ΠΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ Π΄Π²ΡΡ
ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΡΠΌ ΠΈ ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ ΡΠΠ°1-Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 3, Π° ΡΠΠ°2-Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 8. ΠΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ — ΡΠ»Π°Π±ΠΎΡΠ΅Π»ΠΎΡΠ½ΠΎΠ΅ Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ²ΠΎ, Π΅Π³ΠΎ ΠΏΡΠΎΠ½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· ΠΊΠ»Π΅ΡΠΎΡΠ½ΡΡ ΠΌΠ΅ΠΌΠ±ΡΠ°Π½Ρ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΎΡ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ pH. Π Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΠΈΠΎΠ½ΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ Π²ΠΎΠ΄ΠΎ- ΠΈΠ»ΠΈ ΠΆΠΈΡΠΎΡΠ°ΡΡΠ²ΠΎΡΠΈΠΌΡΠΌ. Π£ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π΅ΡΡΡ 2 ΡΡΠ΅ΡΠ΅ΠΎΠΈΠ·ΠΎΠΌΠ΅ΡΠ°: (S) ΠΈ (R) ΡΠΎΡΠΌΠ°. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ (S)-Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ Π±ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ. ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΠΈΠΊΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅® Π‘Π²Π΅ΠΆΠ°Ρ ΠΌΡΡΠ° ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΊΡΡΠΈΠ»ΡΡΠΈΠΊΠΎΠ².
ΠΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅
ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΏΡΠ΅Ρ Π΄ΠΎΠ·Π° Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π²ΡΡΠ²ΠΎΠ±ΠΎΠΆΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ ΡΡΠ°Π·Ρ, ΡΡΠΎ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ Π±ΡΡΡΡΠΎΠΌΡ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ· ΡΠΏΡΠ΅Ρ. Π ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
, Π² ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΈ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°, Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΡΠΎΠ΄Π΅ΠΌΠΎΠ½ΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ½ΠΎ ΠΏΡΠΎΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΡΠΆΠ΅ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 2 ΠΌΠΈΠ½ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΠΈΠΊΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅® Π‘Π²Π΅ΠΆΠ°Ρ ΠΌΡΡΠ°, ΡΡΠΎ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ ΠΏΠ΅ΡΠ²ΠΎΠΉ ΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ, Cmax 5,3 Π½Π³/ΠΌΠΎΠ»Ρ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π»Π°ΡΡ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 13 ΠΌΠΈΠ½ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ 2 ΠΌΠ³. ΠΡΠΈ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ AUC Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠ²ΡΡ
10 ΠΌΠΈΠ½ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΡΠ°ΡΡΠ΅ΡΡ Π΄Π»Ρ ΡΠΏΡΠ΅Ρ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 1 ΠΈ 2 ΠΌΠ³ ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΡΠ°ΠΊΠΎΠ²ΡΠ΅ Π΄Π»Ρ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΠΆΠ΅Π²Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ΅Π·ΠΈΠ½ΠΊΠΈ ΠΈ ΡΡΠ±Π»ΠΈΠ½Π³Π²Π°Π»ΡΠ½ΡΡ
ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΎΠΊ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 4 ΠΌΠ³ ΠΊΠ°ΠΆΠ΄Π°Ρ (0,48 ΠΈ 0,64 Ρ•Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ 0,33 ΠΈ 0,33 Ρ•Π½Π³/ΠΌΠ»).
ΠΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΠΈ AUC∞ ΡΠ²ΠΈΠ΄Π΅ΡΠ΅Π»ΡΡΡΠ²ΡΡΡ ΠΎ ΡΠΎΠΌ, ΡΡΠΎ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π² ΡΠΎΡΠΌΠ΅ ΡΠΏΡΠ΅Ρ ΠΏΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½Π°Ρ ΠΈΠ»ΠΈ Π½Π΅ΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Π²ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΠΆΠ΅Π²Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ΅Π·ΠΈΠ½ΠΊΠΈ ΠΈ ΡΡΠ±Π»ΠΈΠ½Π³Π²Π°Π»ΡΠ½ΡΡ
ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΎΠΊ. AUC ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΏΡΠ΅Ρ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 2 ΠΌΠ³ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»Π° 14,0 Ρ•Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ 23,0 Ρ•Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΈ 26,7 Ρ•Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΠΆΠ΅Π²Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ΅Π·ΠΈΠ½ΠΊΠΈ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 4 ΠΌΠ³ ΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΡΡΠ±Π»ΠΈΠ½Π³Π²Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΊΠΈ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 4 ΠΌΠ³.
Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ ΡΠ°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ (2 Π²ΠΏΡΡΡΠΊΠΈΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ 1 ΠΌΠ³ ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΡΠ΅ 30 ΠΌΠΈΠ½) ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 28,8 Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ 23,3 Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΡΠ΅Π·ΠΈΠ½ΠΊΠΈ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 4 ΠΌΠ³ (1 ΠΆΠ΅Π²Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ΅Π·ΠΈΠ½ΠΊΠ° Π² 1 Ρ) ΠΈ 25,5 Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΡΡΠ±Π»ΠΈΠ½Π³Π²Π°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΊΠΈ Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 4 ΠΌΠ³ (1 ΡΡΠ±Π»ΠΈΠ½Π³Π²Π°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΊΠ° Π² 1 Ρ).
Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅
ΠΠ±ΡΠ΅ΠΌ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²/Π² ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 2–3 Π»/ΠΊΠ³. Π‘Π²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Ρ Π±Π΅Π»ΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ <5%, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΌΠ°Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΎΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠ°Π½ΠΈΡ Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ² Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΡΠΈ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΡΡ
Π±ΡΠ΄ΡΡ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ Π²Π»ΠΈΡΡΡ Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°.
ΠΡΠΎΠΌΠ΅ ΠΏΠ»Π°ΡΠ΅Π½ΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π±Π°ΡΡΠ΅ΡΠ°, Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ ΠΏΡΠΎΠ½ΠΈΠΊΠ°Π΅Ρ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· Π³Π΅ΠΌΠ°ΡΠΎΡΠ½ΡΠ΅ΡΠ°Π»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ Π±Π°ΡΡΠ΅Ρ ΠΈ Π²ΡΠ΄Π΅Π»ΡΠ΅ΡΡΡ Π² Π³ΡΡΠ΄Π½ΠΎΠ΅ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠΎ.
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ
Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΡΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°ΡΡ Π½Π° ΡΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΠΈ Π²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΡΡ ΠΎΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΡΠΎΡΠΌΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ Π²/Π² ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΌΠΎΠ³ΡΡ Π±ΡΡΡ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Ρ Π΄Π»Ρ ΠΎΠΏΠΈΡΠ°Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΡ, ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ°, ΡΡΠ°Π½ΡΡΠΎΡΠΌΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΈ Π²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ.
ΠΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ. ΠΠ½ ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Π² Π»Π΅Π³ΠΊΠΈΡ
ΠΈ Π³ΠΎΠ»ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ·Π³Π΅. Π ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π΅Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½Ρ CYP 2A6. ΠΡΠ»ΠΎ ΡΡΡΠ°Π½ΠΎΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ 17 ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠ½ΡΡ
ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ² Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°, ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΡΠΉ ΠΈΠ· ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΌΠ΅Π½Π΅Π΅ ΠΌΠΎΡΠ½ΡΠΌ, ΡΠ΅ΠΌ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ΅ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠ΅. ΠΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ½, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΉ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π΅Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ Π² 10 ΡΠ°Π· Π²ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½, Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ ΠΈΠ· ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ° Ρ Π’½ ΠΎΡ 14 Π΄ΠΎ 20 Ρ.
ΠΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅
Π’½ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 2–3 Ρ. Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ ΠΎΠ±ΡΠΈΠΉ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 66,6–90,0 Π»/Ρ.
ΠΠ±ΡΡΠ½ΠΎ ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 10–15% Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ Π² Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²ΠΈΠ΄Π΅, ΠΎΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΠΏΡΠΈ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΎΠΉ ΡΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΈ ΡΠΈΠ»ΡΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄ΠΊΠΈΡΠ»Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΎΡΠΈ (ΡΠ <5) ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΡ Π΄ΠΎ 23%. ΠΠ°ΠΈΠ±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π²Π°ΠΆΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΡΡΡΡ Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ, ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ½ ΠΈ ΡΡΠ°Π½Ρ-3-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ½. Π’ΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ Π½Π΅Π±ΠΎΠ»ΡΡΠΎΠΉ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π½Ρ ΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° (10–12% Π΄ΠΎΠ·Ρ) Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ Π² Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²ΠΈΠ΄Π΅. ΠΠ°Π»Π΅Π΅ ΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ½ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Π΄ΠΎ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ½ΡΡ
Π²ΠΎΠ΄ΠΎΡΠ°ΡΡΠ²ΠΎΡΠΈΠΌΡΡ
Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ² ΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ Π² ΠΌΠΎΡΠ΅ (28–37% Π΄ΠΎΠ·Ρ), ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎ Π² Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠ»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ ΡΠΎΡΠΌΠ΅ (ΡΡΠ°Π½Ρ-3-Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠΊΡΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ½). Π Π°Π·Π»ΠΈΡΠΈΠΉ Π² ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ΅ ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρ ΠΌΡΠΆΡΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈ ΠΈ ΠΆΠ΅Π½ΡΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈ Π½Π΅Ρ.
ΠΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½ΠΎΡΡΡ/Π½Π΅Π»ΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½ΠΎΡΡΡ
ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ· 1, 2, 3 ΠΈ 4 Π²ΠΏΡΡΡΠΊΠΈΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ 1 ΠΌΠ³ ΡΠΏΡΠ΅Ρ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ Π»ΠΈΡΡ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΎΡΠΊΠ»ΠΎΠ½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΡ Π»ΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½ΠΎΠΉ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ AUC∞ ΠΈ Cmax ΠΎΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ.
Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ° Π² ΠΎΡΠΎΠ±ΡΡ
Π³ΡΡΠΏΠΏΠ°Ρ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ²
ΠΠΎΡΠ΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ. ΠΠΆΠΈΠ΄Π°Π΅ΡΡΡ, ΡΡΠΎ ΡΡΠΆΠ΅Π»Π°Ρ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ ΡΡ
ΡΠ΄ΡΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π΅Π³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ². Π£ ΡΡΠ°ΡΡΠ½ΠΈΠΊΠΎΠ² ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π±ΡΠ» ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ Π½Π° 50%. Π£ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², Π½Π°Ρ
ΠΎΠ΄ΡΡΠΈΡ
ΡΡ Π½Π° Π΄ΠΈΠ°Π»ΠΈΠ·Π΅, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΊΡΡΠΈΠ»ΠΈ, Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ. ΠΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΊΡΡΠΈΠ»ΡΡΠΈΠΊΠΎΠ² Ρ ΡΠΈΡΡΠΎΠ·ΠΎΠΌ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΠΈ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ Π»Π΅Π³ΠΊΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ (5 Π±Π°Π»Π»ΠΎΠ² ΠΏΠΎ ΡΠΊΠ°Π»Π΅ Π§Π°ΠΉΠ»Π΄Π° — ΠΡΡ) Π½Π΅ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½ΡΠ΅ΡΡΡ, Π½ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°Π΅ΡΡΡ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ (7 Π±Π°Π»Π»ΠΎΠ² ΠΏΠΎ ΡΠΊΠ°Π»Π΅ Π§Π°ΠΉΠ»Π΄Π° — ΠΡΡ) (ΠΎΠ±ΡΠΈΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°Π»ΡΡ Π² ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅ΠΌ Π½Π° 40–50%). ΠΠ°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ΅ Ρ ΠΊΡΡΠΈΠ»ΡΡΠΈΠΊΠΎΠ² Ρ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΊΠΎΠΉ ΠΏΠΎ ΡΠΊΠ°Π»Π΅ Π§Π°ΠΉΠ»Π΄Π° — ΠΡΡ >7 ΠΎΡΡΡΡΡΡΠ²ΡΡΡ.
ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ ΠΏΠΎΠΆΠΈΠ»ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°. Π£ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΠΆΠΈΠ»ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ° Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΡΠΎΠ΄Π΅ΠΌΠΎΠ½ΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΎ Π½Π΅Π±ΠΎΠ»ΡΡΠΎΠ΅ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠ±ΡΠ΅Π³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠ° Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°, ΡΡΠΈ ΠΊΠΎΠ»Π΅Π±Π°Π½ΠΈΡ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ Π±ΡΡΡ ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΈ Π½Π΅ ΡΡΠ΅Π±ΡΡΡ ΠΎΠ±ΡΠ΅ΠΉ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π² ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠΎΠΌ.
ΠΠΎΠΊΠΏΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ. ΠΠΎΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΠΈΠΊΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅® Π‘Π²Π΅ΠΆΠ°Ρ ΠΌΡΡΠ° ΠΎΡΡΡΡΡΡΠ²ΡΡΡ. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΡ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΊΠ°ΠΊ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠΎΠ½Π΅Π½ΡΠ° ΡΠ°Π±Π°ΠΊΠ° Ρ
ΠΎΡΠΎΡΠΎ ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½Π°. Π’ΠΈΠΏΠΈΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΡΠΈΠΌΠΏΡΠΎΠΌΠ°ΠΌΠΈ ΠΎΡΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΎΡΡΠ°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΡΠ»Π°Π±ΡΠΉ ΠΈ Π½Π΅ΡΠ΅Π³ΡΠ»ΡΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΡΠ»ΡΡ, ΠΎΠ΄ΡΡΠΊΠ° ΠΈ Π³Π΅Π½Π΅ΡΠ°Π»ΠΈΠ·ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΄ΠΎΡΠΎΠ³ΠΈ.
ΠΡΡΠ°Π³Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΡ/ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΡ
ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Π² ΡΠ΅ΡΡΠ°Ρ
in vitro ΠΈ in vivo ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠΈΠ²ΡΠ΅ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ. ΠΠΌΠ΅ΡΡΠΈΠ΅ΡΡ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»Π° Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ Π½Π΅ΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅. Π₯ΠΎΡΡ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ· ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΎΠ² Π΄ΠΎΠ»Π³ΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ ΠΊΠΎΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π°, Π½Π°ΠΈΠ±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π²Π°ΠΆΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π°, ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π», ΡΡΠΎ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ Π½Π΅ ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠΉ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ΅Π»Π΅Π²Π°Π½ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ, Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ ΠΏΠΎΠ·Π΄Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΡΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°ΡΡ Π½Π° ΡΠΎ, ΡΡΠΎ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΎΠ±ΡΡΠ»ΠΎΠ²Π»ΠΈΠ²Π°ΡΡ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΠΎΠΏΡΡ
ΠΎΠ»Π΅ΠΉ. ΠΠΎΠ΄ΡΠ²Π΅ΡΠΆΠ΄Π΅Π½Π½Π°Ρ ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΡ ΡΠ°Π±Π°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΡΠΌΠ° Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½Π° Ρ Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ, ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΡΡΡΠΈΠΌΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈ ΡΠΆΠΈΠ³Π°Π½ΠΈΠΈ ΡΠ°Π±Π°ΠΊΠ°. ΠΠΈΠΊΠΎΡΠ΅ΡΡΠ΅® Π‘Π²Π΅ΠΆΠ°Ρ ΠΌΡΡΠ° Π½Π΅ ΡΠΎΠ΄Π΅ΡΠΆΠΈΡ Π½ΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ· ΡΡΠΈΡ
Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ².
Π Π΅ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΠΊΡΠΈΠ²Π½Π°Ρ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΡ
ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΡΠ΅ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ Π½ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½Π° Ρ ΡΠ°Π·Π½ΡΡ
Π²ΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΏΡΠΎΠ΄Π΅ΠΌΠΎΠ½ΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»ΠΈ Π½Π΅ΡΠΏΠ΅ΡΠΈΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΡΡ Π·Π°Π΄Π΅ΡΠΆΠΊΡ ΡΠΎΡΡΠ° ΠΏΠ»ΠΎΠ΄Π°. Π£ ΠΊΡΡΡ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΈΡΡ ΡΠ»ΡΡΠ°ΠΈ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ΅ΡΡΠΈΠ»ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ, ΠΏΡΠΎΠ»ΠΎΠ½Π³ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π³Π΅ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΈ ΠΏΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ Ρ ΠΏΠΎΡΠΎΠΌΡΡΠ²Π°. Π£ ΠΌΡΡΠ΅ΠΉ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΎΡΠ΅Π½Ρ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ· Π±ΡΠ»ΠΈ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½Ρ ΠΊΠΎΡΡΠ½ΡΠ΅ Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΊΡΡ ΠΊΠΎΠ½Π΅ΡΠ½ΠΎΡΡΠ΅ΠΉ Ρ ΠΏΠΎΡΠΎΠΌΡΡΠ²Π°. ΠΠΈΠΊΠΎΡΠΈΠ½ ΠΏΡΠΎΠ½ΠΈΠΊΠ°Π΅Ρ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· ΠΏΠ»Π°ΡΠ΅Π½ΡΡ ΠΈ Π² Π³ΡΡΠ΄Π½ΠΎΠ΅ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠΎ.