Морал табл. п/о 10 мг № 30

По 10 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в блистере. По 3 блистера в картонной пачке.

Таблетки.

Цистеинилллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемыми разными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такую реакцию как бронхоспазм, гиперсекрецию, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст ингибирует бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом ингибировало как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо снижает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования прием монтелукаста значительно уменьшал число эозинофилов в дыхательных путях (определенных в мокроте).

В ходе исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего ОФВ ₁ (изменение от начального на 10,4% и 2,7%), утренней пиковой скорости выдоха (РПШВ) (изменение от начального на 24,5 л/мин и 3,3 л/мин) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от начального на –26,1 % и – 4,6 %). Положительная динамика дневных и ночных симптомов астмы, как сообщали пациенты, была достоверно лучше по сравнению с плацебо.

Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) первоначального показателя после применения ингаляционного беклометазона вместе с монтелукастом по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ ₁ : 5,43% и 1,0: 8,70% и 2,64%. По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство), монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон вызывал более выраженный средний терапевтический эффект (% изменение начального показателя для _монте: 7,49% и 13,3%; применение β-агониста: –28,28% и –43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном у большего количества пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ (т.е. у 50% пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ ₁ примерно на 11% и более по сравнению с начальным, тогда как у 42% пациентов , получавших лечение монтелукастом, достигнут такой же ответ).

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль астмы в отношении вторичных переменных, которые оценивались в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ ₁ увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно увеличения ОФВ ₁ составляло – 0,02 л из 95 % ДИ –0,06, 0,02. Среднее процентное увеличение от начальных показателей положенного ОФВ ₁ составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS было достоверно: –2,2 % из 95 % ДИ –3,6, –0,7.

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно процента дней с применением β-агониста было достоверным: 2,7 из 95% ДИ 0,9, 4,5.

Показатель количества пациентов с приступом астмы (приступ астмы определен как период ухудшения течения астмы, требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2% в группе монтелукаста и 25,6% в группе флутиказона; коэффициент расхождения (95 % ДИ) достоверный: равняется 1,38 (1,04, 1,84).

Показатель количества пациентов, применявших системные (в основном пероральные) кортикостероиды в период исследования, составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS было достоверным: 7,3% из 95% ДИ 2,9; 11,7.

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ ₁ 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% для плацебо, время до восстановления в пределах 5 % от начального ОФВ ₁ 44,22 мин (по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Эффект в исследованиях был продемонстрирован в конце интервала при приеме один раз в день.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо значительно улучшало контроль астмы (изменение первоначального показателя ОФВ ₁ составляет 8,55% против - 1,74%, снижение общего применения агониста по сравнению с начальным уровнем – 27,78% против 2,09%).

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых плёночной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (C _max ) в плазме крови достигалась через 3 ч (T _max ). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Прием обычной пищи не влиял на биодоступность и на C _max при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены при клинических исследованиях при применении таблеток, покрытых плёночной оболочкой, 10 мг, независимо от времени приема пищи.

Распределение

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно-меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов младенческого возраста не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом метаболизма монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP ЗА4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не ингибируют цитохромы Р450 ЗА4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.

Вывод

Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста, меченного изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендуемой дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Код АТХ R03D C03.

Морал 10 можно назначать вместе с другими препаратами, обычно применяемыми для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала важного клинического воздействия на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигокс.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР ЗА4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно в отношении детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР ЗА4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP 2C8. Однако клиническое исследование взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; метаболизируемый препарат CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглинида).

В ходе исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, но врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP2C8 (например с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Действующее вещество:монтелукаст;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит монтелукасту натрия эквивалентно монтелукасту 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, крахмалгликолят натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, краситель универсальный желтый IC-U-5855 (титана 1 желтый (Е 172)).

Не ожидается, что монтелукаст будет влиять на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Беременность. Исследования на животных не демонстрируют вредного воздействия на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Ограниченная информация базы данных относительно беременностей не указывает на причинно-следственную связь между применением монтелукаста и возникновением мальформаций (таких как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в ходе постмаркетингового применения.

“Морал 10” можно применять в период беременности только если это считается безусловно необходимым.

Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится монтелукаст с грудным молоком у женщин.

“Морал 10” можно применять в период кормления грудью только если это считается безусловно необходимым.

Применяют детям в возрасте от 15 лет. Детям младше 15 лет следует применять препарат в виде жевательных таблеток.

Как дополнительное лечение при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой от легкой до средней степени, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяющих при необходимости. У пациентов с астмой, принимающих Морал 10, этот препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Детский возраст до 15 лет (для дозы 10 мг).

Доза для пациентов (возраст от 15 лет) с астмой или с астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приёма подбирают индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтическое влияние препарата Морал 10 на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Препарат можно применять независимо от еды. Пациентам следует рекомендовать продолжать прием препарата, даже если достигнут контроль астмы, а также в периоды обострения астмы. Препарат не следует применять одновременно с препаратами, содержащими действующее вещество монтелукаст.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек или нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести. Нет данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Дозировка для мужчин и женщин одинакова.

Препарат можно добавлять в применяемый курс лечения пациента.

Ингаляционные кортикостероиды. Морал 10 можно применять как дополнительное лечение для пациентов, у которых ингаляционные кортикостероиды вместе с β-агонистами краткосрочного действия, применяемые при необходимости, не обеспечивают удовлетворительный клинический контроль заболевания.

Препаратом не следует резко заменять ингаляционные кортикостероиды.

Дети. Применяют детям от 15 лет. Детям младше 15 лет следует применять препарат в виде жевательных таблеток.

В ходе исследований нижеперечисленные побочные реакции наблюдались часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Постмаркетинговый период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны в соответствии с классами систем органов в таблице 2.

Таблица 2

Никакой специальной информации по лечению передозировок препарата Морал 10 нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в кратковременных исследованиях – до 900 мг/сут примерно одну неделю, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.

При постмаркетинговом применении и в ходе исследований поступали сообщения об острой передозировке препарата Морал 10. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребенка 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у пациентов и детей. В большинстве случаев передозировка о побочных реакциях не сообщалась. Чаще всего наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности препарата Морал 10 и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 5°C до 25°C.

Препарат для профилактики астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой, а также для облегчения симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.