Митотакс 30 мг/5 мл №1 раствор для инъекций

Раствор во флаконах по 5 мл, 16,7 мл, 41,7 мл в стеклянном флаконе, который закупорен резиновой пробкой, обжатый колпачком с флипом.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: от бесцветного до бледно-желтого цвета прозрачная жидкость без видимых включений.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» с микротрубочек во время митоза.

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после вливания препарата в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² поверхности тела в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения во время терминальной фазы составляла 3-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24 л/час 2. Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела при различных курсах терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения не было зафиксировано.

Результаты исследованийin vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 до 12,6% от введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечном клиренсе. Паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени и выводится главным образом через желчь. Предполагается, что метаболизация паклитаксела происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 л/м² до 688 л/м², что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела носила нелинейный характер. При повышении дозы на 30% со 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличивалась соответственно на 75% и 81% .

После внутривенного введения дозы 100 мг/м² в виде трехчасовой инфузии у 19 пациентов с КС, средняя Cmax была 1,53 нг/мл (диапазон 761-2,860 нг/мл) и средняя AUC 5,619 нг·ч/мл (диапазон 2,609-9,428 нг·ч/мл). Клиренс составлял 20,6 л/час/м² (диапазон 11-38), а объем распределения составил 291 л/м² (диапазон 121-638). Терминальный полувывод – в среднем 23,7 часа (диапазон 12-33).

Вариабельность системного воздействия паклитаксела у разных пациентов была минимальной. Не было никаких доказательств накопления паклитаксела в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследованийin vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. Средние значения для кумулятивной экскреции вещества указывают на то, что с мочой в неизменном виде выводится от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени и выводится главным образом преимущественно с желчью. Предположительно метаболизм паклитаксела в первую очередь происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26,2% и 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'p-дигидроксипаклитаксела соответственно.Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при трехчасовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические параметры, полученные у 1 пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушения функции почек.

В клинических испытаниях, где паклитаксел и доксорубицин вводили одновременно, распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов были длительными. Общее влияние доксорубицина на плазму крови было на 30% выше, когда паклитаксел вводили немедленно после доксорубицина, чем когда был 24-часовой интервал между препаратами.

Для использования паклитаксела в комбинации с другими препаратами необходимо обратиться к краткой характеристике лекарственного средства цисплатина или трастузумаба для информации об использовании этих лекарственных средств.

 Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны.

Код АТС L01C D01.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз.Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоэпину, фенито3, фенито-3, фенио-3, фенио-3) >

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела; 

другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный, кислота лимонная безводная.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. После лечения паклитакселом женщинам и мужчинам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует применять контрацепцию в течение как минимум 6 месяцев.

Поскольку существует риск развития бесплодия, мужчинам перед лечением паклитакселом следует проконсультироваться по криоконсервации спермы.

Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Не рекомендуется применять эту категорию пациентов.

• Рак яичников:

- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

• Рак молочной железы:

- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами, или с трастузумабом в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

• Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом(у больных СПИДом в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).

• Гиперчувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного).
• Нейтропения (начальное количество нейтрофилов < 1,5×109/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения (< 100×109/л).
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• Тяжелые нарушения функции печени.

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме:

Таблица 1.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

В соответствии с продолжительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

- паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводится цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников.Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² тела поверхности путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы .Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела 175 мг/м² тела тела, вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном применении паклитаксел вводить по предварительной схеме.

Паклитаксел можно вводить через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предварительное введение хорошо переносилось.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого.Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² тела поверхности путем трехчасовых внутривенных инфузий, затем - применять цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендуемая доза препарата составляет 135 мг/м ² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 3 недели или 100 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели. Повторные введения паклитаксела возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня 1,0×109/л, а тромбоцитов - до уровня 75×109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10 9 /л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия или мукозит (III степени тяжести или выше), следующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 2 75 мг/м²).

Коррекция дозы в течение лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и немелкоклеточным раком легких.Повторные введения паклитаксела возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5 ×109/л, а тромбоцитов - до уровня ³ 100×109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой рака яичников) или на 25% (для больных с метастатическим раком молочной железы и раком яичников). Пациенты, у которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит (II степени тяжести или выше), последующие дозы паклитаксела следует снижать на 25%.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня 1,5×109/л, а тромбоцитов - до уровня 100×109/л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши на 25%).

Лечение пациентовис нарушениями функции почек.

Недостаточно данных о коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфусий.

Перед применением раствор для инъекций Митотакс® необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0,3-1,2 мг/мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, полиуретановой смеси). ) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, что не приводит к значительному выщелачиванию DEHP.

Готовые растворы следует водить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при комнатной температуре (приблизительно 25 °С). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать зону инфузии на предмет инфильтрации при введении препарата.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить в цисплатин.

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требуют необходимого лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов.

Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. При тяжелых реакциях гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. При лечении паклитакселом необходимо часто определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата разрешаются только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5×109/л (³ 1,0×109/л у больных саркомой Капоши), а тромбоцитов - ³ 100×109/л (³ 75×109/ л у больных саркомой Капоши).Сообщалось, что большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердца. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первое время введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. Обычно у пациентов нет жалоб, и в целом эти состояния не нуждаются в лечении. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдались у пациентов с мелкоклеточным раком легких, чем с раком молочной железы или яичников. Сообщалось об одном случае сердечной недостаточности, связанной с паклитакселом, у больных СПИДом с саркомой Капоши.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом для первичного лечения метастатического рака молочной железы следует мониторить сердечную функцию. Перед тем как принять решение о применении вышеупомянутой комбинации, пациенту следует провести кардиологическое обследование, включая сбор анамнеза, медицинское освидетельствование, ЭКГ, эхокардиограмму и/или мультипроекционное изотопное исследование сердца. Функцию сердца следует контролировать и дальше во время лечения (например, раз в три месяца). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. В таком случае следует тщательно оценить совокупную дозу (мг/м²) антрациклина при принятии решения о частоте оценки сердечной функции. Если обследование выявило ухудшение сердечной функции, даже бессимптомное, следует оценить пользу от дальнейшего лечения и возможные сердечные нарушения, включая потенциально необратимые. При применении дальнейшего лечения проверку сердечной функции следует проводить чаще (например, каждые 1-2 курса лечения). Более подробная информация приведена в инструкциях по медицинскому применению доксорубицина и трастузумаба.

Периферическая нейропатия.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (у больных саркомой Капоши - на 25%).У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, получавших лечение первой линии, при применении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще по сравнению с отдельным применением паклитаксела и циклофосфамида, с последующим применением.

Следует избегать внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии ІІІ-ІV степени. Сообщалось о повышении токсичности паклитаксела при введении в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. При более длительном введении паклитаксела пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупрессии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать развитие тяжелой миелосупрессии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени.

Недостаточно данных о коррекции дозировки для больных с холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.Это лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя) менее 100 мг/дозу.

В состав препарата входит масло касторовое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Тяжелый мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.

Интерстициальный пневмонит.

Наблюдается у пациентов, параллельно проходящих курс лучевой терапии.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинского персонала.

При работе с паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Необходимо использовать защитные перчатки. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые. Если это случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, находящиеся в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением раствор для инъекций Митотакс® необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность.Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении из-за такой системы заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, полиуретановой смеси). ) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, что не приводит к значительному выщелачиванию DEHP.

Рекомендации по хранению препарата после открытия флакона.

После открытия флакона перед разведением :продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, после первого открытия раствор для инъекций может сохраняться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения : раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °C.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточный рак легкого существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тромбоцитопения; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина). Сообщалось о тяжелой нейтропении (< 0,5×109/л), которая не была ассоциирована с фебрильными эпизодами.

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Периферическая нейропатия проявлялась чаще и в более тяжелой форме при комбинации паклитаксела с цисплатином.

Тяжелыереакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпи, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация.Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время длительной инфузии или через 7-10 дней.

Аллопеция наблюдалась у >80% пациентов, получавших паклитаксел. В большинстве случаев алопеция наблюдалась менее чем через месяц после начала лечения паклитакселом и сопровождалась потерей ≥ 50% волос.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая вентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко - непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5%, 4% и <1% пациентов.

Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.

Со стороны скелетно-мышечной системы отмечались такие реакции как артралгия, миалгия.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возникающих у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий (286 пациентов, леченных паклитакселом и 812 пациентов, леченных в других клинических исследованиях) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании ( ).

Частота побочных явлений определяется в соответствии с частотой проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Инфекции и инвазии.

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях - с летальным исходом.

Часто: простуда.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко*: пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто: нейтропеническая горячка.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко*: фебрильная нейтропения.

Очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы.

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпи).

Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко*: анафилактические реакции.

Очень редко*: анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Со стороны обмена веществ, метаболизма.

Очень часто*: анорексия.

Нечасто: потеря и увеличение массы тела.

Неизвестные*: синдром лизиса опухоли.

Психиатрические расстройства.

Очень редко*: состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса.

Редко*: моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Очень редко*: вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головные боли, атаксия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко*: поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Неизвестно*: макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороныоргановслуха и лабиринту.

Очень редко*: ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко*: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы).

Нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Очень редко*: шок.

Неизвестно: флебиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: носовое кровотечение.

Редко*: дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот.

Очень редко*: кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молота, диспепсия.

Редко*: обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко*: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асциты, эзофагит, запор, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень редко*: некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция.

Часто: транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменение цвета ногтей.

Редко*: зуд, сыпь, эритема, отек.

Очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук) , фолликулит.

Неизвестно: склеродермия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боли в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине.

Неизвестно: системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие нарушения и нарушениявместе ввода.

Очень часто: астения, боль, отек, включая периферическое и лицо.

Часто: реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко*: повышение температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание.

Лабораторные показатели.

Часто: значительное повышение уровней ферментов печени: АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы.

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко*: повышение уровня креатинина крови.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел как вспомогательное лечение после химиотерапии, чаще наблюдались такие симптомы как выраженная нейросенсорная токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея, чем у пациентов , которые получали только химиотерапию Хотя частота этих побочных реакций была сравнима с таковой при применении только паклитаксела.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжелой при вливании 175 мг/м² паклитаксела в течение 3 часов, чем при вливании 135 мг/м² в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации с цисплатином.

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфом. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м²тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² тела поверхности по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может быть объяснено применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, ринит, синусит, реакции в местах инъекции. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сравнима. Нарушения сократительной способности сердца наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1% как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов, получавших одновременно радиотерапию, наблюдалсярадиационный пневмонит.

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сравнимой.

Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались следующие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

Лечение:в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Митотакс - цитостатический противораковый препарат, применяется при лечении рака яичников и раке молочных желез.