Литфуло капсулы по 50 мг, 30 шт.

По 10 твердых капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Капсулы жесткие. Основные физико-химические свойства: непрозрачные капсулы размера № 3, содержащие порошок от белого до почти белого цвета, с надписью «RCB 50», напечатанной по кругу черными чернилами на желтом корпусе, и надписью «Pfizer», напечатанной по кругу черными чернилами на блакит.

Всасывание Абсолютная биодоступность при пероральном применении ритлецитиниба составляет около 64%. На основе перорального применения и введения меченого действующего вещества относительная элиминация меченых соединений с мочой (перорально/внутривенно) составляла около 89%, что указывает на большую долю всасывания (f a ). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 ч после многократного перорального применения. Пища не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания ритлецитиниба, поскольку пища с высоким содержанием жиров снижала значение C max примерно на 32% и повышала значение AUC inf примерно на 11%. В плацебо-контролируемых исследованиях ритлецитиниб применяли независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). В условиях in vitro ритлецитиниб представляет собой субстрат P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Однако, поскольку ритлецитиниб имеет большую долю всасывания (f a ) с увеличением и значения C max , и значение AUC пропорционально дозе (диапазон однократных доз от 20 до 200 мг), не ожидается, что P-gp и BCRP будут оказывать значительное влияние на всасывание ритлецитиба. Распределение После внутривенного введения объем распределения ритлецитиниба составляет около 74 л. Приблизительно 14% циркулирующего ритлецитиниба связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Коэффициент распределения ритлецитиниба в крови/плазме крови составляет 1,62. Ритлецитиниб является ковалентным ингибитором, который продемонстрировал связывание с нецелевыми белками, такими как MAP2K7, DOCK10, альбумин, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 и UGT1A4, некоторые из которых могут иметь клиническое значение во взаимодействии лекарственных средств (см. взаимодействий»). Биотрансформация Метаболизм ритлецитиниба опосредуется многочисленными изоформами глутатион-S-трансферазы (Glutathione S-transferase, GST: цитозольные GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, и микросомальные, ассоциированные с мембранами белки и (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) и ферментами CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 и CYP2C9); ни один отдельный путь клиренса не превышает 25%. Поэтому маловероятно, что лекарственные средства, подавляющие селективный метаболический путь, будут влиять на системную экспозицию ритлецитина. Специфические ингибиторы транспортеров вряд ли приведут к клинически значимым изменениям биодоступности ритлецитиниба. В исследовании с участием людей с применением радиоактивного изотопа ритлецитиниб был самым распространенным соединением в кровообращении (30,4% циркулирующей радиоактивности) после перорального приема, а основным метаболитом был конъюгат цистеина M2 (16,5%), который является фармакологически неактивным. Вывод Ритлецитиниб выводится преимущественно с помощью механизмов метаболического клиренса; около 4% дозы выводится с мочой в виде неизмененного действующего вещества. Приблизительно 66% дозы ритлецитиниба, меченного радиоактивным изотопом, выводится с мочой и 20% с калом. После многократного перорального применения равновесное состояние достигалось приблизительно ко дню 4 из-за нестабильной фармакокинетики. Равновесные фармакокинетические значения AUC tau и Cmax увеличивались примерно пропорционально дозе до 200 мг со средним конечным периодом полувыведения от 1,3 до 2,3 часа. Особые группы пациентов Масса тела, пол, генотип, раса и возраст Масса тела, пол, генотип GST P1, M1 и T1, раса и возраст пациента не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию ритлецитиниба. Дети в возрасте ≥ 12 до 18 лет На основе анализа популяционной фармакокинетики не было выявлено клинически значимой разницы в экспозиции ритлецитиниба у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет по сравнению со взрослыми. Дети в возрасте < 12 лет Фармакокинетика ритлецитиниба у детей до 12 лет пока установлена не была. Нарушение функции почек Значения AUC 24 и Cmax у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл/мин) были примерно на 55% и 44% соответственно выше по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Это подтвердило анализ популяционной фармакокинетики. Эти отличия не считаются клинически значимыми. Применение ритлецитиниба не изучалось у пациентов с нарушением функции почек легкой (рБКФ от 60 до < 90 мл/мин) или умеренной степени (рШКФ от 30 до < 60 мл/мин). Однако, учитывая результаты, полученные у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, клинически значимое увеличение экспозиции ритлецитина у этих пациентов не ожидается. Для расчета рШКФ и классификации функции почек у участников использовали формулу модификации диеты при заболеваниях почек (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Учитывая вышеупомянутые рассуждения пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени, коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Применение ритлецитиниба пациентам с терминальной стадией заболевания почек или пациентам после трансплантации почки не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс B по шкале Чайлда – Пью) наблюдалось повышение значения AUC 24 ритлецитиниба на 18,5% по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Применение ритлецитиниба пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс A по шкале Чайлда – Пью) не изучалось. Однако, ввиду результатов, полученных у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, клинически значимое увеличение экспозиции ритлецитиниба у этих пациентов не ожидается. Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Применение ритлецитиниба пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлда – Пью) не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику ритлецитиниба Одновременное многократное применение итраконазола, сильного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг увеличивало площадь под кривой (AUC) inf ритлецитиниба примерно на 15%. Это увеличение не считается клинически значимым, поэтому при одновременном применении ритлецитиниба с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Одновременное многократное применение рифампицина, сильного индуктора ферментов CYP, в дозе 600 мг уменьшало значение AUC inf ритлецитиниба примерно на 44%. Это уменьшение не считается клинически значимым, поэтому при одновременном применении ритлецитиниба с индукторами ферментов CYP коррекция дозы не требуется. Потенциальная способность ритлецитина влиять на фармакокинетику других лекарственных средств Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало AUC inf и C max мидазолама, субстрата CYP3A4, примерно в 2,7 и 1,8 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами CYP3A (например, с хинидином, циклоспорином, дигидроэрготамина, эрготамина, пимозида), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Следует учесть рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP3A (например, колхицина, эверолимуса, такролимуса, сиролимуса). Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало AUC inf и C max кофеина, субстрата CYP1A2, примерно в 2,7 и 1,1 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP1A2. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с другими субстратами CYP1A2 (например, тизанидином), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Следует учесть рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP1A2 (например, теофиллина, пирфенидона). Одновременное однократное применение ритлецитиниба в дозе 400 мг увеличивало значение AUC inf суматриптана (субстрата транспортера органических катионов [Organic Cation Transporter, OCT]1) примерно в 1,3-1,5 раза по сравнению с отдельной дозой суматриптана. Увеличение экспозиции суматриптана не считается клинически значимым. Следует проявлять осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами OCT1, поскольку небольшие изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Ритлецитиниб не вызывал клинически значимых изменений уровней экспозиции пероральных контрацептивов (например, этинилэстрадиола или левоноргестрела), субстратов CYP2B6 (например, эфавиренца), субстратов CYP2C (например, толбутамида) или субстратов транспортера органических тол белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) и OAT3 (например, розувастатина). Пациенты детского возраста Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов.

действующее вещество: ритлецитиниб; 1 твердая капсула содержит 80,128 мг ритлецитиниба тозилата, что эквивалентно 50 мг ритлецитиниба; другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, кросповидон (типа А), глицерола дибегенат; оболочка капсулы: гипромелоза (E 464), титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), бриллиантовый синий FCF – FD&C Blue 1 (E 133); типографские чернила.

Женщины репродуктивного возраста Ритлецитиниб не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы Литфуло. Беременность Данные по применению ритлецитиниба беременным женщинам ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Ритлецитиниб продемонстрировал тератогенность у крыс и кроликов при применении в высоких дозах. Литфуло противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»). Кормление грудью Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных демонстрируют экскрецию ритлецитиниба в молоко. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Литфуло противопоказан при кормлении грудью (см. раздел «Противопоказания»).

minus Литфуло показан для лечения тяжелой формы очаговой алопеции у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Активны серьезные инфекции, включая туберкулез (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелое нарушение функции печени (см. «Способ применения и дозы»). Беременность и кормление грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Начать и проводить лечение следует под контролем врача с опытом диагностики и лечения очаговой алопеции. Дозы Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Пользу лечения и связанный с ним риск следует повторно оценивать через регулярные промежутки времени на индивидуальной основе. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения пациентов, у которых нет доказательств терапевтической пользы после 36 недель применения препарата.

Резюме профиля безопасности Чаще сообщалось о таких побочных реакциях: диарея (9,2%), акне (6,2%), инфекции верхних дыхательных путей (6,2%), крапивница (4,6%), сыпь (3,8%), фолликулит (3,1%) и головокружение (2,3%). В общей сложности 1630 пациентов получали ритлецитиниб, что составляет 2303 пациенто-года экспозиции. Были объединены данные из трех плацебо-контролируемых исследований (130 участников, получавших 50 мг/сут, и 213 участников, получавших плацебо) для оценки безопасности применения ритлецитиниба по сравнению с плацебо в течение периода до 24 недель после начала лечения. Ниже приведен список всех побочных реакций, которые наблюдались в плацебо-контролируемых исследованиях очаговой алопеции. Эти реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения с использованием такой классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: опоясывающий герпес, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей. Со стороны нервной системы: часто: головокружение. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея. Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто: акне, крапивница, сыпь. Результаты лабораторных исследований и обследований : часто повышение уровня, креатинфосфокиназы в крови; нечасто: уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лимфоцитов, повышение уровней аланинаминотрансферазы 3 × ВМН а , повышение уровней аспартатаминотрансферазы 3 × ВМН а . а в частности изменения, обнаруженные во время лабораторного мониторинга. ВМН – верхний предел нормы. Описание отдельных побочных реакций Инфекции В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель инфекции в целом регистрировались у 31% пациентов (80,35 на 100 пациенто-лет), получавших плацебо, и у 33% пациентов (74,53 на 100 пациенто-лет), получавших ритлециты. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель инфекции в целом регистрировались у 51% пациентов (89,32 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в долгосрочном исследовании и исследовании витилиго, инфекции в целом были зарегистрированы у 45,4% пациентов (50,02 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени тяжести. В плацебо-контролируемых исследованиях процент пациентов, у которых сообщалось о связанной с инфекцией побочной реакции в виде опоясывающего герпеса, составил 1,5% в группе применения ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с 0 в группе плацебо. Все случаи опоясывающего герпеса были несерьезными; у 1 пациента, получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг (200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, а затем 50 мг один раз в сутки), была зарегистрирована инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, соответствующей критериям оппортунистической инфекции (мультидерматомный). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель у 2,3% пациентов (2,61 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, сообщалось об опоясывающем герпесе. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, частота опоясывающего герпеса составляла 1,10 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель не сообщалось о серьезных инфекциях у пациентов, получавших плацебо или ритлецитиниб в дозе 50 мг. Частота серьезных инфекций у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 200/50 мг, составляла 0,9% (2,66 на 100 пациенто-лет). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о серьезных инфекциях у 0,8% пациентов (0,86 на 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, частота серьезных инфекций при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг или выше составила 0,8% (0,59 на 100 пациенто-лет). Оппортунистические инфекции Об оппортунистических инфекциях в виде мультидерматомного опоясывающего герпеса сообщалось у 1 пациента (0,50 на 100 пациенто-лет), получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг в плацебо-контролируемых исследованиях, у одного из пациентов в исследовании AA-2 в течение периода 100 пациенто-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго. Случаи оппортунистического опоясывающего герпеса были легкой или умеренной степени тяжести. Уменьшение количества лимфоцитов В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечение ритлецитинибом было связано с уменьшением количества лимфоцитов. Максимальное влияние на лимфоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество лимфоцитов оставалось стабильным на более низком уровне в случае продолжения терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, подтверждено, что уменьшение АКЛ < 0,5 × 10 3 /мм 3 было зарегистрировано у 2 участников (< 0,1%), получавших ритлецитин в дозе ритлецитина. Уменьшение количества тромбоцитов В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечение ритлецитинибом было связано с уменьшением количества тромбоцитов. Максимальное влияние на тромбоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество тромбоцитов оставалось стабильным на более низком уровне в случае продолжения терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, в частности в длительном исследовании и исследовании витилиго, 1 пациент (<0,1%), получавший ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, имел подтвержденное количество тромбоцитов < 100 × 10 . Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК крови у 2 пациентов (1,5%), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК крови у 3,8% пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Повышение уровня КФК более чем в 5 раз от верхнего предела нормы (ВМН) было зарегистрировано у 2 (0,9%) пациентов, получавших плацебо, и у 5 (3,9%) пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о повышении уровня КФК более чем в 5 раз от ВМН у 6,6% пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Большинство случаев повышения этого показателя были временными, и ни один из них не привел к прекращению терапии. Повышение уровней трансаминаз В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (>3×ВМН) у 3 пациентов (0,9%) и 2 пациентов (0,6%), получавших ритлецитин в дозе 50 мг. Большинство случаев повышения этих показателей были временными, и ни один из них не привел к прекращению терапии. Пациенты детского возраста В общей сложности 181 ребенка (в возрасте от 12 до 18 лет) было включено в исследования применения ритлецитиниба для лечения очаговой алопеции. Профиль безопасности, который наблюдался у детей, был похож на профиль безопасности в популяции взрослых пациентов. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. В целях информирования о рисках, связанных с применением ритлецитиниба, и предоставления рекомендаций по уменьшению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы. По ссылке https://www.pfizer.ua/2225 находится информационная карта для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу.

В плацебо-контролируемых исследованиях ритлецитиниб применяли перорально: однократно в дозах до 800 мг и многократно в дозах до 400 мг/сут в течение 14 дней. Специфических токсических эффектов обнаружено не было. При передозировке рекомендуется наблюдать за состоянием пациента относительно возникновения признаков и симптомов побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Специального антидота на случай передозировки ритлецитинибом не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение. Фармакокинетические данные, полученные при однократном пероральном применении доз 800 мг у здоровых взрослых добровольцев, свидетельствуют, что более 90% полученной дозы, вероятно, будет выведено в течение 48 часов.

minus Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.