в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Абсорбция
Средняя продолжительность абсорбции Посаконазол (tmax) составляет 3:00 (после еды). Фармакокинетика Посаконазол является линейной после однократного и многократного приема до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличение концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы более 800 мг в день. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, разделяя общую дневную дозу (800 мг) в четыре дозы по 200 мг в день, концентрация Посаконазол увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме 400 мг дважды в день.
Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме средства у здоровых добровольцев
Абсорбция Посаконазол значительно увеличивалась, когда Посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 граммов жира) по сравнению с таковым при приеме средства до еды, причем Cmax и AUC росли примерно на 330% и 360% соответственно. Показатель AUC Посаконазол рос в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~ 50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира) по сравнению с приемом натощак.
Распределение
Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом Объем распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белком (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.
Метаболизм
Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации меняют ингибиторы фермента CYP450. С циркулирующих метаболитов большинство является конъюгатов с глюкуроновой кислотой Посаконазол с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и калом, составляют около 17% введенной меченой радиоизотопами дозы.
Вывод
Посаконазол медленно выводится, имея период полувыведения (t½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14C-Посаконазол радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77% меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66% меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем вывода с мочой было выведено 14% меченой радиоизотопами дозы (<0,2% меченой радиоизотопами дозы составляла соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.
Фармакокинетика в особых категорий пациентов
Дети (<18 лет)
После применения 800 мг в день Посаконазол за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг / мл) были аналогичными концентрациям в 194 пациентов в возрасте 18-64 лет (817 нг / мл). Подобным образом в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации Посаконазол (Cav) у 10 детей (13-17 лет) было сопоставимым с Cav у взрослых (≥ 18 лет).
В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией возрасте 11 месяцев - 17 лет, принимавших Посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг / кг / сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% отвечали предварительно определенным концентрациям (на 7 день приема значение средней равновесной концентрации Посаконазол в пределах 500 нг / мл - 2500 нг / мл). В целом, концентрации Посаконазол, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до <18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до <7 лет).
Пол
Фармакокинетика Посаконазол у мужчин и женщин не отличается.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
У пожилых пациентов отмечено увеличение Cmax (26%) и AUC (29%) (24 пациента в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18-45 лет). Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности Посаконазол у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.
Раса
Наблюдалось небольшое снижение (16%) AUC и Cmax Посаконазол у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности Посаконазол у пациентов негроидной и европеоидной рас были похожими.
Нарушение функции почек
После однократного приема не было замечено влияния легкой и средней нарушений функции почек (n = 18 Clcr ≥ 20 мл / мин / 1,73 м2) на фармакокинетику Посаконазол, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 6, Clcr <20 мл / мин / 1,73 м2) показатель AUC Посаконазол значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ)> 96%) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ <40%). Однако поскольку незначительное количество Посаконазол выводится почками, воздействия тяжелых нарушений функции почек на фармакокинетику Посаконазол не ожидается и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.
Печеночная недостаточность
После однократной дозы 400 мг орального Посаконазол у пациентов с легкой (класс А по Чайлд - Пью), умеренной (класс В по Чайлд - Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд - Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имеющие нарушений функций печени. Концентрации несвязанной вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большого роста концентрации несвязанного Посаконазол, чем зарегистрировано 60% увеличение общего AUC. Период полувыведения (t½) удлинился из примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и тяжелой степени не нужна, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.

Код АТХ.
Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. J02A C04.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику Посаконазол
Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для вывода р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию Посаконазол в плазме крови.
Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал С max (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) Посаконазол до 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина или похожих индукторов (например рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.
Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал С max и AUC Посаконазол на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.
Фозампренавир. Сочетание фозампренавиру с Посаконазол может привести к снижению концентрации Посаконазол в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковых инфекций. Повторные приемы доз фозампренавиру (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают С max и AUC Посаконазол (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние Посаконазол на уровне фозампренавиру, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.
Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал С max и AUC Посаконазол на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и фенитоина или похожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.
Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Концентрации Посаконазол в плазме Сmax и AUC Посаконазол снижались на 39% при применении Посаконазол (200 мг в сутки) с циметидином (400 мг 2 раза в сутки) в результате уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и циметидина.
Прием 400 мг Посаконазол с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46% и 32% соответственно по сравнению с применением только 400 мг Посаконазол. Одновременного приема Посаконазол и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.
Еда. Абсорбция Посаконазол значительно увеличивается при приеме с пищей.
Алкоголь. Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.
Растительные лекарственные средства. Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.
Курение. Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.
Влияние Посаконазол на другие лекарственные средства
Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием Посаконазол и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме Посаконазол и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно, и, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если Посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются перорально и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми побочными эффектами, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и / или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокое содержание Посаконазол по сравнению с таковым у больных, принимающих такие же дозы. Влияние Посаконазол на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, что наблюдался у здоровых добровольцев, и ожидается, что он может быть разным у пациентов, вследствие изменения экспозиции Посаконазол у пациентов. Влияние одновременного приема Посаконазол на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть различным у одного пациента, если только Посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища значительно влияет на всасывание Посаконазол.
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4)
Одновременный прием. Посаконазол и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QT и в редких случаях - до желудочковой тахикардии torsades de pointes.
Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может привести эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и Посаконазол противопоказано.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить при терапии Посаконазол, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолиза.
Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая Посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развития других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, которые применяют алкалоиды барвинка, в т.ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая Посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.
Рифабутин. Посаконазол повышал С max и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита).
Сиролимус. У здоровых добровольцев применение пероральной суспензии Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало С max и AUC сиролимуса (разовая доза - 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17 5 раза) соответственно. Влияние Посаконазол на сиролимус у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется вследствие изменения экспозиции Посаконазол у пациентов. Одновременный прием Посаконазол и сиролимуса не рекомендуется, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения Посаконазол, а в дальнейшем необходим регулярный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения Посаконазол, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Следует заметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется во время одновременного приема с Посаконазол. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтической уровней. Поэтому следует стремиться к остаточных концентраций, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.
Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия Посаконазол в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина, что требовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были обнаружены случаи повышения уровня циклоспорина, что влечет за собой серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один смертельный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения Посаконазол пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например до 3/4 фактической дозы). Поэтому во время лечения Посаконазол и после его завершения следует тщательно контролировать уровень циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.
Такролимус. Посаконазол повышал С max и AUC такролимуса (разовая доза - 0,05 мг / кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовала госпитализации и / или отмены Посаконазол. Перед началом применения Посаконазол пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например до 1/3 фактической дозы). Поэтому во время лечения Посаконазол и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.
Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что Посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышало С max и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1, 2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев в форсированном режиме повышало С max и AUC атазанавира в среднем в 1 5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление Посаконазол к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты - субстраты CYP3A4 - вместе с Посаконазол для своевременного выявления возможных побочных и / или токсических реакций.
Мидазолам и другие бензодиазепины, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев Посаконазол (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал влияние (AUC) мидазолама, введенного (0,05 мг / кг), на 83%. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз Посаконазол (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного (0,4 мг однократно), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; Посаконазол 400 мг дважды в день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы Посаконазол увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг однократно, принятая внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, Посаконазол, принятый внутрь (200 мг или 400 мг), продлевал средний конечный период полувыведения мидазолама с около 3-4 часов до 8-10 часов при одновременном приема.
В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов при одновременном применении Посаконазол с любым из бензодиазепинов, что метаболизируется изоферментом CYP3A4 (например мидазолам, триазолам, алпразолам).
Блокаторы кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с Посаконазол рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может быть необходимой.
Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому Посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии Посаконазол и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.
Сульфонилмочевина. В некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и Посаконазол отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и Посаконазол.
Дети
Исследования проводились только с участием взрослых пациентов.

Действующее вещество: posaconazole;
1 мл суспензии содержит Посаконазол (микронизированного) 40 мг
вспомогательные вещества: полисорбат; симетикон; натрия бензоат (E 211) натрия; кислота лимонная моногидрат, глицерин ксантановая камедь; глюкозы раствор титана диоксид (Е 171) ароматизатор вишневый искусственный; вода очищенная.

Исследований по влиянию Посаконазол на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Беременность
Недостаточно информации по применению Посаконазол беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.
Кормление грудью
Посаконазол выводится в молоко кормящих крыс. Экскреция Посаконазол в грудное молоко не изучалось. С началом лечения Посаконазол кормления грудью следует прекратить.
Фертильность
Клинического опыта изучения влияния Посаконазол на фертильность человека нет.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории. Данные по дозировке детям ограничены (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Препарат Ноксафил® назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых
инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазола или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
фузариозу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;
хромобластомикозу и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;
Кокцидиоидомикоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазола или флуконазола или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
орофарингеального кандидоза: в качестве терапии первой линии у пациентов с пониженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.
Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.
Препарат Ноксафил® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:
пациенты, которые получают химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенная лейкоза или МДС, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;
реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и в которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций.
Препарат Ноксафил® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей старше 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Повышенная чувствительность к Посаконазол или любого другого компонента препарата.
Одновременное применение:
субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрина или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко - желудочковой тахикардии torsades de pointes;
алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма)
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатина.

Применять взрослым и детям старше 13 лет внутрь во время еды или 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.
Таблица 5
Рекомендуемые дозы согласно показаниям
Показания Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции / пациенты с непереносимостью других лекарственных средств
200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приема жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого.
Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
Орофарингеальный кандидоз
200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней.
Препарат Ноксафил® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций
200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Препарат Ноксафил® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Длительность терапии определяют с учетом успешность лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенная лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил® следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более 500 клеток в 1 мм3.
Увеличение дозы препарата Ноксафил® к более 800 мг в сутки, не приводит к повышению эффективности лечения.
Нарушение функции почек
Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей Посаконазол, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.
Нарушение функций печени
Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса по Чайлд - Пью) на фармакокинетику Посаконазол, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дает оснований считать необходимым коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Безопасность Посаконазол оценивалась с участием> 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту послерегистрационного применения. Частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.
Перечень побочных реакций представлены в таблице 6.
В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Таблица 6
Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в течение периода послерегистрационного применения, распределены по классам систем органов и частоте проявлений †
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто: нейтропения
Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки
Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии

Со стороны иммунной системы
Нечасто: аллергические реакции
Редко: реакции гиперчувствительности

Со стороны эндокринной системы
Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина
Неизвестно: псевдоальдостеронизм

Со стороны метаболизма и питания
Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия
Нечасто: гипергликемия, гипогликемия

Со стороны психики
Нечасто патологические сны, спутанность сознания, нарушение сна
Редко: психические расстройства, депрессия
Неизвестно: спутанность сознания

Со стороны нервной системы
Часто парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия
Нечасто судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница
Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознани
Со стороны органов зрения
Нечасто затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения
Редко диплопия, скотома

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарат
Редко: нарушение слуха

Со стороны сердца
Нечасто синдром удлинения интервала QT§, изменение ЕКГ§, сердцебиение, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия
Редко желудочковая тахикардия torsade de pointes, желудочковая тахикардия, дыхательной-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть

Со стороны сосудов
Часто: артериальная гипертензия
Нечасто: артериальная гипотензия, васкулит
Редко: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипноэ
Редко: легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты

Со стороны пищеварительного тракта
Очень часто тошнота
Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт
Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральной дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отек рта
Редко: кишечные кровотечения, кишечная непроходимость

Со стороны пищеварительной системы *
Часто: повышение уровня функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ)
Нечасто: повреждения гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушения функций печени
Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис

Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто: высыпания, зуд
Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии
Редко: синдром Стивенса - Джонсона, везикулярные высыпания

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови
Редко почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: нарушение менструального цикла
Редко: боль в молочных железах

Общие нарушения и состояния в месте применения
Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, усталость
Нечасто отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, чувство нервозности, воспаление слизистой оболочки
Редко: отек языка, отек лица

Лабораторные показатели
Нечасто: изменены уровне лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки
† Основываясь на побочных реакциях, которые наблюдались при применении суспензии оральной, кишечно таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузий.
§ См. «Особенности применения».
* Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелое поражение печени с летальным исходом.
Отчет о подозреваемых побочные реакции
Важно отчитываться о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и в дальнейшем контролировать соотношение польза / риск при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции.

Во время клинических исследований у пациентов, получавших Посаконазол в дозах до 1600 мг / сут, не было выявлено побочных эффектов, отличных от тех, которые наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка было зарегистрировано у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.
Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке Посаконазол. Терапия поддерживающая.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать.

Ноксафил - противогрибковый препарат.