Милеран 2 мг №100 таблетки

По 100 таблеток во флаконе с крышечкой, обеспечивающей защиту от детей; по 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с гравировкой «GX EF3» с одной стороны и «M» с другой.

Бусульфан – это противоопухолевое средство алкилирующего действия, обладающее цитотоксической активностью главным образом против миелоидных клеток.

Бусульфан в дозах 2-6 ​​мг хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Средний период полувыведения составляет 2,57 часа. Средний уровень концентрации в плазме крови – 1,1 мкг/мл, пиковый уровень концентрации в плазме крови при лечении препаратом в дозе 16 мг/кг массы тела находится в пределах от 3,1 до 5,9 мкг/мл. Выделяется в виде метаболитов с мочой, только 1-2% бусульфана выделяется в неизмененном состоянии. При лечении высокими дозами проникает в цереброспинальную жидкость в концентрациях, сравнимых с выявляемыми в плазме крови, среднее соотношение уровня препарата в плазме крови до уровня в цереброспинальной жидкости составляет 1:1,3. Уровень связывания препарата с клетками крови и белками плазмы составляет соответственно 47% и 32%.

Антинеопластические средства. Алкилсульфонаты.

Код АТС L01B01.

Больным с нарушенной иммунной системой не рекомендуется применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы.

Эффект других цитостатиков с токсическим действием на легкие может быть аддитивным. При назначении фенитоина больным, лечащимся высокими дозами Миллерана, уменьшается действие на миелобласты.

У пациентов, получающих высокие дозы бусульфана, при совместном назначении с итраконазолом снижается клиренс бусульфана примерно на 20% и соответственно увеличивается уровень бусульфана в плазме крови. Есть сообщения, что при совместном применении с метронидазолом уровень бусульфана увеличивается примерно на 80%. При применении флюконазола клиренс бусульфана не меняется. Поэтому высокие дозы бусульфана в сочетании с итраконазолом или метронидазолом ассоциируются с повышенным риском увеличения токсичности бусульфана.

У больных, лечащихся высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается уменьшение случаев печеночных вено-окклюзивных заболеваний и других проявлений токсичности, связанных с лечением, если первую дозу циклофосфамида назначают не ранее чем через 24 ч после последней дозы бусульфана.

действующее вещество: busulphan;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит бусульфана 2 мг;

другие составляющие: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, стеарат магния, Opadry® White OY-S-7322 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), глицерол триацетат).

Данных нет. Учитывая фармакологические особенности препарата, нет оснований ожидать негативного влияния Миллерана на эти виды деятельности.

Как и при назначении других цитотоксических препаратов, рекомендуются подходящие контрацептивные средства для обоих партнеров.

По данным исследований на животных, бусульфан препятствует сперматогенезу у этих животных. Ограниченное количество исследований на животных женского пола показывают, что бусульфан имеет значительный и необратимый эффект на рождаемость за счет исчерпания яйцеклеток.

Во время беременности назначение Миллерана следует избегать, особенно в первом триместре. В каждом частном случае следует взвешивать ожидаемую пользу от лечения с возможным риском для плода.

Сообщалось о нескольких случаях врожденных аномалий, не всегда четко связанных с приемом бусульфана; применение его в третьем триместре может приводить к нарушению внутриматочного роста плода. Однако описаны многие случаи рождения нормальных детей даже после применения препарата в первом триместре беременности. По данным исследований на животных, бусульфан обладает репродуктивной токсичностью. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Неизвестно, выделяется ли Милеран и его метаболиты в грудное молоко человека. Женщины, которые лечатся Миллераном, не должны кормить грудью.

У детей хронический миелоидный лейкоз возникает очень редко. Бусульфан может быть применен при заболевании пациентов с наличием филадельфийской хромосомы, в случае ее отсутствия лечение неэффективно.

Паллиативное лечение хронической фазы хронического миелоидного лейкоза.

Для достижения длительной ремиссии при истинной полицитемии, особенно при выраженном тромбоцитозе.

Эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз.

Милеран не следует применять пациентам, болезни которых резистентны к бусульфану. Милеран™ не применяют пациентам, которые имели в прошлом реакции гиперчувствительности на бусульфан или любой другой компонент препарата.

Таблетки Миллерана можно назначать в виде курсов или постоянной терапии. Дозу следует подбирать индивидуально под строгим клиническим и гематологическим контролем. Если средняя суточная доза для пациента оказывается меньше, чем содержание Миллерана в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения. Таблетки нельзя делить.

Для больных ожирением.

Для этой категории больных дозу рассчитывают, учитывая площадь поверхности тела или корректируют дозу, рассчитанную для обычной массы тела.

Хронический миелоидный лейкоз

Индукция ремиссии у взрослых

Лечение начинается с момента установления диагноза.

Доза составляет 0,06 мг/кг/сутки (максимальная суточная доза 4 мг), ее можно принимать один раз в сутки. Ответ на лечение Милераном может быть индивидуальным, у определенной части пациентов костный мозг может выявить высокую чувствительность к препарату, поэтому анализы крови в течение фазы индукции ремиссии необходимо проводить не менее чем раз в неделю, полезным может быть схематическое изображение количества клеток на логарифмической бумаге.

Повышать дозу можно только через три недели при неадекватном ответе на лечение. Лечение нужно продолжать, пока уровень лейкоцитов не уменьшится до
15-25 х ¹⁰⁹ /л (обычно это составляет 12-20 недель), затем лечение можно приостановить, после чего еще в течение 2 недель происходит снижение уровня лейкоцитов. Продолжение лечения в дозах, предназначенных для индукции ремиссии, после этого момента или при снижении количества тромбоцитов ниже 100 х ¹⁰⁹ /л связано с большим риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

Поддерживающая терапия

Уровень лейкоцитов может быть устойчив без дальнейшего лечения в течение длительного периода времени после индукции ремиссии; следующий курс лечения назначают при росте количества лейкоцитов до 50 х ¹⁰⁹ /л или после возвращения симптоматики.

Некоторые клиницисты предпочитают поддерживающую терапию. Постоянное лечение более подходящее, если длительность ремиссий без лечения слишком коротка. Целью поддерживающего лечения является сохранение количества лейкоцитов в пределах 10-15 х ¹⁰⁹ /л.

Анализ крови нужно выполнять не реже раза в 4 недели. Обычная доза составляет

0,5-2 мг/сут, но в отдельных случаях могут быть достаточными гораздо меньшие дозы. Если средняя суточная доза для пациента оказывается меньше, чем содержание Миллерана в одной таблетке, можно пропускать один или несколько дней в процессе лечения.

При одновременном применении других цитостатиков дозы Миллерана следует снижать.

Дети

У детей хронический миелоидный лейкоз возникает очень редко. Бусульфан может быть применен при заболевании пациентов с наличием филадельфийской хромосомы, в случае ее отсутствия лечение неэффективно.

Истинная полицитемия

Обычная доза составляет 4-6 мг/сут в течение 4-6 недель с тщательным наблюдением за анализами крови, особенно по количеству тромбоцитов. Следующие курсы проводятся после появления рецидива заболевания, альтернативный вариант – поддерживающая терапия в примерно половинной дозе. Если полицитемия контролируется путем кровопускания, короткий курс Миллерана может быть предназначен только для контроля количества тромбоцитов.

Миелофиброз

Обычная начальная дозировка составляет от 2 до 4 мг/сут. Следует тщательно контролировать анализы крови, учитывая большую чувствительность костного мозга при этом заболевании.

Эссенциальная тромбоцитемия

Обычная доза составляет от 2 до 4 мг/сут. Лечение необходимо приостановить при понижении уровня лейкоцитов ниже 5 х 10 ⁹ /л или уровня тромбоцитов ниже 500 х 10 ⁹ /л.

Более низкие дозы Миллерана следует назначать, если его применяют с другими цитотоксическими средствами.

Особенности применения

Специальные оговорки

Милеран – активный цитотоксический препарат, который следует принимать только по назначению врача, имеющего опыт применения подобных средств.

Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям у иммуноскомпроментированных больных, поэтому проводить иммунизацию этими вакцинами не рекомендуется.

Милеран следует назначать с осторожностью пациентам с респираторной дисфункцией и постоянно контролировать ее у таких лиц во время лечения. Лечение Миллераном необходимо прекратить при появлении легочной токсичности (см. «Побочное действие»).

Как правило, Милеран не назначают одновременно или после лучевой терапии.

Милеран неэффективен при возникновении бласттрансформации.

При необходимости анестезии больным с возможными явлениями легочной токсичности концентрация кислорода для дыхания должна быть на минимально безопасном уровне, в послеоперационном периоде следует уделить особое внимание дыхательной системе.

У больных хроническим гранулоцитарным лейкозом нередко встречается гиперурикемия и/или гиперурикозурия, которые следует устранить перед началом лечения Милераном. Во время лечения необходимо предотвратить гиперурикемию и риск развития мочекислой нефропатии, применяя соответствующие профилактические средства, включающие в себя адекватную гидратацию и назначение аллопуринола.

Доза для предварительного лечения перед трансплантацией.

Больные, которым назначают итраконазол или метронидазол с поддерживающей дозой бусульфана, должны быть под наблюдением врача для выявления признаков токсичности бусульфана. Для этого рекомендуют еженедельно производить анализы крови.

Лечение высокими дозами

При назначении высоких доз Миллерана требуется профилактическая терапия антиконвульсантами, желательно лучше бензодиазепинами, чем фенитоином (см. разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарствами»).

Одновременное назначение итраконазола или метронидазола с высокими буферными дозами ассоциируется с повышенным риском токсичности бусульфана, поэтому совместное применение метронидазола и высоких доз бусульфана не рекомендуется. Применение итраконазола с высокими дозами бусульфана назначает врач на основе оценки ожидаемой пользы по сравнению с возможным риском.

У больных, лечащихся высокими дозами бусульфана и циклофосфамида, наблюдается уменьшение случаев печеночных вено-окклюзивных заболеваний и других проявлений токсичности, связанных с лечением, если первую дозу циклофосфамида назначают не ранее 24 часов после последней дозы бусульфана.

Угнетение костного мозга, в том числе тромбоцитопения, наблюдается при применении бусульфана. Бусульфан следует применять с осторожностью пациентам, у которых резерв костного мозга был скомпрометирован в результате применения лучевой терапии или лечения другими цитотоксическими препаратами. Введение препарата следует немедленно прекратить при резком падении количества тромбоцитов или развитии пурпуры. Применение ежедневной дозы выше 4 мг связано с увеличением риска развития тромбоцитопении или необратимой депрессии костного мозга.

Особое внимание следует уделить контролю над анализами крови во время лечения во избежание возможной чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга.

Безопасное использование таблетками Миллерана™

При сохранении целостности поверхностной оболочки таблетки «Миллеран™» не несут риска. Таблетку нельзя делить.

При применении таблеток Милерана следует соблюдать специальные рекомендации по использованию цитотоксических средств (согласно существующему в стране законодательству).

Мутагенность

У пациентов, получающих бусульфан, отмечаются различные хромосомные аберрации в клетках.

Канцерогенность

На основании краткосрочных исследований Милеран был отнесен к группе потенциально канцерогенных препаратов.

По данным Всемирной ассоциации здравоохранения между влиянием Миллерана и развитием рака существует прямая связь.

У пациентов, получавших Милеран в течение длительного времени, наблюдалась распространенная эпителиальная дисплазия, некоторые изменения были характерны для предраковых состояний.

У больных, лечившихся Миллераном, отмечались случаи развития злокачественных опухолей.

Увеличивается количество доказательств того, что Милеран, как и другие алкилирующие препараты, является лейкозогенным. В контролируемом проспективном исследовании, в котором Милеран в течение двух лет применяли как дополнительный препарат при хирургическом лечении рака легких, следующее длительное наблюдение показало повышенную частоту острых лейкозов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Частота других опухолей не увеличивалась.

Хотя острый лейкоз может являться следствием естественного течения истинной полицитемии, длительное лечение алкилирующим препаратом может увеличивать частоту развития лейкоза.

С осторожностью Милеран следует назначать больным для лечения истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии с учетом канцерогенного потенциала препарата. С этой точки зрения следует избегать назначения этого препарата молодым больным или больным с бессимптомным течением заболевания. Если принято решение о необходимости лечения, курс должен быть как можно короче.

Побочные реакции классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения:

очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), не часто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000 ) и очень редко (<1/10 000).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы):

часто – вторичный острый лейкоз.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень часто – дозозависимое угнетение костного мозга, что проявляется лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко – апластическая анемия; есть отдельные сообщения о случаях апластической анемии (иногда необратимой), главным образом после длительного лечения и лечения высокими дозами бусульфана.

Со стороны нервной системы: редко – конвульсии при применении высоких доз; очень редко – миастения гравис.

Со стороны органов зрения: редко – патологические изменения в хрусталике и катаракте (иногда двусторонняя). После пересадки костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана, возможно утончение роговицы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – у больных талассемией, лечившихся высокими дозами бусульфана, отмечались случаи тампонады сердца.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: очень часто – синдром идиопатической пневмонии после высоких доз бусульфана; часто – интерстициальный пневмонит после длительного применения бусульфана.

Токсическое влияние на систему дыхания после длительного лечения или лечения высокими дозами проявляется неспецифическим и непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с признаками физиологических изменений легкими. Другие цитостатики могут оказывать дополнительное токсическое влияние на легкие. Лучевая терапия может также способствовать субклиническому повреждению легких, вызванному бусульфаном. Если выявляются признаки легочной токсичности, прогноз неблагоприятный, несмотря на отличие от бусульфана; Кортикостероиды в этом случае не дают значимого эффекта.

Синдром идиопатической пневмонии является неинфекционной диффузной пневмонией, обычно возникающей после трех месяцев применения высоких доз бусульфана в качестве подготовительной терапии к аллогенной или аутологической трансплантации костного мозга. После бронхолаважа возможно появление диффузных альвеолярных геморрагий. Рентгенография или компьютерная томография грудной клетки может выявить диффузную или неспецифическую местную инфильтрацию, биопсия – интерстициальный пневмонит или диффузное поражение альвеол и иногда фиброз.

Интерстициальный пневмонит может возникать после предварительного лечения бусульфаном и приводить к легочному фиброзу. Обычно это происходит после длительного лечения в течение нескольких лет. Начало, конечно, постепенное, но иногда бывает острое. Гистологические признаки включают атипичные изменения альвеолярного и бронхиолярного эпителия и наличие гигантских клеток с большими гиперхромными ядрами. Легочная патология может осложняться развитием вторичных инфекций. Наблюдались случаи оссификации и дистрофической кальцификации легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при применении высоких доз бусульфана; редко тошнота, рвота, диарея, появление язв во рту при длительном применении бусульфана, которые могут быть уменьшены путем применения меньших доз при большей частоте введения.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзивные заболевания печени и центролобулярный синусоидальный фиброз с атрофией и некрозом гепатоцитов при применении высоких доз; редко – холестатическая желтуха и нарушение печеночной функции при длительном применении, центролобулярный синусоидальный фиброз.

В общем, бусульфан не является гепатотоксическим препаратом в терапевтических дозах. Однако ретроспективный осмотр посмертных данных пациентов, получавших низкие дозы Миллерана в течение по меньшей мере двух лет для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза, показал наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

Одновременное применение бусульфана и тиогуанина может вызвать значительную гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – алопеция при применении высоких доз, гиперпигментация; редко – алопеция при длительном применении, другие реакции со стороны кожи, включая крапивницу, полиморфную эритему, узелковую эритему, позднюю порфирию кожи, сыпь «аллопуринолового типа», чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистой оболочки рта. синдром Шегрена. У пациентов, получавших лучевую терапию вскоре после лечения высокими дозами бусульфана, наблюдалось повышенное действие радиации на кожу.

Гиперпигментация встречается главным образом у пациентов со смуглой кожей. Чаще гиперпигментация наблюдается в области шеи, верхней половины туловища, молочных желез, живота и ладоней. Гиперпигментация может возникать как часть клинического синдрома (см. ниже Общие расстройства).

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – геморрагический цистит при применении высоких доз бусульфана в комбинации с циклофосфамидом.

Репродуктивная система и грудь: очень часто – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при применении высоких доз, тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая невозможность достижения половой зрелости при применении у молодых девушек и подростков; у мужчин – стерильность, азооспермия и атрофия яичек; редко – угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у больных перед периодом менопаузы при длительном применении. Изредка сообщалось о возобновлении функции яичников на фоне лечения; очень редко – гинекомастия.

Общие расстройства: очень редко – клинический синдром, характеризующийся слабостью, сильной утомляемостью, анорексией, потерей веса, тошнотой, рвотой и гиперпигментацией кожи, похожей на адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков нарушения адреналовой функции и гиперпигментации волосы. Иногда синдром исчезает после отмены бусульфана; редко – распространенная дисплазия эпителия.

У пациентов, получавших бусульфан, наблюдались различные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и других органов. Главным образом это было связано с длительным лечением, но преходящие эпителиальные изменения иногда наблюдались и после коротких курсов лечения высокими дозами.

Симптомы: основным проявлением острой токсичности бусульфана является миелосупрессия.

Главным симптомом хронической передозировки является депрессия костного мозга и панцитопения.

Если Милеран в высоких дозах применяют в сочетании с трансплантацией костного мозга (обычная общая доза Миллерана в комбинации с другими препаратами составляет от 14 до 16 мг/кг перорально в течение 4 дней подряд (от 3,5 до 4 мг/кг в сутки). (разделенной дозировке)), проявления желудочно-кишечной токсичности зависят от дозы бусульфана и проявляются в виде мукозита, тошноты, рвоты, диареи и анорексии.

Лечение: антидот неизвестен. Данных об эффективности диализа нет. В период гематологической токсичности следует проводить соответствующую поддерживающую терапию.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. 

Милеран 2 мг №100 таблетки, которые принимаются в виде курсов или постоянной терапии при таких заболеваниях как лейкоз, тромбоцитоз. Данный препарат назначается лечащим врачом взрослым пациентам.