Мабтера конц. д/инф. 1% фл. 10 мл

Флаконы по 100 мг/10 мл №2, по 500 мг/50 мл №1 в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Ритуксимаб – это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, являющиеся гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD 20, негликозиллированным фосфопротеином , расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD 20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD 20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD 20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD 20 на В-лимфоцитах, а домен F с инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементозависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие C 1 q связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fc g на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, лечившихся по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата Мабтера ^, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало возрастать с 24-й недели, а признаки возобновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели независимо от того, применялся препарат Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение длительности уменьшения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы препарата. У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток/мкл после двух инфузий препарата Мабтера ^® в дозе 375 мг/м²с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу число В-клеток >10 клеток/мкл, к 18-му месяцу – до 87%.

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера ввиде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин 000 м ² ) неспецифический клиренс (CL ₁ ), специфический клиренс (CL ₂ ) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V ₁ ) составляли 0,14 л/сут. 59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL ₂ ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным относительно 161 пациента). Показатель CL ₂ был более высоким у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL ₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м2 ₎ и отхимиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V₁ (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53–2,32 м² ) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любого из исследованных ковариатов.

Препарат Мабтера, введенный в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м 2 с недельными интервалами (в общей сложности 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших препарат Мабтера, обусловливал среднюю C макс /мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови у пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении препарата Мабтера в дозе375 мг/м² в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя C _max возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 24 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль препарата Мабтера ^® (6 инфузий по 375 мг/м² ) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Препарат Мабтера применялив виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м² была повышена до 500 мг/м² каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация ( C _max ) ( N =15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий препарата Мабтера в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (от 0,091 до 0,67 л/сут), а средний равновесный объем распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренса, чем пациенты женского пола. Связанные с полом отличия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением функции печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной внутри исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение _Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение _Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение _Cmax было выше на 16–19 % после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух в/в инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение _Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax _после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба сравнимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были сходными со средней C _max в сыворотке крови , и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы препарата Мабтера ^® по 375 мг/м ² еженедельно установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9 – 49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116 – 0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25 – 7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов похожи на наблюдаемые у пациентов с ревматоидным артритом.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01XС02.

Данные о взаимодействии препарата Мабтера сдругими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата.

Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерических антител (ЛАМА/ЛАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациента получали последовательную терапию с применением биологических болезненно-модифицирующих противоревматических препаратов после лечения препаратом Мабтера.Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера у этих пациентов составляла 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезне-модифицирующими противоревматическими препаратами.

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба ; 1 флакон (10 мг) содержит 100 мг ритуксимаба ;

1 флакон (50 мг) содержит 500 мг ритуксимаба ;

другие составляющие: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций ; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия (до рН 6,5)

или

натрия цитрат, дигидрат; кислота лимонная безводная; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия (до рН 6,5)

Исследования влияния препарата Мабтера наспособность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных в настоящее время, указывают на то, что Мабтеране будет влиять или оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера,не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, рожденных женщинами, получавшими препарат Мабтера вовремя беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому препарат Мабтера неследует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Безопасность и эффективность препарата Мабтера длядетей (до 18 лет) не установлены. Данных на этот счет нет.

Мабтера ^® показана для взрослых в следующих случаях:

Неходжкинские лимфомы

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадии,которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD 20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее нелеченной фолликулярной лимфомы III – IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярным лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее нелеченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности применения пациентам, ранее лечившимся моноклональными антителами, включая препарат Мабтера ^® , или пациентам, рефрактерным до предварительного лечения препаратом Мабтера ^® плюс химиотерапия.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезненно-модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Мабтера уменьшаетскорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания к применению при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Инфузии препарата Мабтераследует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»). 

Перед каждым введением препарата Мабтера следуетвсегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Мабтера неприменяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Мабтера,чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузией препарата Мабтера. В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и снижать дозу как можно скорее, исходя из клинической потребности) в течение и после применения препарата Мабтера.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата Мабтера в комбинациис химиотерапией для индукционного лечения ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м² поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера следуетвводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Раньше нелеченная фолликулярная лимфома.

Ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера назначаютв дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера назначаютв дозе 375 мг/м² поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендованная доза препарата Мабтера ^® при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами ІІІ – IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м² поверхности тела виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Мабтера какмонотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера поповоду рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м² поверхности тела, вводимые в виде внутривенной инфузии. в течение 4 недель.

Диффузная В-большеклеточная неходжкинская лимфома.

Препарат Мабтера следуетприменять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Мабтера - 375 мг/м² поверхности тела – вводится в 1 день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера ^в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу препарата Мабтера нерекомендуется. Если препарат Мабтера вводятв комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Мабтера ^{необходимо} провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25х109/л рекомендуется назначение преднизона/преднизонола в дозе 100 мг внутривенно незадовго перед инфузией препарата Мабтера с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Мабтера вкомбинации с химиотерапией для ранее нелеченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м ² поверхности тела – вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг/м ² поверхности тела – вводится в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Мабтера состоитиз 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг производится через 2 недели.

Потребность в последующих курсах должна определяться через 24 нед после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых за этот период времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит . 

Рекомендуемая доза препарата Мабтера с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м² поверхности тела, вводимого в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера упациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jiroveci).

Дозировка в особых случаях.

Больные пожилого возраста (65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ ввода 

Препарат Мабтеравводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой следует обследовать признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует обновлять, пока полностью исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно восстановить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно обсудить решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут его можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие инфузии препарата Мабтера можноначинать со скорости 100 мг/ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях ( 4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение какого-либо биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Мабтера поставляетсяв стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Набирают нужное количество препарата Мабтера васептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг /мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера сохраняетфизическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС и в течение 12 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °С и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Особенности применения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должно быть четко задокументировано (или указано) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Мабтера^® по поводу ревматоидного артрита, грануломатоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупреждающие карты содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно возможного риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

После применения препарата Мабтера^® очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным следствием.

Пациентов необходимо регулярно осматривать по поводу любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если так могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание относительно подозрительных на ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение препаратом Мабтера^® необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, имеющих ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера ^® обусловить такую ​​же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препарата Мабтера^® ассоциированное с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. Реакции не зависят от пути введения препарата и могут возникать при применении любой из двух лекарственных форм (для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении препарата Мабтера^®, которые возникали через 30 минут 2 ч после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, омерзению, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам.

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых рентгенографией грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. Способ применения и дозы) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25 × 10⁹/л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с хроническим лимфолейкозом), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождение цитокинов следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25 × 10⁹/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Мабтера и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях. кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера^®.

Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Мабтера^® может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера^®.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении препаратом Мабтера^® наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя Мабтера^® в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5× 10⁹/л и/или числом тромбоцитов менее 75 × 10⁹/л, поскольку опыт клинического применение препарата Мабтера. Мабтеру применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата Мабтера^® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера^® (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса применения препарата Мабтера^® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера^®, в том числе случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом Мабтера^® также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера^® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел « Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера^® не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкоз, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Мабтера ^®, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, которые получали препарат Мабтера в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели низшую частоту ответа на столбняка (16% против 81%) и KHL-неоантигена (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера^®.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса &Дашсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел &laquo ;Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера ^®, лечение следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом

Применение препарата Мабтера^® пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата Мабтера^® ассоциируется с связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается в введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией Мабтера ^®. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией препарата Мабтера с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы».

Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно носили обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях. кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоры, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также состояние пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Мабтера ^® с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера^®.

Данные по безопасности применения препарата Мабтера^® пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно -сосудистые заболевания отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, наблюдались случаи, когда уже имеются ишемические заболевания сердца, приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Мабтера следует учитывать риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны наблюдавшимся у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^®, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигания и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера^® и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечение препаратом Мабтера^®. На фоне терапии препаратом Мабтера могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера ^® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам с значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем) CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопросы применения препарата Мабтера пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным. инфекций, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Мабтера^®.

Пациентам, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера^®, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Мабтера пациентов нужно повторно обследовать относительно любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения препарата Мабтера для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе и для лечения ревматоидного артрита. системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих препарат Мабтера^®.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера^® следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом Мабтера следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера ^®, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Мабтера врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Мабтера ^®.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера^® не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение препаратом Мабтера^®, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие препарат Мабтера и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39% против 42%), пониженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере до 2 серотипов пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата Мабтера. по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если потребность вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Мабтера^®, ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Мабтера^®.

Из общего опыта повторного лечения препаратом Мабтера^® в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S . рneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина была в целом подобна количеству пациентов в начале лечения.

Одновременное/последовательное применение других болезненно-модифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Мабтера^® и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается показания «ревматоидный артрит» и «дозировка», не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезней модифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств). ) после лечения препаратом Мабтера^® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением препарата Мабтера^®, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение по признакам инфекций, если после терапии препаратом Мабтера ^® применены биологические средства и/или болезненно модифицирующие противоревматические препараты.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения препарата Мабтера ^® у пациентов с ревматоидным артритом (см. раздел «Побочные реакции»), имеющиеся данные не дают оснований говорить ни о каком повышении риска злокачественных новообразований. Однако в настоящее время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера при неходжкинскойлимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера илив виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера,были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы Мабтера.

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно у 30-55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии препаратом Мабтера илипри комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000) и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых нельзя рассчитать, указаны в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень частые – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит^В1; единичные – серьезные вирусные инфекции², пневмоци cтная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения³.

Со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов⁴, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией ⁴.

Нарушения обмена веществ, метаболизма : частые гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения : нечастые – депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения : частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – искажения вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва⁵; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности ⁵ .

Со стороны органов зрения : частые – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения ⁵ .

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха ⁵.

Кардиальные нарушения: частые –инфаркт миокарда ^{4 и 6} *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца ^{4 и 6} ; редкие – сердечная недостаточность ^{4 и 6} .

Сосудистые нарушения : частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые – бронхоспазм ⁴ , заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких ⁷; редкие – дыхательная недостаточность ⁴ ; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Желудочно-кишечные нарушения : очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация ⁷.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, сыпь, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) ⁷.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боли в спине, боли в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : редкие – почечная недостаточность ⁴ .

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – лихорадка, озноб, астения, головные боли; частые – боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность ⁴ *; единичные – боль в месте инфузии.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgG .

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака ( NCI )).

¹ В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

² См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

³ См. также. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴ См. также. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵ Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом.

⁶ Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно с связанными с инфузией реакциями.

⁷ В том числе случаи с летальным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом Мабтера посравнению с контрольными группами): токсическое влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головные боли, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, диартерию, диартению признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера индуцируетВ-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ввиде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степеней, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера втечение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера сообщалосьо других серьезных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении – в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера вкомбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших препарат Мабтера вкомбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме , циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера ^, вводимым в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения Мабтером втечение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях препарата Мабтера в комбинациис химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, винкристин, преднизолон 24 % по сравнению с CVP 14 %, R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; нелеченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера схимиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т.е. число нейтрофилов оставалось ниже 1 х 10 ⁹ /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы или развивалось поздно (т.е. число нейтрофилов ниже 1 х 10 ⁹ /л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения препаратом Мабтера вкомбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях от частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата. В исследовании препарата в качестве лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата Мабтера сучастием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере к исходному уровню в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени сравнима у пациентов, получавших препарат Мабтера,и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера,по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера в комбинациис химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата Мабтера,либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4% для схемы лечения R -FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующему/рефрактерному заболеванию (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного. заболевание (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии/синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера длялечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера назначалсявместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения препаратом Мабтера прирецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения препаратом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составила около 60% в группе приема препарата Мабтера втечение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ^, которые в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляция пациентов (монотерапия препаратом Мабтера)

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера ^, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляция пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера )

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (<65 лет).

Мабтера в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата Мабтера при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера упациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведен в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, который наблюдался в клинических исследованиях применения Мабтера (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг препарата Мабтера,разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера приводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), редкие (≥1/1000 и <1/100), единичные (≥1/10000) и <1/1000), редкие (<1/10000). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими из-за приема препарата Мабтера ^, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% во время первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. Особенности применения) и реакции по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые – нейтропения ; одиночные – поздняя нейтропения ² ; редкие – реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы/общие расстройства и реакции в месте введения : очень частые – инфузионные реакции ³ (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, , тахикардия, утомляемость, боль в полости рта и глотке, периферический отек, эритема); нечастые – инфузионные реакции ³ (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма : частые – гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения : очень частые – головная боль; частые – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – алопеция; редкие – синдром Стивенса–Джонсона ⁵, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения : частые – депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения : частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgM ⁴; частые – снижение уровня IgG ⁴.

¹ Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

² Частота категории взята из послерегистрационных данных.

³ Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 ч после инфузии. См. также. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или механизм действия препарата.

⁴ Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

⁵ В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к наблюдаемому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Мабтера быласамой высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще наблюдались инфузионные реакции (чаще во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера вовремя клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, у 1135 (36%) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения препаратом Мабтера. Частота инфузионных реакций уменьшается при следующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени при СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалось с курсами и было редким, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно снижала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения препарата Мабтерасообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтерабольным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с ранее полученными данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций составила примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение Мабтером. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали главным образом инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, являвшихся серьезными или требовавших внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом Мабтера ненаблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения препаратом Мабтера иконтрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата Мабтера длялечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера (см. раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера,по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При применении препарата Мабтера сообщалосьо случаях нейтропении, большинство из которых было транзиторной и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение Мабтером. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера,иногда такие случаи были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Мабтера при терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита 

В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера (375 мг/м² один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥5% пациентов, получавших препарат Мабтера,и с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: периферический отек (16%).

Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии : инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование: снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боли в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боли в мышцах и костях (5%), боли в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства: бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов инфузии и считавшееся исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтераи у 12% из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Мабтера применялась в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера,общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197-285) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли преимущественно из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения препаратом Мабтера былапневмония (4%).

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, ассоциировавшимся с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) через 6 месяцев в качестве первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В послерегистрационногоприменения препарата Мабтера у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера. Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с доказательством отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения препаратом Мабтерау 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина Ig соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения препарата Мабтера (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3 критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера. Влияние многократных курсов лечения препаратом Мабтера наразвитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Опыт применения препарата Мабтера в дозахвыше одобренных для внутривенного введения в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза препарата Мабтера, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м² ). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в наружной картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство.