Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Олапариб - это мощный ингибитор ферментов поле (АДФ-рибоза) полимеразы человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными лекарственными средствами химиотерапии. Для эффективной PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина фермент PARP самостоятельно видоизменился и отделился от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации (BER) до места разрыва. Когда олапариб связывается с активным центром фермента PARP, соединенного с ДНК, он препятствует разъединению фермента PARP, удерживая его на ДНК, таким образом блокируя репарацию. В делящихся клетках, это приводит к встрече репликационной вилки с аддуктом комплекса PARP-ДНК и возникновению двухцепочечных разрывов (ДЛР) ДНК. В нормальных клетках эффективная репарация этих ДЛР ДНК обеспечивается путем гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). В раковых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты HRR, такие как гены BRCA1 или 2, заглаживание ДЛР ДНК не может быть точной или эффективной. Зато активируется репарации альтернативными путями, такими как классическое негомологические соединения концов (NHEJ), связанными с риском большого количества ошибок, что приводит к увеличению геномной нестабильности. После нескольких раундов репликации генетическая нестабильность может достичь критических уровней, что может привести к гибели раковых клеток, поскольку ДНК в раковых клетках уже имеет повреждения в большей степени, чем ДНК нормальных клеток. Когда нет мутаций гена BRCA1 или BRCA2, процессы, происходящие на пути HRR, могут нарушаться вследствие реализации других механизмов, хотя аберрации и пенетрации, приводящие к этому, не до конца изучены. Отсутствие полностью функционирующего пути HRR является одним из основных факторов чувствительности рака яичников и других типов рака к лекарственным средствам платины.
В BRCA1 / 2-дефицитных моделях in vivo, когда после введения препаратов платины назначали олапариб, опухоль прогрессировала медленнее и общая выживаемость была выше, чем при введении только препаратов платины, коррелировало с периодом поддерживающей терапии олапарибом.
Выявление мутаций гена BRCA1 / 2
В различных исследованиях в местных или центральных лабораториях исследовали образцы крови и / или опухоли с целью выявления мутаций гена BRCA1 / 2. В зависимости от метода исследования, который использовался, и международного консенсуса по классификации, мутации гена BRCA1 / 2 классифицировали как вредные / Подозреваемый вредные или патогенные / вероятно патогенные. Генетические исследования должны проводиться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода.
Клиническая эффективность и безопасность
Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA
Исследование SOLO1
Безопасность и эффективность применения олапариба как средства поддерживающей терапии исследовали у пациенток с впервые диагностированным распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) серозным или Эндометриоидные раком яичников высокой степени злокачественности и с мутацией гена BRCA1 / 2 (BRCA1 / 2m) после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы. В этом исследовании 391 пациентку были рандомизированы в соотношении 2: 1 в группы применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или плацебо. Пациентки были стратифицированы за ответом на химиотерапию первой линии препаратами платины: полной ответом (ПВ) или частичным ответом (ЧО). Лечение продолжали до прогрессирования основного заболевания, проявляли радиологическим методом, возникновение неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет. Лечение пациенток, у которых сохранялась полная клиническая ответ (то есть в которых радиологическое исследование не проявляло никаких признаков заболевания), продолжалось не более 2 лет. Однако пациентки, которые имели признаки заболевания, оставались стабильными (т.е. без признаков прогрессирования), могли продолжать получать лекарственное средство Линпарза более 2 лет.
Пациенток с герминального или соматическими мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали проспективное путем исследования крови в местной (n = 208) или центральной лаборатории (n = 181) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории (n = 2). По результатам исследования на наличие герминальных мутаций в центральной лаборатории вредные или подозреваемый вредные мутации были обнаружены соответственно в 95,3% (365/383) и 4,7% (18/383) пациенток. Большие перестройки гена BRCA1 / 2 были обнаружены в 5,5% (21/383) рандомизированных пациенток. Статус gBRCAm набранных в исследование пациенток, определенный в местной лаборатории, подтверждался ретроспективно в центральной лаборатории. Ретроспективные исследования образцов опухолей проводили в центральной лаборатории. Успешные результате были получены у 341 пациентки, 95% из которых имели нужную мутацию (известная [n = 47] или вероятная патогенная [n = 277]), и у 2 пациенток с gBRCAwt была подтверждена только sBRCAm. В исследовании SOLO1 в 389 пациенток была герминального мутация BRCA1 / 2m, и в 2 - соматическая мутация BRCA1 / 2m.
Демографические данные и выходные характеристики в группах лечения, получали олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составляла 53 года. Рак яичников был первичной опухолью в 85% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (96%). Эндометриоидные рак был зафиксирован в 2% пациенток. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (78%). Данных о пациенток с функциональным статусом 2-4 нет. В 63% пациенток была проведена первичная циторедукция. В большинстве из них (75%) макроскопическое исследование не показало никаких остаточных явлений заболевания. Интервальная циторедукция была проведена в 35% пациенток, у 82% из которых макроскопическое исследование не показало никаких остаточных явлений заболевания. Семи пациенткам с IV стадией циторедуктивная операцию не проводили. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины. На момент включения в исследование у 73% и 77% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшей плацебо, не было признаков заболевания, то есть была ПВ, которая определялась исследователем как отсутствие признаков заболевания по результатам радиологического исследования и уровне ракового антигена 125 (CA-125) в пределах нормы. ЧО, которая определялась как наличие каких-либо поражений, которые подвергались или не поддавались измерению, на момент начала исследования или повышение уровня CA-125, была зафиксирована в 27% и 23% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, которая получала плацебо. Девяносто три процента (93%) пациенток были рандомизированы не более чем через 8 недель после получения ими химиотерапии с применением препаратов платины раз. Пациентки, которые получали бевацизумаб, были исключены из исследования, так данных по безопасности и эффективности применения олапариба пациентам, которые ранее получали бевацизумаб, нет. Данные от пациентов с соматической мутацией гена BRCA очень ограниченными.
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования, оценивалось исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, сокращенно RECIST), версия 1.1, или к смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП-2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первой следующей противоопухолевой терапии или смерти ( TFST) и связанную со здоровьем качество жизни (HRQoL). С помощью радиологического метода проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), через каждые 12 недель в течение 3 лет, а далее через каждые 24 недели относительно даты рандомизации до объективного прогрессирования болезни.
Исследование показало клинически релевантное и статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо по оценке исследователя. Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленного радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (BICR). На момент проведения анализа ВБП промежуточные данные оценки ЗВ были неполными (21%), отношение рисков (ОР) было 0,95 (95% ДИ: 0,60, 1,53; p-значение 0,9). Результаты оценки эффективности приведены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты оценки эффективности у пациенток с впервые диагностированным распространенным раком яичников и мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO1:
Показатель
|
Олапариб, 300 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
ВБП (зрелость данных 51%)a
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
102:260 (39)
|
96:131 (73)
|
Медиана времени (месяцы)
|
Н. д.
|
13,8
|
ВР (95 % ДИ)b
|
0,30 (0,23–0,41)
|
P-значение (для двустороннего теста)
|
p < 0,0001
|
ВБП-2 (зрелость данных 31%)a
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
69:260 (27)
|
52:131 (40)
|
Медиана времени (месяцы)
|
Н. д.
|
41,9
|
ВР (95 % ДИ) c
|
0,50 (0,35–0,72)
|
P-значение (для двустороннего теста)
|
p = 0,0002
|
TFST (зрелость данных 49%)
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
99:260 (38)
|
94:131 (72)
|
Медиана времени (месяцы)
|
51,8
|
15,1
|
ВР (95 % ДИ)c
|
0,30 (0,22–0,40)
|
P-значение* (для двустороннего теста)
|
p < 0,0001
|
Н. д. - не достигнуто; ДИ - доверительный интервал; ВБП - выживаемость без прогрессирования;
ВБП-2 - время ко второму прогрессирования или смерти; ОС - общая выживаемость; TFST - время от рандомизации до первой следующей противоопухолевой терапии или смерти.
aЗа - результатам оценок методом Каплана - Мейера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 24 и 36 месяцев составляли 74% и 60% в группе, получавшей олапариб, и 35% и 27% в группе применения плацебо. Медиана времени последующего наблюдения в обеих группах составила 41 месяц.
b - Якщо значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшая ответ на химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧО) как ковариату.
c - Из 94 пациенток в группе применения плацебо, которые получали следующую терапию, 49 (52%) получали ингибитор PARP.
* - Без корректировок на множественность.
Оценка признаков заболевания на момент включения пациенток в исследование дала результаты, согласующиеся между подгруппами пациенток. У пациенток с ПО, определенной исследователем, ВР было 0,34 (95% ДИ: 0,24-0,47). Медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, достигнута не была, а в группе применения плацебо составила 15,3 месяца. Через 24 и 36 месяцев ПВ сохранялась соответственно в 68% и 45% пациенток в группе, получавшей олапариб, и в 34% и 22% пациенток в группе применения плацебо. У пациенток с ЧО на момент включения в исследование была достигнута ВБП при ВР 0,31 (95% ДИ: 0,18, 0,52; медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, составляла 30,9, а в группе применения плацебо - 8,4 месяца). У пациенток с ЧО на момент включения в исследование или была достигнута ПВ (в 15% в группе, получавшей олапариб, и в 4% в группе применения плацебо, через 24 месяца; ПВ сохранялась в течение 36 месяцев), или сохранялась ЧО / была стабилизация заболевания (в 43% в группе, получавшей олапариб, и в 15% в группе, получавшей плацебо, через 24 месяца; в 17% в группе, получавшей олапариб, и в 15% в группе, получавшей плацебо, через 36 месяцев). Доли пациенток, у которых болезнь прогрессировала не более чем через 6 месяцев после получения химиотерапии с применением препаратов платины раз, составляли 3,5% в группе, получавшей олапариб, и 8,4% в группе, получавшей плацебо.
Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников
Исследование SOLO2
Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком с герминального мутацией гена BRCA1 / 2. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки), предназначавшийся к прогрессированию, с эффективностью плацебо в 295 пациенток с серозным или эндометриоидным чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников высокой степени злокачественности (рандомизированных в соотношении 2: 1: 196 пациенток получали олапариб и 99 пациенток получали плацебо), в которых была достигнута ответ (ПВ или ЧО) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины.
В исследование входили пациентки, получавшие два или более курса терапии препаратами платины, в которых через > 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Пациентки не должны были ранее получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизации, получать бевацизумаб.
Все пациентки на момент начала исследования имели герминального мутацию гена BRCA1 / 2. Пациенток с мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали путем исследования крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «мириады» (Myriad) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории. Большие перестройки гена BRCA1 / 2 были обнаружены в 4,7% (14/295) рандомизированных пациенток.
Демографические данные и выходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составила 56 лет. Рак яичников был первичной опухолью в > 80% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (> 90%). Эндометриоидные рак был зафиксирован в 6% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 55% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 45% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. В группе, получавшей плацебо, 61% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 39% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (81%). Данных о пациенток с функциональным статусом 2-4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины были > 12 месяцев в 60% и> 6-12 месяцев у 40% пациенток. Ответ на получающих химиотерапию препаратами платины была полной в 47% и частичной в 53% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 17% и 20% пациенток ранее принимали бевацизумаб.
Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП-2, ЗВ, TDT, TFST, TSST и HRQoL.
В исследовании была достигнута его первичная цель: было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, который оценивал исследователь, у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ОР) 0,30 (95% ДИ: 0,22-0,41; p <0,0001; медиана 19,1 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленного радиологической оценки ВБП, которую проводила независимая центральная лаборатория (ВР 0,25; 95% ДИ: 0,18-0,35; p <0,0001; медиана 30,2 месяца в группе, получала олапариб, и 5,5 месяца в группе применения плацебо). Через 2 года прогрессирования не было у 43% пациенток, получавших олапариб, и только в 15% пациенток, получавших плацебо.
Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO2 приведены в таблице 2.
Таблица 2
Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO2:
Показатель
|
Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
ВБП (Зрелость данных 63%)
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
107:196 (55)
|
80:99 (81)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
19,1 (16,3–25,7)
|
5,5 (5,2–5,8)
|
ВР (95 % ДИ)a
|
0,30 (0,22–0,41)
|
P-значение (для двустороннего теста)
|
p < 0,0001
|
aВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшая ответ на химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от> 6 до 12 месяцев и> 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины как ковариаты.
ВБП - выживаемость без прогрессирования; ДИ - доверительный интервал.
Результаты оценки вторичными конечными точками TFST и ВБП-2 свидетельствовали об устойчивом и статистически значимое улучшение показателей при применении олапариба по сравнению с плацебо (таблица 3).
Таблица 3
Сводные результаты объективной оценки по основным вторичными конечными точками у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с терминальной мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании SOLO2
Показатель
|
Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
TFST(Зрелость данных 58%)
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
92:196 (47)
|
79:99 (80)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
27,9 (22,6–н. д.)
|
7,1 (6,3–8,3)
|
ВР (95 % ДИ)a
|
0,28 (0,21–0,38)
|
P-значение* (для двустороннего теста)
|
p < 0,0001
|
ВБП-2 (Зрелость данных 40%)
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
70:196 (36)
|
49:99 (50)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
Н. д. (24,1–н. д.)
|
18,4 (15,4–22,8)
|
ВР (95 % ДИ)a
|
0,50 (0,34–0,72)
|
P-значение* (для двустороннего теста)
|
p = 0,0002
|
Без корректировок на множественность.
Н. д. - не достигнуто; ДИ - доверительный интервал; ВБП-2 - время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти; TFST - время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.
aВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшая ответ на химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧО) и время до прогрессирования заболевания (от> 6 до 12 месяцев и> 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с применением лекарственных средств платины как ковариаты.
Среди включенных в исследование пациенток с опухолью, подвергалась измерению (с целевыми поражениями на момент начала исследования), объективный ответ была достигнута в 41% пациенток в группе, получавшей Линпарзу, и в 17% пациенток в группе применения плацебо. Среди пациенток, получавших лечение Линпарзою и были включены в исследование с признаками заболевания (с целевыми или нецелевым поражениями на момент начала исследования), в 15,0% была достигнута полная ответ, а среди пациенток, получавших плацебо, полная ответ был в 9,1%.
При анализе ВБП медиана продолжительности лечения составляла 19,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 5,6 месяца в группе применения плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (300 мг два раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, уменьшение дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного явления составила соответственно 45,1%, 25,1% и 10,8%. Чаще всего лечение прекращали в течение первых 3 месяцев, а дозу уменьшали в течение первых 3-6 месяцев лечения. Побочными реакциями, зачастую приводили к прекращению лечения или уменьшения дозы, были анемия, тошнота и рвота.
Результаты, о которых сообщали пациентки (PRO), оценивали по изменению относительно исходного уровня индекса результатов исследования (TOI) с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии при раке яичников (FACT-O). Никаких различий в результатах оценки между пациентками, которые получали олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не обнаружено.
Study 19 (D0810C00019)
В большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (Study 19) изучали безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии при его применении для лечения пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, включая рак фаллопиевых труб или первичный перитонеальный рак, после проведения двух или более курсов химиотерапии препаратами платины. В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза, капсулами (400 мг [8 капсул по 50 мг] два раза в сутки). Принимаемых к прогрессированию заболевания, с плацебо в 265 пациенток (136 из которых получали олапариб и 129 - плацебо) с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, в которых была достигнута ответ (ПВ или ЧО) после завершения химиотерапии препаратами платины. Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивал исследователь с помощью RECIST версии 1.0. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ЗВ, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), которая определялась как подтвержденные ПВ / ЧО + СЗ (стабильное заболевания), HRQoL (связанная со здоровьем качество жизни) и симптомы, связанные с заболеванием. Также поисковыми методами проводили оценки TFST и TSST.
В исследование были набраны пациентки, в которых через > 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Для включения пациентки в исследование подтверждения наличия мутации гена BRCA1 / 2 не было нужным (мутационный статус гена BRCA в некоторых пациенток определяли ретроспективно). Пациентки не должны были ранее получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизации, получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания при приеме олапариба повторно олапариб не предназначалась.
Пациенток с мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компанией «мириады» (Myriad) или путем исследования образца опухоли методом компании «Фаундейшн Медисин» (Foundation Medicine). Большие перестройки гена BRCA1 / 2 были обнаружены в 7,4% (10/136) рандомизированных пациенток.
Демографические данные и выходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были в целом сопоставимы. Медиана возраста в обеих группах составила 59 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 86% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 44% пациенток ранее получили только 2 линии терапии, а 56% ранее получали 3 или более линии терапии. В группе, получавшей плацебо, 49% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 51% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (77%). Данных о пациенток с функциональным статусом 2-4 нет. Интервалы между приемами препаратов платины были > 12 месяцев в 60% и > 6-12 месяцев у 40% пациенток. Ответ на химиотерапию препаратами платины была полной в 45% и частичной в 55% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 6% и 5% пациенток ранее принимали бевацизумаб.
В исследовании была достигнута его первичная цель: в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ОР) 0,35 (95% ДИ: 0,25 -0,49; p <0,00001; медиана 8,4 месяца в группе, получавшей олапариб, и 4,8 месяца в группе применения плацебо). Как показала финальная оценка ЗВ (дата закрытия базы данных: 9 мая 2016), зрелость данных 79%, отношение рисков между группами, получавшими олапариб и плацебо, было 0,73 (95% ДИ: 0,55-0,95; p = 0,02138 [не соответствовало заданному уровню значимости <0,0095]; медиана 29,8 месяца в группе, получавшей олапариб, и 27,8 месяца в группе применения плацебо). Лечение в течение ≥ 2 лет получали 23,5% (n = 32/136) пациенток в группе применения олапариба, и 3,9% (n = 5/128) пациенток в группе плацебо. Несмотря на ограниченность количества пациенток, лечение в течение ≥ 5 лет получали 13,2% (n = 18/136) пациенток в группе применения олапариба и 0,8% (n = 1/128) пациенток в группе плацебо.
Проведя предварительно запланирован анализ подгрупп, выяснили, что пациентки с раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 (n = 136, 51,3%, в том числе 20 пациенток с соматической мутацией BRCA1 / 2 в опухоли) составляли подгруппу, получившая наибольшее клиническую польза от поддерживающей монотерапии олапарибом. Лучший эффект, хотя и меньше, также наблюдали у пациенток с геном BRCA1 / 2 дикого типа / его вариантами неопределенной значимости (BRCA1 / 2 wt / VUS). Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах не было.
Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt / VUS в Study 19 приведены в таблице 4. Результаты, полученные во всех пациенток в Study 19 приведены в таблице 4.
Таблица 4
Сводные результаты объективной оценки первичной конечной точкой во всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt в Study 19
Показатель
|
Все пациенткиa
|
С мутацией гена BRCA1 / 2
|
С вариантом BRCA1 / 2 wt
|
Олапариб, капсули по 400 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
Олапариб, капсули по 400 мг,два раза в сутки
|
Плацебо
|
Олапариб, капсули по 400 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
ВБП (дата закрытия базы данных 30 июня 2010 года)
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
60:136 (44)
|
94:129 (73)
|
26:74 (35)
|
46:62 (74)
|
32:57 (56)
|
44:61 (72)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
8,4
(7,4–11,5)
|
4,8
(4,0–5,5)
|
11,2
(8,3–н. д.)
|
4,3
(3,0–5,4)
|
7,4
(5,5–10,3)
|
5,5
(3,7–5,6)
|
ВР (95 % ДИ)b
|
0,35
(0,25–0,49)
|
0,18
(0,10–0,31)
|
0,54
(0,34–0,85)
|
P-значение (для двустороннего теста)
|
p < 0,00001
|
p < 0,00001
|
p = 0,00745
|
ВБП - выживаемость без прогрессирования; ДИ - доверительный интервал; н. д. - не достигнуто.
Все пациентки принадлежат к таким подгрупп: подгруппа с мутацией гена BRCA1 / 2, подгруппа с вариантом BRCA1 / 2 wt / VUS и подгруппа с неизвестным статусом мутаций гена BRCA1 / 2 (11 пациенток с неизвестным статусом мутаций не включены в таблицу как отдельная подгруппа).
bВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.
Сводные результаты объективной оценки по основным вторичными конечными точками у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt в Study 19 приведены в таблице 5. Результаты, полученные во всех пациенток в Study 19 , приведены в таблице 5.
Таблица 5
Сводные результаты объективной оценки по основным вторичными конечными точками во всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1 / 2 и вариантом BRCA1 / 2 wt в Study 19
Показатель
|
Все пациенткиa
|
С мутацией гена BRCA1 / 2
|
С вариантом BRCA1 / 2 wt
|
Олапариб, капсули по 400 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
Олапариб, капсули по 400 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
Олапариб, капсули по 400 мг, два раза в сутки
|
Плацебо
|
ЗВ (дата закрытия базы данных 9 мая 2016)
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
98:136 (72)
|
112:129 (87)
|
49:74 (66)
|
50:62 (81)
|
45:57 (79)
|
57:61 (93)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
29,8
(26,9–35,7
|
27,8 (24,9–33,7)
|
34,9
(29,2–54,6)
|
30,2
(23,1–40,7)
|
24,5
(19,8–35,0)
|
26,6
(23,1–32,5)
|
ВР (95 % ДИ)b
|
0,73
(0,55–0,95)
|
0,62
(0,42–0,93)
|
0,84
(0,57–1,25)
|
P-значение * (для двустороннего теста)
|
p = 0,02138
|
p = 0,02140
|
p = 0,39749
|
TFST (дата закрытия базы данных 9 мая 2016)
|
Количество событий: общее количество пациенток (%)
|
106:136 (78)
|
124:128 (97)
|
55:74 (74)
|
59:62 (95)
|
47:57 (83)
|
60:61 (98)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
13,3
(11,3–15,7)
|
6,7
(5,7–8,2)
|
15,6
(11,9–28,2)
|
6,2
(5,3–9,2)
|
12,9
(7,8–15,3)
|
6,9
(5,7–9,3)
|
ВР (95 % ДИ)b
|
0,39
(0,30–0,52)
|
0,33
(0,22–0,49)
|
0,45
(0,30–0,66)
|
P-значение * (для двустороннего теста)
|
p < 0,00001
|
p < 0,00001
|
p = 0,00006
|
ОС - общая выживаемость; ДИ - доверительный интервал; TFST - время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.
* - Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах или для анализа TFST у всех пациенток не было.
a - Все пациентки принадлежат к таким подгрупп: подгруппа с мутацией гена BRCA1 / 2, подгруппа с вариантом BRCA1 / 2 wt и подгруппа с неизвестным мутационным статусом гена BRCA1 / 2 (11 пациенток с неизвестным мутационным статусом не включены в таблицу как отдельная подгруппа).
b - ВР - отношение рисков. Если значение <1, олапариб более эффективным. Анализ проводили с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с такими факторами, как терапия, этническая принадлежность, чувствительность к препаратам платины и ответ на последнюю терапию препаратами платины.
c - Приблизительно четверть пациенток, получавших плацебо, в подгруппе с мутацией гена BRCA (14/62; 22,6%), затем получали ингибитор PARP.
При анализе ВБП медиана продолжительности лечения составляла 8 месяцев в группе, получавшей олапариб, и 4 месяцев в группе плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (400 мг два раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, уменьшение дозы, отмены препарата из-за возникновения побочного явления составила соответственно 34,6%, 25,7% и 5,9%. Чаще всего прекращали лечение и уменьшали дозу в течение первых 3 месяцев лечения. Побочными реакциями, зачастую приводили к прекращению лечения или уменьшения дозы, были тошнота, анемия, рвота, нейтропения и усталость. Частота возникновения побочных реакций в форме анемии составила 22,8% (≥ 3-й степени за CTCAE, 7,4%).
Результаты, о которых сообщали пациентки (PRO), оценивали по частоте улучшений и ухудшений по индексу результатов исследования (TOI) и общим баллом оценки рака яичников с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии (FACT-O). Никаких различий в результатах оценки между пациентками, которые применяли олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не обнаружено.
HER2-отрицательный метастатическим раком молочной железы с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 (gBRCA1 / 2)
OlympiAD (исследование D0819C00003)
Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминального мутациями гена BRCA1 / 2 (gBRCA1 / 2) изучали в рандомизированном открытом контролируемом исследовании III фазы (OlympiAD). В этом исследовании 302 пациентов с задокументированной патогенной или подозреваемым патогенной герминального мутацией гена BRCA были рандомизированы в соотношении 2: 1 и получали лекарственное средство Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или выбранную врачом химиотерапию (капецитабин, 42 %, ерибулин, 35%, или винорельбин, 17%) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Пациентов с мутациями гена BRCA1 / 2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компании «мириады» (Myriad). Пациентов стратификувалы за получением ранее курсов химиотерапии метастатического рака молочной железы (да / нет), гормон-рецептор-положительного и тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЗ), предыдущим применением препаратов платины для лечения рака молочной железы (да / нет). Первичной конечной точкой была ВБП, которую оценивали ослепленным методом в независимой центральной лаборатории (BICR) с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП-2, ЗВ, частоту объективного ответа (ЧОО) и связанную со здоровьем качество жизни (HRQoL).
Пациентам должно было проводиться лечение антрациклином, если он не был противопоказан, и таксаны в составе (нео) адъювантной терапии или терапии метастатического поражения. Пациенты с гормон-рецептор-положительными (ER- и / или PgR-положительными) опухолями должны были получать хотя бы одну линию эндокринной терапии (адъювантной или терапию метастатического поражения), после которой у них быть прогрессирования заболевания, или у них должно было быть заболевания, что, по мнению их врача, не подвергалось эндокринной терапии. Предшествующая терапия препаратами платины могла применяться для лечения метастатического поражения при условии, что во время лечения препаратами платины не было признаков прогрессирования болезни, и как (нео) присадка при условии, что последний раз лекарственное средство принимался не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Ранее получать лечение ингибитором PARP, в частности олапарибом, было запрещено.
Демографические данные и выходные характеристики в группах лечения, получали олапариб и лекарственное средство сравнения, были в целом сопоставимы (см. Таблицу 6).
Таблица 6
Демографические данные и выходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD
Показател
|
Олапариб, 300 мг, два раза в сутки
n = 205
|
Химиотерапия
n = 97
|
Возраст, в годах (медиана)
|
44
|
45
|
Стать (%)
|
Женщины
|
200 (98)
|
95 (98)
|
Мужчины
|
5 (2)
|
2 (2)
|
Расовая принадлежность(%)
|
Европеоидная раса
|
134 (65)
|
63 (65)
|
Азиатского происхождения
|
66 (33)
|
28 (29)
|
Другие
|
5 (2)
|
6 (6)
|
Функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (%)
|
0
|
148 (72)
|
62 (64)
|
1
|
57 (28)
|
35 (36)
|
Общая классификация по типам
|
Метастатический рак
|
205 (100)
|
97 (100)
|
Местнораспространенный рак
|
0
|
0
|
Впервые диагностирован метастатическим раком молочной железы (%)
|
26 (13)
|
12 (12)
|
Гормон-рецепторный статус (%)
|
Гормон-рецептор-положительный
|
103 (50)
|
49 (51)
|
ТНРМЖ
(Трижды негативный рак молочной железы)
|
102 (50)
|
48 (49)
|
С герминальной мутацией гена BRCA (gBRCA) (%)
|
gBRCA1
|
117 (57)
|
51 (53)
|
gBRCA2
|
84 (41)
|
46 (47)
|
gBRCA1 і gBRCA2
|
4 (2)
|
0
|
≥ 2 метастатических очагов (%)
|
159 (78)
|
72 (74)
|
Локализация метастазов (%)
|
Только метастазы в кости
|
16 (8)
|
6 (6)
|
Другие
|
189 (92)
|
91 (94)
|
Опухоль, поддается измерению (%)
|
167 (82)
|
66 (68)
|
Прогрессирующее заболевание при рандомизации (%)
|
159 (78)
|
73 (75)
|
Стадия опухоли на момент постановки диагноза
|
Высокодифференцированная (G1)
|
5 (2)
|
2 (2)
|
Умеренно дифференцированная (G2)
|
52 (25)
|
23 (24)
|
Низкодифференцированная (G3)
|
108 (53)
|
55 (57)
|
Недифференцированная (G4)
|
4 (2)
|
0
|
Не поддается оценке (GX)
|
27 (13)
|
15 (16)
|
Нет данных
|
9 (4)
|
2 (2)
|
Количество линий химиотерапии метастатического рака молочной железы (%)
|
0
|
68 (33)
|
31 (32)
|
1
|
80 (39)
|
42 (43)
|
2
|
57 (28)
|
24 (25)
|
Предшествующая терапия с применением препаратов платины (%)
|
60 (29)
|
26 (27)
|
(Нео) адъювантная терапия
|
15 (7)
|
7 (7)
|
Терапия метастатического поражения
|
43 (21)
|
14 (14)
|
(Нео) адъювантная терапия и терапия метастатического поражения
|
3 (1)
|
1 (1)
|
Предварительное лечение антрациклином
|
(Нео) адъювантная терапия
|
169 (82)
|
76 (78)
|
терапия метастатического поражения
|
41 (20)
|
16 (17)
|
Предварительное лечение таксанов
|
(Нео) адъювантная терапия
|
146 (71)
|
66 (68)
|
терапия метастатического поражения
|
107 (52)
|
41 (42)
|
Предварительное лечение антрациклином и таксаны
|
204 (99,5)
|
96 (99)
|
В группах, получавших исследуемый препарат и лекарственное средство сравнения, соответственно 0,5% и 8% пациентов получали следующую терапию ингибитором PARP. Соответственно 29% и 42% пациентов получали следующую терапию препаратами платины.
У пациентов, получавших олапариб, по сравнению с теми, кто получал препарат сравнения, было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, которая была первичной конечной точкой для оценки эффективности (см. Таблицу 7).
Таблица 7
Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминального мутацией гена BRCA1 / 2 в исследовании OlympiAD
Показатель
|
Олапариб, 300 мг, два раза в сутки
|
Химиотерапия
|
ВБП (зрелость данных 77%), дата закрытия базы данных 9 декабря 2016
|
Количество событий: общее количество пациентов (%)
|
163:205 (80)
|
71:97 (73)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
7,0 (5,7–8,3)
|
4,2 (2,8–4,3)
|
ВР (95 % ДИ)
|
0,58 (0,43–0,80)
|
P-значение (для двустороннего теста) a
|
p = 0,0009
|
ВБП-2 (зрелость данных 65%), дата закрытия базы данных 25 сентября 2017b
|
Количество событий: общее количество пациентов (%)
|
130:205 (63)
|
65:97 (67)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
12,8 (10,9–14,3)
|
9,4 (7,4–10,3)
|
ВР (95 % ДИ)
|
0,55 (0,39–0,77)
|
P-значение (для двустороннего теста)a
|
p = 0,0005
|
ЗВ (зрелость данных 64%), дата закрытия базы данных 25 сентября 2017
|
Количество событий: общее количество пациентов (%)
|
130:205 (63)
|
62:97 (64)
|
Медиана времени (месяцы) (95% ДИ)
|
19,3 (17,2–21,6)c
|
17,1 (13,9–21,9)
|
ВР (95 % ДИ)
|
0,90 (0,66–1,23)
|
P-значение (для двустороннего теста)a
|
p = 0,5131
|
Подтверждена ЧОО, дата закрытия базы данных 9 декабря 2016
|
Количество пациентов, у которых была зафиксирована объективный ответ: общее количество пациентов с опухолью, подвергалась измерению (%)
|
87: 167 (52)d
|
15:66 (23)
|
95 % ДИ
|
44,2–59,9
|
13,3–34,7
|
Продолжительность ответа, дата закрытия базы данных 9 декабря 2016
|
Медиана, месяца (95% ДИ)
|
6,9 (4,2, 10,2)
|
7,9 (4,5, 12,2)
|
ДИ - доверительный интервал; ВР - отношение рисков; HR + - гормон-рецептор-положительный рак;
ЧОО - частота объективного ответа; ОС - общая выживаемость; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ВБП-2 - время ко второму прогрессирования или смерти; ТНРМЗ - трижды негативный рак молочной железы.
aЗа - использования стратифицированного логрангового критерию.
b - Ретроспективний анализ.
c - Медиана времени последующего наблюдения в цензурированных случаях составляла 25,3 месяца в группе, получавшей олапариб, и 26,3 месяца в группе, получавшей препарат сравнения.
d - Подтвержденные ответы (по результатам ослепленного оценки независимой центральной лабораторией или BICR) определялись как зафиксирована ПО или ЧО, повторно подтверждена визуализационные методом не менее чем через 4 недели после визита, во время которого ответ наблюдали впервые. Полный ответ была зафиксирована у 8% пациентов с опухолью, подвергалась измерению, в группе, получавшей олапариб, и в 1,5% пациентов в группе, = получала препарат сравнения. Частичный ответ имели 74/167 (44%) пациентов в группе, получавшей олапариб, и 14/66 (21%) пациентов в группе, получавшей химиотерапию.
В подгруппе пациентов с ТНРМЗ подтверждена ЧОО составила 48% (41/86) в группе, получавшей олапариб, и 12% (4/33) в группе, получавшей препарат сравнения. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным раком подтверждена ЧОО составила 57% (46/81) в группе, получавшей олапариб, и 33% (11/33) в группе, получавшей препарат сравнения.
Результаты, полученные во всех сложившихся подгруппах пациентов, согласовывались между собой. Анализ подгрупп показал лучшую ВБП у пациентов, получавших олапариб, чем у пациентов, получавших препарат сравнения, как в подгруппе с ТНРМЗ (отношение рисков (HR) 0,43; 95% ДИ: 0,29-0,63, n = 152), так и в подгруппе с гормон-рецептор-положительным раком (отношение рисков 0,82; 95% ДИ: 0,55-1,26, n = 150).
В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, у которых не было выявлено прогрессирование заболевания после неплатинового химиотерапии, медиана ВБП составила 8,3 месяца (95% ДИ: 3,1-16,7) в группе, получавшей олапариб (n = 22), и 2,8 месяца (95% ДИ: 1,4-4,2) в группе, получавшей химиотерапию (n = 16). ВР было 0,54 (95% ДИ: 0,24-1,23). Однако количество пациентов слишком ограниченной, чтобы делать правильные выводы об эффективности лекарственного средства в этой подгруппе.
Были рандомизированы семь пациентов мужского пола (5 получали олапариб и 2 - лекарственное средство сравнения). При анализе ВБП в 1 пациента в группе, получавшей олапариб, была подтверждена частичный ответ, который длился 9,7 месяца. В группе, получавшей препарат сравнения, подтвержденных ответов не было.
Анализ ЗВ у пациентов, ранее не получавших химиотерапии метастатического рака молочной железы, показал лучший эффект у этих пациентов: отношение рисков (ОР) было 0,45 (95% ДИ: 0,27-0,77), тогда как после проведения линий терапии ВР было более 1.
Дети
Европейским агентством по лекарственным средствам отменено требование обязательного уведомления о результатах исследований лекарственного средства Линпарза во всех подгруппах детской популяции при раке яичников (за исключением рабдомиосаркома и герминогенная опухолей) (о применении лекарственного средства детям см. Раздел «Особенности применения»).