Мультак 400 мг №60 таблетки

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета удлиненные таблетки с пленочным покрытием, с одной стороны – гравировка 4142, а с другой – двойная волнистая линия.

Механизм деяния. Дронедарон является мультиканальным блокатором, ингибирующим калиевые каналы (включая IK(Ach), IKur, IKr, IKs) и таким образом продлевает потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерные периоды (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II). У животных дронедарон предотвращал фибрилляцию предсердий или восстанавливал нормальный синусовый ритм в зависимости от используемой экспериментальной модели. Он также предотвращал желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков в нескольких животных моделях. Такое действие, наиболее вероятно, обусловлено его электрофизиологическими свойствами, присущими всем четырем классам по классификации Вогана-Уильямса.

Фармакодинамические свойства. В экспериментальных моделях на животных дронедарон замедляет частоту сердечных сокращений. Он продлевает длину цикла Венкебаха и интервалы AH, PQ, QT; в то же время, он не оказывает заметного влияния или незначительно удлиняет интервалы QTc, HV и QRS. Он увеличивает эффективные рефрактерные периоды (ЭРП) в предсердии, предсердно-желудочковом узле и продолжает ЭРП в желудочке с минимальной обратной степенью зависимости от частоты применения.

Дронедарон снижает АД и сократительную способность миокарда (dP/dt max), не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.

Дронедарон обладает сосудорасширяющими свойствами, более выраженными в отношении коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота) по сравнению с периферическими артериями.

Дронедарон оказывает косвенное антиадренергическое действие; он снижает альфа-адренергический ответ со стороны АД ​​на эпинефрин, а также бета-1 и бета-2 ответа на изопротеренол.

Клиническая эффективность и безопасность

Снижение риска госпитализации по поводу фибрилляции предсердий (ФП). Эффективность дронедарона в снижении риска госпитализации, обусловленной ФП, была продемонстрирована у пациентов с ФП на момент включения в исследование или в анамнезе, а также с дополнительными факторами риска, принявшими участие в многоцентровом международном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ATH. Пациенты должны были иметь по крайней мере один фактор риска (к которым относились возраст, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, ранее перенесенное цереброваскулярное событие, диаметр левого предсердия ≥50 мм или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <0,40) в сочетании с трепетание предсердий и синусовый ритм, оба из которых были задокументированы по меньшей мере за последние 6 месяцев. Пациенты, получавшие амиодарон в предыдущие 4 недели до момента рандомизации, в исследование не включались. При включении в исследование пациенты должны были иметь фибрилляцию/трепетание предсердий или синусовый ритм, восстановленный после спонтанной конверсии или после любой из медицинских процедур, направленных на конверсию ритма. максимальной продолжительностью до 30 месяцев (медиана продолжительности наблюдения за пациентами составляла 22 месяца), получая при этом либо дронедарон 400 мг дважды в сутки (2301 пациент), либо плацебо (2327 пациентов), которые назначали в дополнение к стандартному лечению, в котором применяли бета -блокаторы (71%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II (69%), препараты наперстянки (14%), блокаторы кальциевых каналов (14%), статины (39%), пероральные антикоагулянты ( 60%), средства длительной антитромбоцитарной терапии (6%) и диуретики (54%).

В качестве первичной конечной точки в этом исследовании рассматривалось время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или случай летального исхода по какой-либо причине.

Пациенты были в возрасте от 23 до 97 лет, 42% из них были старше 75 лет. 47% пациентов были лицами женского пола, и большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе (89%).

У большинства пациентов была артериальная гипертензия (86%) и органическое заболевание сердца (60%) (в том числе ишемическая болезнь сердца 30%; застойная сердечная недостаточность (ЗСН): 30%; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45%: 12 %). У 25 % участников была ФП на момент включения в исследование.

По результатам исследования применение дронедарона приводило к уменьшению частоты случаев госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу по какой-либо причине на 24,2% по сравнению с плацебо (p<0,0001).

Снижение частоты госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу по какой-либо причине было сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от начальных характеристик пациентов или лекарственных средств, которые они принимали (ингибиторы АПФ или БРА II, бета-блокаторы, препараты наперстянки, статины. , блокаторы кальциевых каналов, диуретики).

Оценка относительного риска (дронедарон 400 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо) с 95% доверительными интервалами в соответствии с выбранными базовыми характеристиками – первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам или летальному исходу по какой-либо причине.

Абсорбция. Дронедарон хорошо всасывается после приема внутрь вместе с пищей (по крайней мере на 70%). Однако в связи с пресистемным метаболизмом первого прохождения абсолютная биодоступность дронедарона (принимаемая во время еды) составляет 15%. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в среднем в 2-4 раза. После приема внутрь вместе с пищей пиковые плазменные концентрации дронедарона и его основного активного циркулирующего метаболита (N-дебутиловый метаболит) достигаются в течение 3–6 часов. После многократного применения препарата в дозе 400 мг дважды в сутки равновесное состояние достигается в течение 4–8 дней лечения, а среднее отношение кумуляции дронедарона находится в пределах от 2,6 до 4,5. Средняя Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84–147 нг/мл, экспозиция основного N-дебутилового метаболита подобна экспозиции первичного соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила изменяется умеренно в зависимости от размера дозы: двукратное увеличение дозы приводит примерно к 2,5-3-кратному повышению значения Cmax и AUC.

Распределение. Связывание дронедарона и его N-дебутилового метаболита с белками плазмы in vitro составляет 99,7% и 98,5% соответственно и является ненасыщенным. Оба соединения связываются преимущественно с альбумином. После введения препарата объем распределения в равновесном состоянии (Vss) находится в диапазоне от 1200 до 1400 л.

Биотрансформация. Дронедарон экстенсивно метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP 3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Главным путем метаболизма препарата является его N-дебутилирование с образованием основного циркулирующего активного метаболита и последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита – пропионовой кислоты с последующим окислением и прямым окислением. В метаболизме активного метаболита дронедарона частично участвуют моноаминооксидазы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). N-дебутиловый метаболит проявляет фармакодинамическую активность, но в 3–10 раз менее мощный, чем дронедарон. Этот метаболит принимает участие в фармакологическом действии дронедарона у человека.

Вывод. После приема меченного радиоактивным изотопом препарата приблизительно 6% введенной дозы экскретировались с мочой, преимущественно в виде метаболитов (в моче не было обнаружено неизмененного первичного соединения), и 84% – с калом, преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет от 130 до 150 л/ч. Терминальный период полувыведения дронедарона составляет около 25–30 часов, а его метаболита N-дебутила – примерно 20–25 часов. После завершения лечения дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки полная элиминация дронедарона и его метаболита из плазмы крови проходила в течение 2 нед после последнего приема препарата.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика дронедарона у пациентов с ФП подобна таковой у здоровых добровольцев. На фармакокинетику дронедарона влияют такие факторы как пол, возраст и масса тела. Но каждый из этих факторов оказывает ограниченное влияние на дронедарон.

Пол. Экспозиция дронедарона и его N-дебутилового метаболита у женщин была в среднем в 1,3–1,9 раза выше, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста. Среди всех участников клинических исследований дронедарона 73% было в возрасте от 65 лет, а 34% – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет экспозиция дронедарона была на 23% выше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печеночной дисфункцией экспозиция несвязанного дронедарона возрастает в 2 раза. Экспозиция его активного метаболита уменьшается на 47% (см. способ применения и дозы).

Влияние тяжелой печеночной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние почечной дисфункции на фармакокинетику дронедарона не оценивалось в специально спланированных для этого исследованиях. Изменения фармакокинетики дронедарона на фоне почечной дисфункции не ожидаются, поскольку неизмененное соединение вообще не выводится с мочой и только примерно 6% вводимого препарата выводятся с мочой в виде метаболитов (см. Способ применения и дозы).

Доклинические данные по безопасности. Дронедарон не оказывал никакого генотоксического эффекта согласно результатам одного исследования in vivo (микроядерного теста у мышей) и четырех исследований in vitro.

По результатам этих исследований наблюдался рост частоты развития опухолей молочной железы у самок мышей, гистиоцитарной саркомы у мышей и гемангиомы в мезентериальных лимфоузлах у крыс, все только на фоне применения наивысшей из исследуемых доз препарата (соответствующей дозе, которая обеспечивает экспозицию препарата 10 раз больше той, которая обуславливается применением терапевтической дозы препарата у человека). Гемангиомы не являются предраковыми состояниями и не трансформируются в злокачественную гемангиосаркому ни у животных, ни у человека. Ни один из этих результатов не был расценен как значимый для человека.

В исследованиях хронической токсичности препарата наблюдался небольшой и обратимый фосфолипидоз (кумуляция пенистых макрофагов) в мезентериальных лимфатических узлах, преимущественно у крыс. Этот эффект рассматривался как специфический для этого вида исследовательских животных и незначимый для человека.

При применении дронедарона в высоких дозах у крыс препарат значительно влиял на эмбриофетальное развитие, обусловливая такие эффекты как увеличение постимплантационных потерь эмбрионов, снижение массы тела плода и массы плаценты, а также внешние, висцеральные и скелетные пороки развития у плодов.

Средства, применяемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Антиаритмические средства, класс ІІІ. Дронедарон. Код ATХ С01В D07.

Дронедарон предпочтительно метаболизируется CYP 3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому ингибиторы и индукторы CYP 3A4 могут взаимодействовать с дронедароном.

Дронедарон является умеренным ингибитором CYP 3A4, слабым ингибитором CYP 2D6 и мощным ингибитором P-гликопротеинов (P-gР). В этой связи дронедарон может взаимодействовать с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-гликопротеинов, CYP 3A4 или CYP 2D6. Также было продемонстрировано, что дронедарон и/или метаболиты ингибируют транспортные белки семейств транспортера органических анионов (OAT), транспортного полипептида органических анионов (OATP) и транспортера органических катионов (OCT) в условиях in vitro. Дронедарон не проявляет какого-либо значимого потенциала по ингибированию CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 и CYP 2B6.

Возможны фармакодинамические взаимодействия препарата с блокаторами бета, блокаторами кальциевых каналов и препаратами наперстянки.

Лекарственные средства, индуцирующие развитие torsades de pointes. Лекарственные средства, способствующие развитию torsades de pointes, такие как фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, некоторые пероральные макролиды (такие как эритромицин), терфенадин и антиаритмические средства I и III классов, противопоказаны из-за возможного риска проаритма. Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность также при одновременном применении с бета-блокаторами или дигоксином.

Воздействие других лекарственных средств на Мультак®

Мощные ингибиторы фермента CYP 3A4. Многократный прием кетоконазола в дозе 200 мг/сут приводил к повышению экспозиции дронедарона в 17 раз. В связи с этим одновременное применение кетоконазола, а также других мощных ингибиторов фермента CYP 3A4, таких как итраконазол, вориконазол, внеконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромицин или нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4

Эритромицина. Эритромицин, пероральный макролид, может индуцировать развитие torsades de pointes и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Применение повторных доз эритромицина (500 мг трижды в сутки в течение 10 суток) приводило к увеличению равновесной экспозиции дронедарона в 3,8 раза.

Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил являются субстратами и/или умеренными ингибиторами фермента CYP 3A4. Кроме того, в связи с их свойствами уменьшать частоту сердечных сокращений верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики.

Применение повторных доз дилтиазема (240 мг дважды в сутки), верапамила (240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (20 мг дважды в сутки) приводило к увеличению экспозиции дронедарона соответственно в 1,7, 1,4 и 1,2 раза. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) также приводил к увеличению экспозиции блокаторов кальциевых каналов (верапамила в 1,4 раза и низолдипина в 1,5 раза). В ходе клинических испытаний 13% пациентов принимали блокаторы кальциевых каналов одновременно с дронедароном. При этом не наблюдалось какого-либо роста риска артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности.

В общем, через фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие блокаторы кальциевых каналов, подавляющие функции синусового и атриовентрикулярного узлов, такие как верапамил и дилтиазем, следует с осторожностью применять вместе с дронедароном. Эти лекарственные средства следует начинать применять в низких дозах, которые можно увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые к началу применения дронедарона уже принимают блокаторы кальциевых каналов, следует выполнять ЭКГ и при необходимости корректировать дозу блокатора кальциевых каналов (см. «Особенности применения»).

Другие умеренные/слабые ингибиторы фермента CYP 3A4. Другие умеренные ингибиторы фермента CYP 3A4 могут также увеличивать экспозицию дронедарона.

Индукторы фермента CYP 3A4. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) уменьшал экспозицию дронедарона на 80%, не влияя существенно на экспозицию его активного метаболита. В связи с этим одновременное применение рифампицина и других мощных индукторов фермента CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или зверобой обыкновенный, не рекомендуется, поскольку они уменьшают экспозицию дронедарона.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО). В исследовании in vitro ингибиторы МАО оказывали влияние на метаболизм активного метаболита дронедарона. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Влияние препарата Мультак на другие лекарственные средства

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 3A4

Добигатран. Когда дабигатрана в дозе 150 мг 1 раз в сутки применяли одновременно с дронедароном в дозе 400 мг дважды в сутки, уровни AUC0-24 и Cmax дабигатрана возрастали соответственно на 100% и 70%. Клинических данных по одновременному применению этих средств пациентам с ФП нет. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Статины. Дронедарон может увеличивать экспозицию статинов, являющихся субстратами фермента CYP 3A4 и/или субстратами P-gР. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) приводил к увеличению экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты соответственно в 4 и 2 раза. Предполагается, что дронедарон может увеличивать экспозицию ловастатина в такой же степени, как и экспозицию симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона с аторвастатином (приводившее к увеличению экспозиции аторвастатина в среднем в 1,7 раза). Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона со статинами, транспортируемыми OATP, такими как розувастатин (приводившее к увеличению экспозиции розувастатина в среднем в 1,4 раза).

В клинических исследованиях не было получено доказательных данных об опасности одновременного применения дронедарона и статинов, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4. Однако поступали спонтанные сообщения о зарегистрированных случаях рабдомиолиза при применении дронедарона в комбинации со статинами (в том числе симвастатином), поэтому следует с осторожностью назначать статины одновременно с препаратом.

Рекомендуются более низкие начальные и поддерживающие дозы статинов в соответствии с указанными в инструкциях по их применению, пациентам необходимо проводить мониторинг клинических признаков мышечной токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов. Взаимодействие дронедарона с блокаторами кальциевых каналов описано выше (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессанты. Применение дронедарона может приводить к увеличению концентраций иммуносупрессантов в плазме крови (такролимус, сиролимус, эверолимус и циклоспорин). При одновременном применении с дронедароном рекомендуется проводить мониторинг их концентраций в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозировку.

Пероральные контрацептивы. У здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (800 мг дважды в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, уменьшения уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела не наблюдалось.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 2D6

Бета-блокаторы. Перед началом применения препарата необходимо отменить соталол (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Дронедарон может повышать экспозицию бета-блокаторов, метаболизирующихся ферментом CYP 2D6. Кроме того, бета-адренорецепторы могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг в сутки повышал экспозицию метопролола в 1,6 раза, а экспозицию пропранолола – в 1,3 раза (т.е. гораздо меньше 6-кратной разницы, которая наблюдается у медленных и быстрых метаболизаторов фермента CYP 2D6). В клинических исследованиях при применении дронедарона вместе с бета-блокаторами чаще наблюдалась брадикардия.

В общем, через фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие бета-блокаторы следует с осторожностью применять вместе с дронедароном. Применение этих лекарственных средств следует начинать с низких доз, которые следует увеличивать путем титрования только после оценки ЭКГ. Пациентам, которые к началу применения дронедарона уже принимают бета-блокаторы, необходимо выполнить ЭКГ и при необходимости откорректировать дозу бета-блокатора (см. раздел «Особенности применения»).

Антидепрессанты. Поскольку у человека дронедарон является слабым ингибитором фермента CYP 2D6, предполагается, что его взаимодействие с антидепрессантными лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 2D6, ограничено.

Взаимодействие с субстратами P-gР

Дигоксин. Дронедарон (400 мг дважды в сутки) повышал экспозицию дигоксина в 2,5 раза из-за ингибирования транспортера P-gР. Кроме этого препараты наперстянки могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Возможно синергическое действие на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. В клинических исследованиях на фоне применения дронедарона вместе с препаратами наперстянки наблюдался рост уровней препаратов наперстянки в крови и/или увеличение частоты желудочно-кишечных расстройств, что свидетельствовало о токсичных эффектах наперстянки.

Дозу дигоксина нужно уменьшать примерно на 50%, следует осуществлять тщательный мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови, а также рекомендуется клинический и ЭКГ-мониторинг.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми ферментом CYP 3A4 и P-gР

Ривароксабан. Дронедарон, вероятно, увеличивает влияние ривароксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp), следовательно, одновременное применение может повысить риск кровотечений. Одновременное применение ривароксабана и дронедарона не рекомендуется.

Апиксобан. Дронедарон может увеличить влияние апиксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp). Однако при одновременном применении со средствами, не являющимися сильными ингибиторами как CYP 3A4, так и P-gp, такими как дронедарон, корректировка дозы апиксабана не требуется.

Эдоксабан. В исследованиях in vivo влияние эдоксабана (субстрата CYP 3A4 и P-gp) увеличивалось при применении с дронедароном. Дозу едоксабана следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению едоксабана.

Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстратами фермента CYP 2C9)

Варфарин и другие антагонисты витамина К. Дронедарон (600 мг дважды в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1,2 раза, не влияя на уровень R-варфарина, и международное нормализованное отношение (МНО) повышалось всего в 1,07 раза.

Однако сообщалось о случаях клинически значимого роста МНО (≥5 раз), что наблюдалось, как правило, в течение 1 недели после начала применения дронедарона у пациентов, принимавших пероральные антикоагулянты. В этой связи значение МНВ нужно тщательно контролировать после начала применения дронедарона пациентам, принимающим антагонисты витамина К.

Лозартан и другие БРА II (блокаторы рецепторов ангиотензина II). Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не наблюдалось, а также не предполагается взаимодействие между дронедароном и другими БРА II.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом фермента CYP 1A2). Дронедарон в дозе 400 мг дважды в сутки не увеличивает равновесную экспозицию теофиллина.

Взаимодействие с метформином (субстратом ОСТ1 и ОСТ2). Взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом ОСТ1 и ОСТ2 не наблюдалось.

Взаимодействие с омепразолом (субстратом фермента CYP 2С19). Дронедарон не влияет на фармакокинетику омепразола, субстрата фермента CYP 2С19.

Взаимодействие с клопидогрелем. Дронедарон не влияет на фармакокинетику клопидогреля и его активного метаболита.

Другая информация

Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки), лекарственное средство, повышающее кислотность желудочного сока, не влияя на цитохром P450, не оказывало значимого влияния на фармакокинетику дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор фермента CYP 3A4). Многократный прием грейпфрутового сока по 300 мл 3 раза в сутки приводил к увеличению экспозиции дронедарона в 3 раза. В связи с этим пациентов следует обезопасить от употребления напитков с грейпфрутовым соком во время приема дронедарона (см. раздел «Особенности применения»).