Неопакс табл. п/о 400 мг № 60

Для дозировки по 400 мг:

по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства :

Таблетки по 400 мг: продолговатые, двояковыпуклые, оранжево-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Механизм действия

Иматиниб представляет собой небольшую молекулу белка - ингибитора тирозинкиназы, мощно ингибирующей активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также несколько рецепторов ТК: Kit, рецептора фактора стволовых клеток (SCF), кодированного c-Kit-протоонкогеном, рецепторы и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF-рецептор-1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа- и бета-рецепторов (PDGFR-альфа и PDGFR-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточную активность, опосредованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамические эффекты

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, которая сильно подавляет BCR-ABL тирозинкиназы in vitro , на клеточном уровне и in vivo . Действующее вещество селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в BCR-ABL+ клеточных линиях, а также только что пораженных лейкозных клетках у пациентов с хроническим миелобластным лейкозом (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой, а также хромосомой.

In vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR-ABL+ опухолевых клеток.

Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназы рецептора для тромбоцитарного фактора роста (PDGF), PDGF-R и фактора стволовых клеток (SCF), с-Kit, а также ингибирует PDGF- и SCF-опосредованную клеточную активность. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в гастроинтестинальных клетках стромальных опухолей (ГИСП) с экспрессией активации Kit-мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR-ABL протеинтирозинкиназы в результате слияния с различными белками-партнерами или существенной продукции PDGF была вовлечена в патогенезе миелодиспластических/миелопролиферирующих опухолей (МДС/МПХ), дефософиноинофильного ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активности ABLкиназы.

Клинические исследования при ХМЛ

Эффективность иматиниба основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе на лечение и выживание без прогрессирования заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе нет контролируемых исследований, демонстрирующих положительный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью, или повышенного выживания.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены с участием пациентов с ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в следующих стадиях заболевания: поздний, бластный криз, фазе акселерации, с другими Ph+ лейкемиями или с ХМЛ в хронической фазе, альфа-интерфероном (IFN) Одно масштабное открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено с участием больных с впервые выявленной ХМЛ из Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и в одном исследовании II фазы.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были в возрасте ≥60 лет, а 10-12% пациентов - ≥70 лет.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов позволило сравнить лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферона (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). Пациентам, которые имели недостаточный ответ (отсутствие полного гематологического ответа на 6 месяца терапии, повышение уровня лейкоцитов, отсутствие полного цитогенетического ответа на 24 месяца), потеряли реакцию на терапию (потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа) или продемонстрировали тяжелую непереносимость разрешено переходить к альтернативным группам лечения. В группе иматиниба пациенты получали 400 мг ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн ЕД/м ²/сут подкожно в сочетании с подкожным введением Ara-C 20 мг/м ² /сут в течение 10 дней в месяц.

В общей сложности 1106 пациентов были рандомизированы по 553 человека в каждой группе. Исходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст составил 51 год (диапазон 18-70 лет), 21,9% пациентов в возрасте ≥ 60 лет. 59% составляли мужчины и 41% - женщины; 89,9% - представители европеоидной расы и 4,7% - представители негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя продолжительность терапии первой линии составила 82 и 8 месяцев для группы иматиниба и интерферона соответственно. Средняя продолжительность лечения второй линии терапии иматинибом составила 64 месяца. В целом у пациентов, получавших терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза составляла 406±76 мг. Первоначальной конечной точкой эффективности исследования является выживание без прогрессирования заболевания. Прогрессирование было определено как любое из следующих событий:

Полный цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ (оценка минимальной остаточной болезни), время до фазы акселерации или бластного кризиса, а также выживание являются основными вторичными конечными точками. Данные по ответу на лечение приведены в таблице 1.

Таблица 1

Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов с впервые выявленным ХМЛ (данные за 84 месяца)

Определение показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетической реакции на лекарственную терапию первой линии проводилось по методу Каплана-Мейера, где субъекты, не реагировавшие на лечение, выбывали из исследования после последнего осмотра. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии должен улучшиться до показателей: ПГР - с 96,4 % до 98,4 %, ПЦгР - с 69,5 % до 87,2 % соответственно.

В течение семилетних наблюдений в группах терапии иматинибом зафиксировано 93

(16,8%) случаи прогрессирования болезни: 37 (6,7%) - развитие бластного кризиса и фазы акселерации, 31 - потеря ГЦГР, 15 (2,7%) - потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10 (1,8%) - смерть пациента, не связанная с ХМЛ. В группах лечения ИФН+Ara-C зафиксировано 165 (29,8%) случаев прогрессирования болезни, из которых 130 наблюдалось в течение медикаментозной терапии ИФН+Ara-C первой линии.

Предполагаемый процент пациентов, у которых не наблюдалась фаза акселерации или бластный кризис на 84 месяца терапии, в группах иматиниба был значительно выше по сравнению с группой ИФН (92,5% против 85,1%, р<0,001). Годовой показатель прогрессирования фазы акселерации или бластного кризиса уменьшался пропорционально медикаментозной терапии и составлял менее 1% на четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживаемости без прогрессирования болезни на 84 месяца составил 81,2% в группе иматиниба и 60% в контрольной группе (р<0,001). Ежегодный уровень любого вида прогрессирования ХМЛ также в динамике уменьшался.

Общая смертность пациентов в группах иматиниба и ИФН+Ara-C составила 71 (12,8%) и 85 (15,4%) соответственно. Общий предполагаемый процент выживаемости на 84 месяца должен составлять 86,4% (83, 90) против 83,3% (80, 87) в рандомизированных группах иматиниба и ИФН+Ara-C соответственно (р=0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние оказывает высокий переходный показатель от ИФН+Ara-C к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом по выживанию в хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеупомянутых данных по иматинибу с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме в фазе ІІІ с использованием ИФН+Ara-C (n=325). В результате анализа наблюдалось преимущество иматиниба над ИФН+Ara-C в общих показателях выживаемости (р<0,001);

На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматиниба оказывал значительное влияние уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Учитывая ожидаемый процент 96% (93%) пациентов с ПЦгР (ЧЦгР) на 12 месяцев, у которых не наблюдалось развитие болезни в виде фазы акселерации или бластного кризиса на 84 месяца, только у 81% больных без ГЦгР на 12 месяцев не зафиксировано прогрессирование ХМЛ до поздней стадии на 84 месяца (р<0,001 вообще, р=0,25 между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов с уменьшением транскрипции Bcr-Abl на 12 месяцев хотя бы на 3 логарифма вероятность перехода со стадии ремиссии в фазу акселерации/бластного кризиса составляет 99% на 84 месяца. Подобные результаты были также получены во время поэтапного 18-месячного анализа.

В данном исследовании разрешалось проводить повышение дозы препарата с 400 мг до 600 мг/сут, далее - с 600 мг до 800 мг/сут. После 42 месяцев наблюдения у 11 пациентов наблюдалось уменьшение (в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. Из 11 пациентов 4 пациентам была повышена доза до 800 мг/сут, у 2 из 4 восстановился цитогенетический ответ (1 частичный и 1 полный, у последнего также получен молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, только у одного наблюдался полный полный цитогенетический ответ. Процент некоторых побочных реакций был выше у пациентов с увеличенной дозой 800 мг в сутки по сравнению с популяцией пациентов до увеличения доз (n=551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминазы или билирубина Частота возникновения других побочных эффектов аналогична или ниже.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациента проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основные категории: отсутствие гематологического ответа (29%), отсутствие цитогенетического ответа (35%) или толерантность к интерферону (36%). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от предварительного 14-месячного лечения ИФН в дозировке ≥25×10 ⁶ мкМЕ/неделю; среднее время с момента установления диагноза - 32 месяца. Основная изменяющаяся эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение (полный и частичный ответ, 0-35% Ph+ метафаз в костном мозге).

В данном исследовании 65% пациентов получили главный цитогенетический ответ, полный у 53% (подтверждено 43%) больных (см. таблицу 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95% пациентов.

Фаза акселерации. К испытанию привлечены 235 взрослых пациентов в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациентов начали лечение с дозы 600 мг.

Основная изменчивая эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, которая также отчитывалась как полный гематологический ответ, отсутствие случаев лейкемии (т.е. отсутствие бластов в костном мозге и крови, но без полного восстановления показателей периферической крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ . Подтвержденный гематологический ответ наблюдался у 71,5% пациентов (см. таблицу 2). Важно, что 27,7% больных получили также главную цитогенетическую реакцию. Полный ответ был у 20,4% (подтверждено 16%) пациентов. До сих пор у пациентов, получавших дозу 600 мг, средний срок выживаемости в ремиссии и общая выживаемость оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Миелоидный бластный кризис. К испытанию привлечены 260 пациентов с миелоидным бластным кризом. В прошлом 95 пациентов (37%) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного кризиса (уже пролеченные пациенты) и 165 пациентов (63%) не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем по протоколу было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациента начали лечение с дозы 600 мг.

Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствие признаков лейкоза или возврат к хронической фазе ХМЛ с похожими фазой акселерации критериями. В данном исследовании 31% пациентов получили гематологический ответ (36% ранее не леченных пациентов и 22% в прошлом уже леченных). Также уровень реакций на терапию был выше у больных, получавших дозу 600 мг (33%) по сравнению с получавшими 400 мг (16%, р = 0,0220). До сих пор средний срок выживаемости пациентов, ранее не лечившихся и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Лимфоидный бластный кризис. В фазу I исследования вовлечено ограниченное количество таких пациентов (n=10). Гематологический ответ в течение 2-3 месяцев наблюдался на уровне 70%.

Таблица 2

Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных ХМЛ

Дети. К I фазе клинического исследования с повышенной дозировкой препарата привлечено 26 детей <18 лет с ХМЛ в хронической фазе (n=11), во время бластного кризиса или с Ph+ острым лейкозом (n=15). Данная популяция больных в прошлом получала интенсивную терапию: у 46% в анамнезе трансплантация костного мозга (ТКМ) и у 73% комбинированная химиотерапия. Пациентам была назначена дозировка иматиниба 260 мг/м ² /сут (n=5), 340 мг/м ² /сут (n=9), 440 мг/м ² /сут (n=7) и 570 мг/м ²/сутки (n=5). Из общего количества доступны для анализа всего 9 пациентов с хронической стадией ХМЛ и цитогенетическими данными; 4 (44%) и 3 (33%) пациенты получили соответственно полную и частичную цитогенетическую реакцию, значение ГЦГР - 77%.

Всего в фазу II открытого многоцентрового неконтролируемого исследования вовлечен 51 ребенок с впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м ² /сут иматиниба без перерыва в связи с отсутствием дозолимитирующей токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей с впервые диагностированным ХМЛ был получен быстрый ответ на лечение: ПГР - 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции (ПЦгР) у 65%, что похоже на полученный результат у взрослых пациентов. Также дополнительно ЧЦгР наблюдалась у 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. У большинства больных, получивших ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценено на уровне 5,6 месяца (на основе метода Каплана-Мейера).

Клинические исследования Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомоположительный острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностирован Ph+ГЛЛ .В процессе контролируемого исследования (ADE 10) эффективности иматиниба по сравнению с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет применяли монотерапию иматинибом. В результате достигнут значительно более высокий уровень полного гематологического ответа по сравнению с химиотерапией (96,3% против 50%; р=0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом была назначена пациентам, которые плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9 (81,8%) из 11 больных получили полный гематологический ответ. Клинический эффект связывается со значительным уменьшением транскрипции bcr-abl в группе иматиниба по сравнению с группой химиотерапии через 2 недели лечения (р=0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидационную химиотерапию (см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr-abl в обеих группах через 8 недель был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не было зафиксировано различий в продолжительности ремиссии, выживании при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях продолжительности ремиссии (р=0,01) и выживаемости после полного выздоровления.

Во время четырех неконтролируемых клинических исследований (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции из 211 впервые диагностированных Ph+ГЛЛ пациентов получили результаты, аналогичные вышеприведенным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией (см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа у 93% (147 из 158 исследованных пациента) и уровню главного цитогенетического ответа у 90% (19 из 21 исследованного пациента). Полная молекулярная реакция достигла 48% (49 из 102 исследованных больных). Показатели выживания после полного выздоровления (ВПЛ) и общей выживаемости (ОИ) в двух исследованиях (AJP01 и AUS01) превысили 1 год, что больше данных исторического мониторинга (ВПЛ<0,001; ОВР<0,0001).

Таблица 3

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом

Педиатрические пациенты

В исследовании I2301 93 пациента (в возрасте от 1 до 22 лет) с Ph + ГЛЛ были причислены к открытому, многоцентровому, последовательной когорте, нерандомизированному испытанию фазы III и получали лечение иматинибом (340 мг/м ²/сутки) в сочетании с интенсивной химиотерапией после индукционной терапии. Иматиниб вводили с перерывами в когортах 1-5, с увеличением продолжительности и ранним началом приема иматиниба от когорты к когорте; когорта 1, которая получает самую низкую интенсивность, и когорта 5, которая получает наивысшую интенсивность иматиниба (длительная продолжительность в днях с постоянной суточной дозировкой иматиниба во время первых курсов химиотерапии). Постоянное ежедневное применение иматиниба в начале лечения в сочетании с химиотерапией у когорты 5 пациентов (n=50) улучшило 4-летнюю выживаемость без событий (EFS) по сравнению с историческим контролем (n=120), получавшим стандартную химиотерапию без иматиниба (69,6) % против 31,6% соответственно). По оценкам, 4-летняя ОС у когортных 5 пациентов составила 83,6% по сравнению с 44,8% в предыдущих контрольных группах.

Таблица 4

Схема лечения химиотерапией в комбинации с иматинибом в исследовании I2301

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, VP-16 - этопозид, MTX - метотрексат, в/в - внутривенно, п/ш - подкожно, IT - внутрикожный, PO - пероральный, IM - внутримышечный, ARA-C - цитарабин, CPM - циклофосфамид, VCR - винкристин, DEX - дексаметазон, DAUN - даунорубицин, L-ASP - L-аспарагиназа, ПЭГ-АСП = ПЭГ аспарагиназа, МЕСНА - 2-меркаптоэтан сульфонат натрия, ІІІ - или до MTX уровень <0, .

Исследование AIT07 было многоцентровое, открытое, рандомизированное, фаза II/III исследования, включавшее 128 пациентов (возраст от 1 до 18 лет), получавших лечение иматинибом в сочетании с химиотерапией. Данные по безопасности этого исследования с большой вероятностью соответствуют профилю безопасности иматиниба для пациентов с Ph+ГЛЛ.

Обострение/резистентность Ph+ГЛЛ. При применении монотерапии иматинибом пациентам с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ ответ на медикаментозную терапию зафиксирован у 53 из 411 больных, главная цитогенетическая реакция - у 23%, гематологическая реакция - у 30% (9%). Примечание: 353 из 411 пациентов лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главном ответе на проводимую терапию. Среднее время прогрессирования всей популяции (411 больных) с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ составляло 2,6-3,1 месяца, а средний показатель общей выживаемости - от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением только пациентов от 55 лет.

Клинические исследования МДС/МПС

Клинический опыт применения иматиниба при данной патологии ограничен и основан на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Отсутствуют какие-либо клинические исследования, демонстрирующие значительный клинический эффект медикаментозной терапии или роста уровня выживаемости больных. Во время фазы II открытого многоцентрового клинического исследования (B2225) проводилось тестирование иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, угрожающими жизни и связанные с Abl, Kit или PDGFR протеинтирозинкиназы. В испытании принимали участие 7 больных МДС/МПС, получавших 400 мг иматиниба в день. У трех из них наблюдалась ПГР и у одного - ЧГР. В ходе исследования три из четырех пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR получили гематологический ответ (2 ПГР и 1 ЧГР). Возраст больных составлял от 20 до 72 лет.

Был создан реестр исследований (исследование L2401) для сбора данных о долгосрочной безопасности и эффективности у пациентов, страдавших миелопролиферативными новообразованиями с реаранжированием PDGFR-β и получавших лечение иматинибом. 23 пациента, зарегистрированных в этом реестре, получали иматиниб в средней суточной дозе 264 мг (диапазон: от 100 до 400 мг) средней продолжительностью 7,2 года (от 0,1 до 12,7 года). Из-за обзорности этого реестра данные для гематологических, цитогенетических и молекулярных оценок были доступны для 22, 9 и 17 из 23 зачисленных пациентов соответственно. Если предположить, что пациенты с отсутствующими данными не давали клинического ответа на лечение, ХСН наблюдался у 20/23 (87%) пациентов, CCyR - у 9/23 (39,1%) пациентов, а MR - у 11/23 (47) ,8%) пациентов соответственно. Когда коэффициент ответа рассчитывается у пациентов,

Также в дальнейшем в 13 изданиях были опубликованы отчеты о 24 пациентах с МДС/МПС. 21 больной получал 400 мг иматиниба в сутки, остальным были назначены меньшие дозировки. Перестройка гена PDGFR обнаружена у 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 - ЧГР. Возраст больных составлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 из 11 пациентах, все они находились в цитогенетической ремиссии (период 32-38 месяцев). В подобной публикации приведены данные длительного наблюдения за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR (5 больных с исследованием В2225). Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев (от 24 до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них длится уже 4 года. У 11 больных зафиксирована быстрая ПГР, у 10 - полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций. Гематологический и цитогенетический ответ возник в среднем в течение 49 месяцев (от 19 до 60) и 47 месяцев (от 16 до 59) соответственно. Уровень общей выживаемости с момента установления диагноза составил 65 месяцев (от 25 до 234). Применение иматиниба пациентам без генетических транслокаций не приводило к значительным клиническим результатам.

Отсутствуют какие-либо клинические исследования детей с МДС/МПС. Информация о 5 пациентах с МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях. Возраст больных был от 3 мес до 4 лет, иматиниб назначали в дозе 50 мг или от 92,5 мг/м ² до 340 мг/м ² в сутки. У всех пациентов зафиксирован полный гематологический ответ, цитогенетический и/или клинический ответ.

Клинические исследования с участием пациентов с ГЭС/ХЭЛ

В процессе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II (исследование препарата B2225) проводилось испытание иматиниба в различных популяциях пациентов с заболеваниями, угрожавшими жизни, связанными с Abl, Kit или протеинтирозинкиназой рецептора ТФР. В ходе этого исследования 14 пациентов с ГЭС/ХЭЛ проходили лечение иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг/сут. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях серии случаев, 162 пациента с ГЭС/ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 до 800 мг в сутки. Цитогенетические нарушения оценивались у 117 пациентов с общей популяцией 176 пациентов. У 61 из 117 пациентов была обнаружена гибридная киназа FIP1L1-PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще у четырех пациентов с ГЭС была обнаружена положительная реакция на FIP1L1-PDGFRα. Все 65 пациентов с положительной реакцией на гибридную киназу FIP1L1-PDGFRα достигли стойкого гематологического ответа в течение месяца (диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензурированы на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 из 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом последующего наблюдения 28 месяцев (диапазон 13-67 месяцев). Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении симптоматики и нарушениях функций других органов. Наблюдали улучшения со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечного тракта.

Контролируемые исследования с участием детей с ГЭС/ХЭЛ не проводились. В 3 публикациях о трех (3) пациентах с ГЭС и ХЭЛ, связанных с рецептором ТФР, была зарегистрирована перестройка генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, иматиниб таким пациентам вводили в дозе 300 мг/м ² в сутки или в диапазоне доз 200-400 мг/сут. Все пациенты достигли полного гематологического ответа, полного цитогенетического ответа и/или полного молекулярного ответа.

Клинические исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСП

Одно открытое рандомизированное неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось с участием пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСП. В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациентов для приема препарата в дозе 400 или 600 мг перорально 1 раз в сутки на срок до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit-положительной злокачественной ГИСП, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились иммуногистохимические анализы с Kit-антителами (А-4502, кроличьи поликлональные антисыворотки, 1:100; ДАКО корпорация, Карпинтерия, Калифорния) в соответствии с анализом методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскирования антигена.

Первоначальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Опухоли должны быть измерены хотя бы в одном месте заболевания, характеристики ответа базировались на критериях Юго-Западной онкологической группы (SWOG). Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5

Лучший ответ опухоли в исследовании STIB2222 (ГИСТ)

Различий в частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество пациентов, у которых было стабильное течение заболевания к моменту промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении (средний период последующего наблюдения составлял 31 месяц). Среднее время до получения ответа составляло 13 недель (95% ДИ 12-23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов составляло 122 недели (95% ДИ 106-147), тогда как в общей популяции исследования он составлял 84 недели (95% ДИ 71-109). Средний показатель общей выживаемости не достигнут. Оценка по методу Каплана-Мейера для установления выживаемости после 36-месячного периода последующего наблюдения составила 68%.

В двух клинических исследованиях (исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматиниба была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессированием при более низких суточных дозах (400 мг или 600 мг). Для общего клинического эффекта на уровне 26% суточная доза была увеличена до 800 мг в целом у 103 пациентов; 6 пациентов достигли частичной ремиссии и 21 - стабилизации заболевания после эскалации дозы. Как показали доступные данные по безопасности, повышение дозы до 800 мг/сут у пациентов с прогрессированием при более низких дозах (400 мг или 600 мг/сут) не влияет на профиль безопасности иматиниба.

Клинические исследования с участием пациентов с ГИСП при проведении адювантной терапии

В процессе многоцентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого исследования фазы III (Z9001) с участием 773 пациентов иматиниб исследовался как адъювантная терапия. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В исследование были включены пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГИСП, экспрессировавшие Kit-белок по результатам иммунохимического исследования и размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГИСП в течение 14-70 дней до регистрации. После резекции первичной ГИСП пациенты были рандомизированы в одну из двух групп исследования: иматиниб в дозе 400 мг/сут или плацебо в течение одного года.

Первоначальной конечной точкой исследования было безрецидивное выживание (БРВ), которое определяется как время от даты рандомизации до даты рецидива или смерти по какой-либо причине.

Иматиниб значительно увеличивал БРВ, у 75% пациентов было зарегистрировано безрецидивное выживание на 38 месяцев приема иматиниба по сравнению с 20 месяцами в группе приема плацебо (95% ДИ [30 - без оценки]; [14 - без оценки] соответственно); (относительный риск - 0,398 [0,259-0,610], р<0,0001). В течение года общее БРВ значительно улучшилось в группе приема иматиниба (97,7%) по сравнению с плацебо (82,3%) (р<0,0001). Риск рецидива, таким образом, уменьшился примерно на 89% по сравнению с плацебо (отношение рисков - 0,113 [0,049-0,264]).

Риск рецидива у пациентов после операции по удалению первичной ГИСП оценивали методом ретроспективного анализа на основе прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов, начавших лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США приведены в таблице 6. В группах с низкой и очень низкой степенью риска преимуществ не отмечены. Не было преимуществ и в показателе всеобщей выживаемости.

Таблица 6

Резюме анализа БРВ в процессе исследования Z9001 в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии Вооруженных сил США

* полный период дальнейшего наблюдения; не определен.

В процессе второго многоцентрового открытого исследования фазы III (SSG XVIII/AIO) сравнивалось лечение иматинибом в дозе 400 мг/сут в течение 12 месяцев с 36-месячным периодом лечения пациентов после хирургической резекции ГИСП и одним из следующих параметров: диаметр опухоли >5 см и митотический индекс >5/50 в поле зрения или диаметр опухоли >10 см и любой митотический индекс или опухоль любого размера с мифическим индексом >10/50 в поле зрения или опухолями с прорывом в брюшную полость. В общей сложности 397 пациентов согласились на участие в исследовании и были рандомизированы (199 пациентов в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст составил 61 год (диапазон от 22 до 84 лет).

Первоначальной конечной точкой исследования являлось БРВ.

При лечении иматинибом в течение 36 месяцев БРВ было значительно дольше по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (с общим отношением рисков (ВР) = 0,46 [0,32, 0,65], р<0,0001) (см. таблицу 7). .

Кроме того, при лечении иматинибом в течение 36 месяцев значительно дольше была общая выживаемость (ОВ) по сравнению с 12 месяцами лечения иматинибом (ВР = 0,45 [0,22, 0,89], р<0,0187) (см. таблицу 7). ).

Большая продолжительность лечения (>36 месяцев) может задержать начало последующих рецидивов, однако влияние этого открытия на общую выживаемость остается неизвестным.

Общее количество смертей составило 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 - в группе лечения в течение 36 месяцев.

При анализе пациентов, которые начали проходить лечение, то есть в том числе всей исследуемой популяции, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало более лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом анализе подгрупп по типу мутаций ВР для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев для пациентов с мутациями экзона 11 составляло 0,35 [95% ДИ: 0,22; 0,56]. Нельзя было сделать выводы по другим подгруппам с менее распространенными мутациями в связи с малым количеством наблюдаемых событий.

Таблица 7

Лечение иматинибом в течение 12 месяцев и 36 месяцев (исследование SSGXVIII/AIO)

Контролируемые исследования с участием детей с c-Kit положительными ГИСП не проводились. В 7 публикациях сообщалось о 17 пациентах с ГИСП (с Kit и ТФРР мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался от 8 до 18 лет, и матиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапию или в диапазоне доз от 300 до 400 мг/сут. У большинства детей, проходивших лечение ГИСП, не хватало данных, подтверждающих c-Kit или ТФРР мутации, которые могли бы привести к смешанным клиническим результатам.

Клинические исследования с участием пациентов с ДФСВ

Одно открытое многоцентровое клиническое исследование фазы II (исследование B2225) проводилось с участием 12 пациентов с ДФСВ, получавших лечение иматинибом в дозе 800 мг/сут. Возраст пациентов с ДФСВ колебался от 23 до 75 лет; ДФСВ были метастатическими с локальным рецидивом после первичной резекции и не подвергались дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Первоначальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включенных в исследование, у 9 наблюдался ответ на лечение, у одного - полный и у 8 - частичный. У трех пациентов с частичным ответом впоследствии отсутствовали признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана продолжительности терапии в исследовании B2225 составила 6,2 месяца с максимальной продолжительностью 24,3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентах с ДФСВ, проходивших лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или в дозе 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 - полный и у 2 - частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до 20 месяцев. Транслокация t(17:22)[(q22:q13)] или продукт его гена имелись почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом. проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или в дозе 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 - полный и у 2 - частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до 20 месяцев. Транслокация t(17:22)[(q22:q13)] или продукт его гена имелись почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом. проходили лечение иматинибом в дозе 400 мг (4 случая) или в дозе 800 мг (1 случай) в сутки. У 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, у 3 - полный и у 2 - частичный. Медиана продолжительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до 20 месяцев. Транслокация t(17:22)[(q22:q13)] или продукт его гена имелись почти у всех пациентов, у которых наблюдался ответ на лечение иматинибом.

Контролируемые исследования с участием детей с ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у 5 пациентов была зарегистрирована перестройка генов, связанная с ДФСВ и рецептором ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг/сут или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м ² в сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика иматиниба

Оценка фармакокинетики иматиниба производилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация иматиниба в плазме крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматиниба в плазме крови имеет разные уровни среди пациентов при пероральном приеме препарата. При применении препарата с пищей, имеющей высокое содержание жиров по сравнению с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение _Cmax иматиниба на 11% и удлинение _tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хирургического вмешательства в желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовалось.

Распределение

По данным исследований in vitro , при клинически значимых концентрациях примерно 95% иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым -гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro имеет фармакологическую активность, подобную неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболита составляют всего 16% AUC для иматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови подобно неизмененному препарату.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC _(0-48) ). Остальная циркулирующая радиоактивность состоит из ряда незначительных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, катализирующим биотрансформацию иматиниба. Из группы потенциальных препаратов для совместного лечения (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC _{50 50} мкм) и флуконбузол иматиниба, которая может иметь клиническое значение.

Иматиниб, по данным исследований in vitro , показал, что может являться конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение K _i в микросомах печени человека составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови больных составляла 2-4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 и/или CYP3A4/5-метаболизма препаратов в сыворотке крови возможно. Иматиниб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацила, но тормозится метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (K _i = 34,7 мкМ). Это значение К _iгораздо выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, применяющих иматиниб, следовательно, при одновременном применении с 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом лекарственное взаимодействие не ожидается.

Вывод

После перорального применения ¹⁴ C-меченного иматиниба приблизительно 81% его выводится через 7 суток с калом (68% введенной дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном состоянии выводится примерно 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные препараты выводятся в виде метаболитов.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения _после перорального приема у здоровых добровольцев составляет примерно 18 часов, что подтверждает, что назначение дозы 1 раз в сутки приемлемо. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматиниба не меняется, кумуляция при постоянном приеме дозы в 1,5-2,5 раза превышала первоначальное значение.

Фармакокинетика у пациентов с ГИСП

У пациентов с ГИСП экспозиция была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении в той же дозе (400 мг/сут). На основании предварительного анализа фармакокинетики в популяции у пациентов с ГИСТ было установлено три переменных (альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), имевших статистическое отношение к фармакокинетике иматиниба. Снижение значения альбумина вызвало уменьшение клиренса (CL/F), а также более высокий уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели не достаточно значимы, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печени может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетических данных популяции у пациентов с ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения (12% увеличение у пациентов >65 лет). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматиниба: для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс составляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс вырастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматиниба не зависит и от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей и подростков

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутрь в обеих фазах исследований. Способ применения детям - 260 и 340 мг/м ² /сут, что имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м ² /сут выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного применения.

На основании сводного популяционного фармакокинетического анализа у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другими гематологическими нарушениями, леченными иматинибом), клиренс иматиниба увеличивается с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После исправления эффекта ППТ другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что влияние иматиниба у детей, получавших 260 мг/м ² 1 раз в сутки (не превышая 400 мг 1 раз в сутки) или 340 мг/м ² 1 раз в сутки (не превышает 600 мг 1 раз в сутки) , были аналогичными показателям у взрослых пациентов, получавших иматиниб 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции огранов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматиниба невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение общего клиренса незначительное. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует 1,5-кратному росту уровня альфа-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым прочно связывается иматиниб. Клиренс иматиниба, не связанного с белками плазмы крови, вероятно похож у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетических исследований показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматиниба не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТХ L01X E01.

Активные вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматиниба в плазме крови

Взаимодействие с веществами, ингибирующими активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир, антимикотиками группы азолов, включая макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматиниба. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматиниба (среднее значение _Cmax и AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с однократной дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4). Следует быть осторожным при назначении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя обыкновенного), могут значительно снизить эффект иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицина 600 мг с последующим введением разовой дозы 400 мг иматиниба приводила к снижению C _maxи AUC (0 - ∞), по крайней мере, на 54% и 74% от соответствующих значений без применения рифампицина. Аналогичные результаты были получены у пациентов со злокачественными глиомами, получавших иматиниб, принимая при этом ферментиндуцирующие антиконвульсанты (ФИАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. По сравнению с пациентами, не принимающими ФИАК, значение AUC в плазме крови для иматиниба снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под влиянием иматиниба

Иматиниб повышает средние значения C _max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование иматинибом CYP3A4. Поэтому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диерготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомином). Иматиниб может увеличить концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечения, который ассоциируется с применением иматиниба (например, геморрагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия, должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола, при этом _Cmax и AUC метопролола увеличиваются примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). При назначении иматиниба совместно с субстратами CYP2D6 корректировка дозы не необходима, однако осторожность рекомендуется при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для пациентов, получающих метопролол, следует рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматиниба и 1000 мг парацетамола. Влияние высших доз иматиниба и парацетамола не изучалось.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматиниба и парацетамола.

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, экспозиция левотироксина в плазме крови может быть уменьшена при одновременном применении иматиниба, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов до сих пор остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматиниба вместе с химиотерапией Ph + ГЛЛ пациентам, но лекарственное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами не очень положительным. Может возрастать частота нежелательных явлений, ассоциированных с иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и другие. Сообщалось, что применение иматиниба вместе с L-аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматиниба в комбинации с другими лекарственными средствами требует особой осторожности.

действующее вещество: иматиниб;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 400 мг иматиниба (в виде иматиниба мезилата);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

состав пленочной облолонки: опадрай белый(содержит спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут чувствовать побочные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 15 дней после прекращения лечения Неопакс®.

Беременность

Данные о применении иматиниба беременным женщинам ограничены. Были сообщение постмаркетинговый период о спонтанные аборты и врожденные аномалии младенцев у женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Иматиниб не следует применять во время беременности без крайней необходимости. Если препарат применяют при беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.

Грудное вскармливание

Информация о концентрации иматиниба в грудном молоке ограничено. Исследования, проведенные с участием двух женщин, которые кормили грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме крови, что изучалось в одной пациентки, составил 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что позволяет предположить наличие значительного количества метаболита в грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматиниба и метаболита и максимального ежедневного потребления молока грудными детьми, общий ожидаемый влияние было низким (~ 10% терапевтической дозы). Однако по неизвестным последствия воздействия малых доз иматиниба на младенцев женщины, принимающие иматиниб, не должны кормить грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не отмечалось влияния на фертильность самцов и самок крыс. Исследование пациентов, получавших иматиниб и его влияние на фертильность и гаметогенез не проводились. Пациентам, озабоченным их фертильностью при лечении иматинибом, следует проконсультироваться с врачом.

Нет опыта применения препарата Неопакс® детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph + ОЛЛ до 1 года.

Опыт применения у детей с MДС / MПЗ, ВДФСО, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба для детей с MДС / MПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ (до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеющиеся опубликованные данные, но разработать рекомендации по дозированию нет возможности.

Неопакс® показан для лечения:

• взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с положительной (Ph +) филадельфийской хромосомой (BCR-ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения;
• взрослых и детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе после неудачи в терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластной кризиса;
• взрослых и детей с впервые диагностированной острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ), с положительной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии;
• взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph + ОЛЛ, как монотерапия;
• взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферуючимы болезнями (МДС / Мпх), связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)
• взрослых пациентов с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перегруппировкой генов FIP1L1-PDGFRα.

Влияния Неопакс® на результат трансплантации костного мозга обнаружено не было.

Неопакс® показан для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП)
  адъювантной лечения взрослых пациентов, у которых отмечается значительный риск рецидива Kit (CD 117)-положительных злокачественных ГИСП после резекции; пациенты, которые
• имеют низкий или очень низкий риск рецидива, а не повини получать адъювантной терапии;
• лечения взрослых пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (ВДФСО) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической ВДФСО, которые не поддаются хирургическому удалению.

Эффективность препарата обусловлена ​​общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ, острый лимфобластный лейкоз (Рh + ОЛЛ), MDS / MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + ОЛЛ, MDS / MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт в лечении пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний.

Для доз по 400 мг и выше (см. Рекомендации по дозировке ниже) доступны таблетки по 400 мг (неделимые).

Для доз, других 400 и 800 мг (см. Рекомендации по дозировке ниже), доступные таблетки по 100 мг, что делятся.

Назначенную дозу следует принимать внутрь во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечным расстройствам. Дозы по 400 и 600 мг принимать 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг нужно разделить на два приема в день по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки (таблеток).

Дозировка для взрослых пациентов при ХМЛ

Рекомендуемая доза Неопаксу® составляет 400 мг / день для взрослых больных ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии следующих критериев: <15% бластов в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов> 100 * 109 / л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендуемая доза Неопаксу® составляет 600 мг в сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любого из таких бластов: бласты ≥15%, но <30% в крови или костном мозге, бласты и промиелоциты ≥30% в крови или костном мозге (при условии, что бластов <30%), базофилы в периферической крови ≥20%, тромбоциты 100 * 109 / л, не связанных с терапией.

Рекомендуемая доза Неопаксу® при бластном кризисе - 600 мг в сутки. Бластный кризисов определяется при количестве бластов ≥30% в крови или костном мозге или при экстрамедуллярного болезни, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения. Во время клинических исследований лечения Неопаксом® продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования болезни. Эффект при прекращении лечения после достижения полной цитогенетической ответа не был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг до максимальной 800 мг (назначают по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного кризис можно рассматривать по отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подлежать тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозирование при ХМЛ у детей

При дозировке для детей или подростков необходимо учитывать площадь поверхности тела (мг / м2). Доза 340 мг / м2 в сутки рекомендована для детей или подростков с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации (превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможно 1 раз в день или суточную дозу можно разделить на два приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы пока базируются на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы с 340 мг / м2 до 570 мг / м2 в сутки (превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей или подростков при отсутствии выраженных побочных действий и выраженной нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, при следующих обстоятельствах: прогрессирование заболевания (в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови после как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутой цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подлежать тщательному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах возрастает.

Дозирование при Ph-положительной (Ph +) ОЛЛ у взрослых

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки.

Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах ухода.

Учитывая имеющиеся данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме 600 мг в сутки в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, объединения и содержание фаз химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph + ОЛЛ. Длительность терапии Неопаксом® может изменяться в соответствии с выбранной программы лечения, но в целом длиннее прием иматиниба показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph + ОЛЛ дозирования в количестве 600 мг в сутки как монотера 

пия является безопасным, эффективным и может быть назначен до тех пор, пока наблюдаются признаки прогрессирования заболевания.

Дозирование при Ph-положительной (Ph +) ОЛЛ у детей

Дозировка для детей должно зависеть от площади поверхности тела (мг / м2). Рекомендуемая суточная доза для детей с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ) составляет 340 мг / м2 (превышать максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при МДС / Мпх

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для взрослых пациентов с МДС / Мпх составляет 400 мг в сутки.

Во время единственного на сегодня клинического исследования лечения иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогрессирования заболевания. На момент анализа средняя продолжительность лечения была 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозирование при ГЭС и / или ХЭЛ

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ГЭС / ХЭЛ составляет 100 мг в сутки.

Повышение дозы со 100 мг до 400 мг в сутки возможно в случае отсутствия побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается эффективность применения препарата.

Дозирование для пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными гиста для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гиста после резекции

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг в сутки.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы с 400 мг до 600 или 800 мг в сутки для пациентов с прогрессированием при меньших дозах.

Во время клинических испытаний с участием пациентов с ГИСП лечения иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдалось прогрессирование заболевания. На анализе средняя продолжительность лечения составляла 7 месяцев (7 дней-13 месяцев). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не был исследован.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® при адъювантной терапии для взрослых пациентов с последующей резекцией ГИСП составляет 400 мг в сутки. Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена. Продолжительность лечения при клинического испытания по этим показаниям составляла 36 месяцев.

Дозирование при неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (ВДФСО)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Неопакс® для пациентов с ВДФСО составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопаксу® лечения необходимо отложить до улучшения состояния. После этого лечение можно продолжить по мере необходимости в зависимости от тяжести прежнее состояние.

Если возникает увеличение количества билирубина более чем в 3 раза от установленной верхней границы нормы (ULN) или печеночных трансмиттеров более чем в 5 раз от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется до количества, меньшего в 1,5 раза от ULN, и количество печеночных трансмиттеров в количестве, меньшей в 2,5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить дальше при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг в сутки и для детей или подростков - с 340 до 260 мг / м2 в сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 8.

Таблица 8

Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Особенности применения

Одновременное применение иматиниба вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольными антимикотиками, некоторыми макролидами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, альфентанилом, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматиниба и лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного), может значительно ослабить действие иматиниба, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, которые находились на заместительной терапии левотироксином при лечении иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% препарата выводится почками. У пациентов с нарушениями функции печени (легкого, среднего или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и уровень печеночных ферментов. У пациентов с ГИСП возможные печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печени.

При применении иматиниба были случаи поражения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозной химиотерапии, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к нарушению функции печени (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

Тяжелые проявления задержки жидкости (плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно в 2,5% больных с впервые диагностированным ХМЛ, которые принимали иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательно изучены, при необходимости следует принять соответствующие поддерживающих и терапевтических мероприятий. В процессе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматиниба больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) при инфильтрации ГЭС-клеток в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы единичные случаи кардиогенного шока / дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЭС-клеток. Это состояние, как сообщается, является обратимым при назначении системных стероидов, принятии мер поддержки кровообращения и временной отмене иматиниба. Зарегистрированные кардиологические нежелательные явления при терапии иматинибом является нечастыми, до начала лечения в популяции ГЭС / ХЭЛ следует тщательно оценить соотношение польза / риск от такой терапии.

Миелодиспластические / миелопролиферуючи заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому до назначения иматиниба необходима консультация кардиолога, проведение эхокардиографии и определения сывороточного тропонина у пациентов с ГЭС / ХЭЛ и у пациентов с МДС / МПЗ или СМ, ​​которые ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициировании терапии иматинибом следует учитывать возможность надзора в кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг / кг) в течение одной-двух недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В процессе исследования пациентов с неоперабельным и / или метастатическим ГИСП сообщалось о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было обнаружено факторов (таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение степени васкуляризации и повышение склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического течения ГИСП, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Дополнительно были сообщения о сосудистые эктазии антрального отдела желудка как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений при Постма 

аркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения иматиниба.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Из-за возможного возникновения СЛП перед введением иматиниба рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения по поводу высокого уровня мочевой кислоты.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантная течением, требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистов и гепатологов, имеющих опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, нуждающихся в лечении иматинибом, следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей из-за риска фототоксично, связанной с приемом иматиниба. Пациентов следует научить пользоваться защитной одеждой и использовать солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные отчеты о случаях на Неопакс (см. Раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, получающего Неопакс, случаются лабораторные или клинические результаты, связанные с TMA, лечение следует прекратить, а тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител ADAMTS13, следует завершить. Если анти-АДАМТС13-антитело повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечения Неопакс не следует продолжать.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопении, вероятно, связана со стадией заболевания, на которой происходит лечение, и они были более частыми у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластным кризисом по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно уменьшить.

У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени (уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержание иматиниба в плазме крови преимущественно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме крови этих больных альфа-1-кислого гликопротеина (АГП), белка, который связывается с иматинибом. Лечение пациентов с нарушениями функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимыми ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на тех пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании среди педиатрической популяции ХМЛ было выявлено статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) средних показателей стандартного отклонения высоты после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от статуса пубертата и пола. Рекомендуется тщательный контроль за ростом детей, находящихся на лечении иматинибом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Неопакс® в своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в единичных случаях, указанны ниже системно-органными классами и по частоте. Категории частоты определяются по шкале: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), редко (≥1 / 10000 < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести.

Таблица 10

Побочные реакции в клинических исследованиях

Опыт назначения высоких доз, чем рекомендуемая терапевтическая доза, ограничен. Единичные сообщения о передозировке иматиниба поступали спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В общем о последствиях подобных случаев было сообщено как «улучшение» или «выздоровление».

Взрослые

1200-1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 суток): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг (3200 мг ежедневно в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечный боль.

6400 мг (однократно): один случай, когда пациент имел тошноту, рвоту, боль в животе, повышение температуры тела, отек лица, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (однократно): зарегистрированы рвота и боль по ходу желудочно-кишечного тракта.

Дети

У одного 3-летнего мальчика после однократного приема 400 мг наблюдались рвота, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после однократного приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат представляет собой ингибитор тирозинкиназы. Его действие направлено на блокировку определенных сигналов клеток, что позволяет предотвратить их дальнейший рост. Иматиниб используется при лечении определенных лейкозов, положительных по филадельфийской хромосоме.