Метафора®-SR табл. пролонг. дейст. 1000 мг блистер № 30

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в пачці. По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці.

Таблетки пролонгованої дії. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, білого або майже білого кольору.

Фармакодинаміка. Метформін — бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після вживання їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не виявляє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом. Метформін діє трьома шляхами: призводить до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу; покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози; затримує всмоктування глюкози у кишечнику. Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT). Фармакодинамічні ефекти Дослідження показали, що основною дією метформіну, окрім гіпоглікемічної, є стабілізація або незначна втрата маси тіла. Незалежно від своєї дії на глікемію, таблетки метформіну з негайним вивільненням виявляють позитивний ефект на метаболізм ліпідів, зокрема знижують вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів. Подібний ефект не спостерігався при застосуванні таблеток пролонгованої дії, імовірно, у зв’язку із застосуванням препарату ввечері. Через це також може спостерігатися підвищення вмісту тригліцеридів. Клінічна ефективність Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2 типу Відомо, що програма профілактики діабету (DPP) у дорослих була дослідженням, в якому оцінювали ефективність впровадження активного способу життя або застосування метформіну для попередження або затримки розвитку цукрового діабету 2 типу. Критеріями включення були вік ≥25 років, індекс маси тіла (ІМТ) ≥24 кг/м² (≥22 кг/м² для американців азійського походження) та порушення толерантності до глюкози плюс рівень глюкози натще 95–125 мг/дл (або ≤125 мг/дл для американських індіанців). Пацієнтам було рекомендовано активний спосіб життя, призначено 2×850 мг метформіну плюс стандартні зміни способу життя або плацебо плюс стандартні зміни способу життя. Середні вихідні значення для учасників DPP (n=3,234 для 2,8 року): вік 50,6±10,7 року, рівень глюкози в плазмі крові натще 106,5±8,3 мг/дл, рівень глюкози в плазмі крові через дві години після прийому глюкози перорально 164,6±17,0 мг/дл та ІМТ 34,0±6,7 кг/м². Впровадження активного способу життя разом із застосуванням метформіну може значно зменшити ризик розвитку цукрового діабету порівняно з плацебо. Перевага впровадження змін способу життя над застосуванням метформіну була більшою у літніх пацієнтів. Пацієнти, які отримали найбільшу користь від лікування метформіном, були віком від 45 років із ІМТ, що становив ≥35 кг/м², у яких базовий рівень глюкози через 2 години становив 9,6–11,0 ммоль/л, базовий HbA1C становив ≥ 6,0% або пацієнти були з гестаційним діабетом. Для запобігання одного розвитку цукрового діабету протягом трьох років у групі пацієнтів DPP, 6,9 пацієнта були у групі активного способу життя та 13,9 — у групі метформіну. Точка досягнення кумулятивної частоти виникнення цукрового діабету, яка дорівнює 50%, була затримана приблизно на три роки у групі метформіну порівняно з плацебо. Дослідження оцінки результатів програми профілактики діабету (DPPOS) — це довготривале спостереження DPP, що включає в себе більше ніж 87% початкових DPP-пацієнтів для подальшого довготривалого спостереження. Серед учасників DPPOS (n=2776) кумулятивна частота виникнення цукрового діабету на 15–му році становить 62% у групі плацебо, 56% у групі метформіну та 55% у групі впровадження активного способу життя. Загальні коефіцієнти становлять 7,0, 5,7 та 5,2 випадку діабету на 100 пацієнто-років серед груп плацебо, метформіну та активного способу життя відповідно. Порівняно з групою плацебо у групі метформіну ризик діабету був зменшений на 18% (коефіцієнт ризику (КР) 0,82; 95% ДІ 0,72–0,93; р=0,001) та на 27% (КР 0,73; 95% ДІ 0,65–0,83; p<0,0001) у групі активного способу життя. Щодо сукупної мікроциркуляторної кінцевої точки нефропатії, ретинопатії та нейропатії результати не відрізнялися значно між групами, але для учасників, у яких не розвинувся цукровий діабет протягом DPP/DPPOS, поширеність мікросудинних ускладнень була на 28% нижчою, ніж у тих, у кого розвинувся діабет (КР 0,72; 95% ДІ 0,63–0,83; р<0,0001). Немає жодних порівняльних даних щодо впливу метформіну на макросудинні ускладнення у пацієнтів із порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) та/або порушеною глікемією натще (ПГН), та/або підвищеним HbA1c. Опубліковані фактори ризику діабету 2 типу включають монголоїдне чи негроїдне походження, вік понад 40 років, дисліпідемію, гіпертензію, ожиріння чи надмірну масу тіла, вік, родинний анамнез (1 ступінь сімейної спорідненості із хворим на цукровий діабет, гестаційний цукровий діабет в анамнезі та синдром полікістозних яєчників (СПКЯ). Лікування цукрового діабету 2 типу Дослідження встановило перевагу поглибленого контролю рівня глюкози в крові у хворих на цукровий діабет 2 типу з надмірною масою тіла, які отримували метформіну гідрохлорид негайного вивільнення як терапію першої лінії після того, як дієта виявилась недієвою. Аналіз результатів таких хворих показав: значне зниження абсолютного ризику будь-якого ускладнення, пов’язаного з цукровим діабетом, у групі метформіну гідрохлориду (29,8 випадку/1000 пацієнто-років) порівняно з групою пацієнтів на дієті (43,3 випадку/1000 пацієнто-років), p=0,0023, та порівняно з групами комбінованої терапії із сульфонілсечовиною та монотерапії інсуліном (40,1 випадку/1000 пацієнто-років), p=0,0034; значне зниження абсолютного ризику пов’язаної з діабетом смертності: метформін гідрохлорид — 7,5 випадку/1000 пацієнто-років, лише дієта — 12,7 випадку/1000 пацієнто-років, p=0,017; значне зниження абсолютного ризику загальної смертності: у групі метформіну гідрохлориду 13,5 випадку/1000 пацієнто-років порівняно з 20,6 випадку/1000 пацієнто-років (p=0,011), у групі пацієнтів на дієті, та порівняно у групі комбінованої терапії із сульфонілсечовиною та монотерапії інсуліном; 18,9 випадку/1000 пацієнто-років (p=0,021); значне зниження абсолютного ризику інфаркту міокарда: метформін гідрохлорид 11 випадків/1000 пацієнто-років, лише дієта — 18 випадків/1000 пацієнто-років (p=0,01). Для метформіну гідрохлориду, що застосовується як терапія другої лінії, у комбінації зі сульфонілсечовиною, перевага щодо клінічних результатів не була показана. При діабеті 1 типу комбінація метформіну гідрохлориду та інсуліну використовувалась у окремих пацієнтів, але клінічна перевага цієї комбінації не була офіційно встановлена. Фармакокінетика. Всмоктування Після перорального застосування 1 таблетки 1000 мг пацієнтами після вживання їжі та натще максимальна плазмова концентрація становить 1214 нг/мл і досягається в середньому за 5 годин (від 4 до 10 годин). При рівноважному стані, як і при застосуванні таблеток із негайним вивільненням, максимальна концентрація (С_max) та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшуються непропорційно до введеної внутрішньо дози. AUC після одноразового прийому внутрішньо 2000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням аналогічне AUC, що спостерігається після прийому 1000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із негайним вивільненням 2 рази на добу. Коливання С_max та AUC в окремих пацієнтів у випадку прийому таблеток метформіну гідрохлориду з пролонгованим вивільненням порівняно з коливаннями, які спостерігаються у випадку прийому таблеток метформіну гідрохлориду із негайним вивільненням, зіставні. Після застосування таблеток із пролонгованим вивільненням 1000 мг після вживання їжі спостерігалося збільшення AUC на 77% (С_max підвищувалося на 26% і Т_max подовжувалося до 1 години). Всмоктування метформіну гідрохлориду з таблеток із пролонгованим вивільненням не змінюється залежно від cкладу їжі. Не спостерігається кумуляції при багаторазовому прийомі до 2000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням. Розподіл Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об'єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л. Метаболізм Метформін виводиться у незміненому вигляді зі сечею. Метаболітів у людини не виявлено. Виведення Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові. Особливі групи пацієнтів. Ниркова недостатність Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Код АТХ А10В А02.

Комбінації, що не рекомендується застосовувати. Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо у випадках голодування або дотримання низькокалорійної дієти, а також при печінковій недостатності. Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження і поновлювати не раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та отримання нормального результату функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Комбінації, які слід застосовувати з обережністю. Деякі лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або їх застосування в комбінації з метформіном необхідно здійснювати ретельний контроль функції нирок. Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії необхідно коригувати дозу препарату. Транспортери органічних катіонів (OCT). Метформін є субстратом обох транспортерів — OCT1 і OCT2. Супутнє застосування метформіну з: інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну; індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну; інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові; інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну. Тому рекомендується виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зрости. При необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

діюча речовина: метформін; 1 таблетка містить метформіну гідрохлориду 1000 мг; допоміжні речовини: натрію кармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат.

Лікарський засіб не застосовувати дітям, оскільки немає клінічних даних щодо застосування його цій віковій групі пацієнтів.

Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2 типу у дорослих пацієнтів з надмірною масою тіла та з порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) та/або з порушеною глікемією натще (ПГН), та/або з підвищеним рівнем HbA1C, які мають: - високий ризик розвитку явного (маніфестного) цукрового діабету 2 типу (див. розділ «Фармакодинаміка»); - прогресуючі порушення вуглеводного обміну, незважаючи на модифікацію активного способу життя протягом від 3 до 6 місяців. Лікування препаратом Метформін^®-SR повинно бути засноване на оцінці ризику, що включає відповідні заходи контролю глікемії та свідчення високого ризику з боку серцево-судинної системи. Паралельно з початком застосування метформіну потрібно продовжувати зміни способу життя, за винятком тих випадків, коли пацієнт неспроможний до таких змін з медичних причин. Лікування цукрового діабету 2 типу у дорослих, особливо у хворих з надмірною масою тіла, коли лише дієтотерапія та фізичні навантаження не забезпечують адекватний глікемічний контроль. Лікарський засіб можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з іншими пероральними протидіабетичними засобами, або сумісно з інсуліном.

Підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу; будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз); діабетична прекома; ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв); гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок; захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок; печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв). Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2 типу Метформін слід призначати лише тоді, коли зміни в способі життя протягом 3–6 місяців не забезпечують адекватного глікемічного контролю. Лікування слід починати з однієї таблетки пролонгованої дії метформіну гідрохлориду в дозуванні 500 мг 1 раз на добу під час вживання їжі ввечері. Через 10–15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в крові (значення ОГТТ (оральний глюкозотолерантний тест) і/або вмісту глюкози в плазмі крові натще, та/або HbA1c повинні бути в нормі). Повільне збільшення дози може покращити переносимість з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза препарату Метформін^®-SR 1000 мг становить 2 таблетки (2000 мг) під час вживання їжі ввечері. Рекомендується регулярно контролювати (кожні 3–6 місяців) глікемічний статус (значення ОГТТ і/або вмісту глюкози в плазмі крові натще, і/або HbA1c), а також фактори ризику для прийняття рішення щодо необхідності продовження, зміни чи припинення лікування. Також необхідно проводити повторну оцінку лікування, якщо пацієнт згодом впроваджує покращення харчування і/або фізичні навантаження або якщо зміни стану здоров’я пацієнта дозволяють змінити спосіб життя. Монотерапія або комбінована терапія сумісно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами. Лікарський засіб Метформін^®-SR 1000 мг застосовувати 1 раз на добу під час вживання їжі ввечері. Максимальна рекомендована доза становить 2 таблетки на добу. Метформін^®-SR 1000 мг слід застосовувати як підтримуючу терапію для пацієнтів, які вже лікувалися метформіном гідрохлоридом у дозуванні 1000 мг або 2000 мг. При переході добова доза препарату повинна бути еквівалентною поточній добовій дозі метформіну гідрохлориду. Пацієнтам, які лікуються метформіном гідрохлоридом у дозуванні більше 2000 мг на добу, не рекомендується переходити на терапію лікарським засобом Метформін^®-SR. Пацієнтам, які застосовують лікарський засіб Метформін^®-SR, не слід перевищувати дозування 2000 мг на добу. Для пацієнтів, які розпочали лікування, зазвичай початкова доза метформіну гідрохлориду становить 500 мг 1 раз на добу під час вживання їжі ввечері. Через 10–15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в крові. Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту. Якщо необхідного рівня глікемії не можна досягнути при застуванні метформіну гідрохлориду у максимальній дозі 2000 мг, яку приймають 1 раз на добу, цю дозу можна розділити на 2 прийоми на добу (один раз зранку і один раз ввечері, під час вживання їжі). У разі, якщо необхідний рівень глікемії залишається недосягненим, можна застосовувати таблетки метформіну гідрохлориду з негайним вивільненням у максимальній рекомендованій дозі 3000 мг на добу. У разі переходу на препарат Метформін^®-SR, таблетки з пролонгованим вивільненням, необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного препарату для перорального застосування. Комбінована терапія з інсуліном. Для досягнення кращого контролю за рівнем глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза метформіну становить 500 мг 1 раз на добу під час вживання їжі ввечері, тоді дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові. У пацієнтів літнього віку. Можливе порушення функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. розділ «Особливості застосування»). Перевага зменшення ризику виникнення цукрового діабету 2 типу або затримки його початку не була встановлена у пацієнтів віком від 75 років (див. розділ «Фармакодинаміка»), тому таким пацієнтам не рекомендоване призначення метформіну (див. розділ «Особливості застосування»). Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінювати до початку застосування лікарських засобів, що містять метформін, та після початку лікування, принаймні щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у пацієнтів літнього віку слід проводити ретельний контроль функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3–6 місяців.

ШКФ (мл/хв)	Загальна максимальна добова доза (мг)	Додаткові рекомендації
60–89	2000	У разі зниження функції нирок рекомендується розглянути можливість зменшення дози.
45–59	2000	Слід проаналізувати фактори, які можуть збільшувати ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»), до початку лікування метформіном. Початкова доза становить не більше половини максимальної дози.
30–44	1000
< 30		Застосування метформіну протипоказане.

Побічні реакції у пацієнтів, які застосовували препарат метформіну гідрохлорид пролонгованої дії, були подібними за природою та ступенем тяжкості до таких у пацієнтів, які застосовували метформіну гідрохлорид із негайним вивільненням активної речовини. Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Порушення обміну речовин: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»). При тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В₁₂, що супроводжується зниженням його рівня у сироватці крові. Рекомендується враховувати таку можливу причину гіповітамінозу В₁₂, якщо у пацієнта наявна мегалобластна анемія. З боку нервової системи: порушення смаку. З боку травного тракту: розлади з боку травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування та у більшості випадків спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травного тракту рекомендується повільне збільшення дози препарату. З боку гепатобіліарної системи: окремі повідомлення щодо порушення показників функції печінки або гепатитів, що повністю зникають після відміни метформіну. З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні алергічні реакції, включаючи еритему, свербіж, кропив’янку.

При застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом. У випадку розвитку лактоацидозу застосування препарату необхідно припинити і терміново госпіталізувати хворого. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.