Методжект раствор для инъекций, 50 мг/мл, 25 мг + 0,5 мл шприц

Предварительно заполненные шприцы по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл

На все шприцы нанесена градуировка.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жёлто-коричневого цвета прозрачный раствор без помутнений.

Противорематическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм действия.

Метотрексат - это антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофалоредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена ​​эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита, хронического полиартрита и болезни Крона, и в какой степени вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях, проведенных с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали иного профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует соблюдать такие же рекомендации, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Распределение. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из пищеварительного тракта. При введении низких доз (7,5-80 мг/м2 поверхности площади тела) средняя биодоступность составляет примерно 70%, хотя возможны значительные меж- и внутрииндивидуальные вариации (25-100%). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1-2 часа.

Биотрансформация. Биодоступность метотрексата при подкожном, внутривенном и внутримышечном введении сравнима и составляет примерно 100%.

Элиминация. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма выявляются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезенке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и показывает значительные вариации (3-17 часов). Период полувыведения у пациентов с имеющимся третьим пространством распределения (плевральный выпот, асциты) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.

Приблизительно 10% введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Экскреция метотрексата происходит в основном в неизмененной форме, прежде всего почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальном канальце. Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью.

В случае почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности нет данных об уменьшении скорости выведения.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность invivoи in vitro. Поскольку не проводили традиционные исследования канцерогенности, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточные для сравнения результаты, то метотрексат нельзя классифицировать по канцерогенности для человека.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТС L01B A01.

Алкоголь, гепатотоксичные лекарственные средства, гематотоксических лекарственные средства. Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при регулярном потреблении спиртных напитков и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств.

Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, которые принимают одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства. Подобный контроль за пациентами также необходим при одновременном применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопенией и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретин или Этретинат, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, антациды могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или угнетение бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллина, гликопептидов, сульфаниламидам, ципрофлоксацина и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, могут появляться повышенные концентрации метотрексата в сыворотке крови с одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфаниламидами, дифенилгидантоин, тетрациклинами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислоты, а также кислотными противовоспалительными средств.

Действующее вещество: methotrexate;
1 мл метотрексата 50 мг (в виде метотрексата натрия 54,84 мг);
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Во время лечения Методжект следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Беременность.

Исследования показали тератогенное действие метотрексата (препарат вызывал гибель плода и / или врожденные пороки развития, особенно при применении в I триместре беременности), поэтому его не следует применять в период беременности.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного влияния метотрексата на плод.

Кормления грудью.

Метотрексат проникает в грудное молоко в таких концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и в ходе лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Детям и подросткам применяют только подкожные или внутримышечные инъекции.

Метотрексат не рекомендуется к применению детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.

Методжект 50 мг / мл не рекомендуется для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения в этой категории пациентов.

Особые меры безопасности

Специальные меры предосторожности при обращении и уничтожении лекарственного средства должны соответствовать требованиям цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и / или принимать Методжект .

Следует принять меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.

Любой неиспользованный препарат или использован материал следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

• Активная форма ревматоидного артрита у взрослых;
• полиартритна тяжелая форма ювенильного (идиопатического) артрита в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;
• тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например, фотолечение, PUVA -терапии и применение ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых;
• болезнь Крона легкой и средней степени (в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых при резистентности или непереносимости тиопурин.

• Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов;
• печеночная недостаточность;
• злоупотребление спиртными напитками;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
• заболевание крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;
• тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита;
• язвы в полости рта и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме;
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами.

Особые меры безопасности

Специальные меры предосторожности при обращении и уничтожении лекарственного средства должны отвечать требованиям цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и принимать Методжект.

Следует принять меры по предотвращению случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. При контакте с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.

Любой неиспользованный препарат или использованный материал следует уничтожить в соответствии с требованиями цитотоксических препаратов.

Назначать Методжект^® должны врачи, имеющие опыт работы и известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.

Методжект^® следует вводить 1 раз в неделю.

Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для одноразового применения.

Раствор Методжекта^® для инъекций можно вводить внутримышечно, внутривенно или подкожно (для детей и подростков применять только подкожные или внутримышечные инъекции).

Продолжительность курса лечения определяет врач.

При изменении перорального введения на парентеральное может потребоваться уменьшение дозы метотрексата с учетом различной биодоступности при разных путях введения.

Может быть рассмотрена возможность добавления фолиевой кислоты к текущей схеме лечения.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. В зависимости от конкретного течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать.

2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети младше 16 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м² поверхности тела/неделю. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м2 тела тела/неделю. В связи с отсутствием достоверной информации о внутривенном применении метотрексата этой группе пациентов метотрексат следует вводить подкожно или внутримышечно.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт работы с детьми и подростками.

Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендовано вводить парентерально пробную дозу 5-10 мг за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразионных побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычную реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует уменьшать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона.

· Индукционная терапия.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8-12 недель.

· Поддерживающая терапия.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю.

Максимальная недельная доза

Доза может быть увеличена по необходимости, но в целом она не должна превышать максимально рекомендуемую недельную дозу 25 мг. В некоторых случаях повышенная доза может быть клинически оправдана, но не должна превышать максимальную еженедельную дозу 30 мг метотрексата, поскольку повышается токсичность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Методжект^® назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин) дозировка (%)

≥ 60 100% стандартной дозы

30-59 50% стандартной дозы

3 Методжект^® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с существующим тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы для пациентов пожилого возраста в связи с пониженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, которое наблюдается в пожилом возрасте.

Пациенты, имеющие третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты).

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть потребность в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов ).

Особенности применения.

Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом нужно приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу жизни пациента.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Женщинам следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время лечения метотрексатом.

Если женщина забеременеет в процессе лечения метотрексатом, ей следует проконсультироваться с врачом о возможном риске побочных эффектов для ребенка. Таким образом, пациентам репродуктивного возраста (женщины и мужчины) следует применять эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения Методжектом ^®.

До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, приняв соответствующие меры, например, проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре по поводу риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекта ^®, и о рекомендованных мерах безопасности.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует проводить общий и биохимический анализы крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографии грудной клетки и исследования функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования туберкулеза и гепатита с целью их исключения.

В ходе лечения (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и далее каждые 3 месяца)

Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

1. Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.

2. Развернут общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует срочной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например лефлуномид).

3. Исследование функции печени. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в ходе лечения или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым.

Необходимы дальнейшие исследования для установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печени или пропептида коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцировки пациентов, не имеющих факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровней ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственного заболевания печени, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксические лекарственные средства или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или более.

Необходим контроль уровня ферментов, связанных с печенью, в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхнего предела нормы с частотой 13-20%. При постоянном росте уровня ферментов, связанных с печенью, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

Из-за потенциально токсического воздействия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не действительно необходимо,а также следует избегать употребления алкоголя. Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства.

4. Следует контролировать почечную функцию путем исследования и анализа мочи.

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови в случае почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до ОПН.

В случае, когда функция почек может быть нарушена (например, в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), вызывая поражение почек, или могут потенциально приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровней некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови. Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: быстрота развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, возникший в процессе лечения метотрексатом, может свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требует прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, зарегистрированы сообщения о летальных случаях. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis carinii. Поражения легких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/нед.

6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают в себя:

· злоупотребление алкоголем в анамнезе;

· устойчивое увеличение количества ферментов печени;

· анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C;

· наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной более низкой значимостью): сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами.

Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0-1,5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности препарата могут быть возраст пациента при первом применении и длительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонение от нормы показателей функции печени в течение длительного времени может быть предвестником фиброза или цирроза печени. Пациентам с подозрением на ранее существующее заболевание печени биопсия печени должна быть проведена перед началом терапии. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются во время лечения метотрексатом и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.

В случае фиброза или цирроза печени средней степени применения препарата следует прекратить; при фиброзе легкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях:

· пациенты пожилого возраста;

· пациенты с острыми заболеваниями;

· пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови);

· пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза вводимых сопутствующих препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)).

7. В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность при неактивных хронических инфекциях (например, опоясывающем лишае, туберкулезе, гепатите B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщения о диссеминированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинзависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может вызвать реактивацию гепатита В или обострение гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, следует начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (третье пространство), таким как асциты или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергических кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата для лечения неонкологических заболеваний.

Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита (воспаления оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободен от натрия.

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, гибель плода, врожденные патологии. Пациентам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и 6 месяцев после лечения. Следует обсудить риск воздействия на репродуктивную функцию с пациентками репродуктивного возраста, а их партнерам необходимо предоставить соответствующие рекомендации.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Наиболее значимые побочные реакции представляют собой угнетение кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

единичные - зарегистрированные сообщения об отдельных случаях лимфомы, уходящей в некоторых случаях, как только прекращали терапию метотрексатом. Позже в ходе клинических исследований не было установлено, что лечение метотрексатом увеличивает частоту возникновения лимфом.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

• часто - лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
• редко - панцитопения, лимфопролиферативные заболевания;
• единичные - агранулоцитоз, случаи тяжелого угнетения костного мозга.

Метаболические нарушения:

• иногда - начальная стадия диабета.

Со стороны нервной системы:

• часто - головная боль, утомляемость, сонливость;
• иногда - головокружение, спутанность сознания, депрессия;
• единичные - нарушение зрения, боль, мышечная астения или парестезии конечностей, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, паралич;
• частота неизвестна - лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения:

• редко - нарушения зрения;
• единичные - ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• редко - перикардит, перикардиальный экссудат, тампонада сердца, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы:

• часто - пневмония, интерстициальный альвеолит / пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией.Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое повреждение легких (интерстициальный пневмонит): сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка;
• редко - дыхательная недостаточность, плеврит, фиброз легких, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii , одышка, бронхиальная астма, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительного тракта:

• очень часто - стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита;
• часто - язвы в ротовой полости, диарея;
• редко - фарингит, энтерит, рвота;
• редко - язвы пищеварительного тракта, мальабсорбция;
• единичные - гематемезис, гематорея, токсический мегаколон.

Со стороны пищеварительной системы:

• очень часто - повышение уровня трансаминаз;
• редко - цирроз, фиброз печени, жировое перерождение печени, снижение уровня альбумина сыворотки крови;
• редко - острый гепатит;
• единичные - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• часто - сыпь, эритема, зуд;
• редко - фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, васкулит, гепертиформни высыпания на коже, крапивница;
• редко - повышенная пигментация, акне, мультиформная эритема, экхимозы;
• единичные - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), некроз кожи, эксфолиативный дерматит, усиленная пигментация ногтей, острая паронихиях, фурункулез, телеангиэктазии.

Со стороны костно-мышечной системы:

• редко - артралгия, миалгия, остеопороз.

Со стороны мочевыделительной системы:

• иногда - воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушенное мочеиспускание;
• редко - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса.

Со стороны репродуктивной системы:

• иногда - воспаление и образование язв во влагалище;
• редкие: потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушение сперматогенеза, бесплодие, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, аборт, внутриутробная смерть плода, врожденные пороки развития.

Общие нарушения и изменения в месте введения:

• редко - аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, оппортунистические инфекции, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка, конъюнктивит, инфекция, сепсис, криптококкоз, нокардиоз, гистоплазмоз, замедленное заживление ран, гипогаммаглобулинемия;
• единичные - местные повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

Развитие и степень выраженности побочных эффектов зависят от дозы и частоты введения. Однако поскольку тяжелые побочные эффекты могут развиваться даже при применении низких доз, то за состоянием пациентов, которые применяют Методжект , необходим регулярный медицинский контроль.

При введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезали в процессе лечения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакциях следует сообщить работников здравоохранения.

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после орального, так и после внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве случаев касались гематологических и желудочно-кишечных реакций. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке метотрексата доза кальция фолината должна быть эквивалентной или выше дозы метотрексата, вызвавшей передозировку. Кальцию фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10 моль/л. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов.

В случае тяжелой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление и повышение уровней ферментов печени) Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B12.

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре от 5°C до 25°C в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Препарат применяется при активной форме ревматоидного артрита, тяжелой форме псориаза, болезни Крона легкой и средней степени.