Линезолидин раствор для инфузий по 2 мг/мл, 300 мл

По 300 мл в бутылке, по одной бутылке в пачке.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Общие характеристики.

Линезолид – синтетическое вещество, относится к новому классу антимикробных средств – оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro против аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белков бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S из 50S субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus*, коагулазоотрицательные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов согласно утвержденным показаниям.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрестная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследование клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пеницилин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Лекарственное средство Линезолидин содержит линезолид, который является биологически активным веществом и метаболизируется до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приема, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100%. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, и Cmax снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC0‑¥, подобна в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.

Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови – 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид в основном метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека 450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии примерно 30% дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40% – в виде метаболита В и 10% – в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата оказывается в кале в виде метаболита В и 3% - в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его высших концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на воображаемый период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которые находятся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не менялась у 7 пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлд–Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не оценивалась.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолидин является неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам, получающим сопутствующее лечение препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение препарата Линезолидин при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможен тщательный мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). 

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

Есть данные, что у здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает подъем артериального давления, вызванный псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к росту систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт.ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт.ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт.ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8–11 мм .рт.ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований при участии пациентов с гипертензией не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы, которые проявляют вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстраметорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых участников, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия). 

Постмаркетинговый опыт: было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных к проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан, эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов. 

В течение клинического применения линезолида и сертонинергичных препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечения как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения». 

Применение в соединении с насыщенными тирамином продуктами

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдали значительного вазопрессороного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно – зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под воздействием ферментативной системы цитохрома Р450 и не угнетает функции ни одного из клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются СYP450.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дня), в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) и без. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21% (90% ДИ 15, 27) и в среднем на 32% (90% ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдали 10% снижение среднего максимального МНС при одновременном применении, при этом AUC МНС снижалась на 5%. Данных о пациентах, которые одновременно получали варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов. 

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов. 

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

действующее вещество: linezolid;

1 мл линезолида 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия, лимонная кислота, глюкозы моногидрат, вода для инъекций.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения таких симптомов.

Применение в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения линезолида беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолидин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому, следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Применять с первых дней жизни.

В возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако ожидается чрезмерная кумуляция препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида сходна с таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у детей, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов, при таких состояниях:

• нозокомиальная пневмония;
• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метицилинчутливимы и метициллин изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; линезолид ни был изучен в лечении язвенных пролежней;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метицилинчутливимы изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные штаммы Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолидин не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. В случае подозрения или обнаружения грамнегативного возбудителя нужно немедленно начать специфическую грамотрицательную терапию.

Известна чувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Линезолидин не следует применять пациентам, которые принимают какие-либо медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 недель после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного мониторинга артериального давления, Линезолидин не следует назначать пациентам со следующими сопутствующими клиническими состояниями или с сопутствующим приемом следующих препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить кормление грудью во время применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по длительности лечения, которые приведены ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения – 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида дольше 28 дней не изучены.

Не требуется повышение рекомендованных доз или длительности лечения в случае инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке согласно показаниям приведены в таблице ниже.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при пероральном применении составляет почти 100%.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечастые (> 1/1000, <1/100), редкие (> 1/10 000, <1/1000), редкие (<1/10000) и частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто - вагинит; редкие - антибиотикасоцийовани колиты, включая псевдомембранозный колит (*).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия (* †) редкие лейкопения (*), нейтропения, тромбоцитопения (*), эозинофилия; редкие - панцитопения (*) частота неизвестна - миелосупрессия (*), сидеробластная анемия (*).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто - гипонатриемия частота неизвестна - лактоацидоз (*).

Со стороны психики: часто - бессонница.

Неврологические расстройства: часто - головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус), головокружение нечасто - судороги (*), гипестезия, парестезии; частота неизвестна - серотониновый синдром (**), периферическая нейропатия (*).

Со стороны органа зрения: нечасто - затуманенное зрение (*) редкие - дефект поля зрения (*) частота неизвестна - зрительная нейропатия (*), неврит зрительного нерва (*), потеря зрения (*), изменение зрительного ощущения (*), изменение восприятия цвета (*).

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия; нечасто - транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованный боль в животе, запор, диспепсия нечасто - панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; редкие - обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение от норм показателей функции печени, повышение уровня АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто - повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд, сыпь, нечасто - крапивница, дерматит, чрезмерное потоотделение; частота неизвестна - буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - повышение азота мочевины крови нечасти- почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, локализованная боль; нечасто - озноб, усталость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследование. Биохимия: часто - повышение ЛДГ, КФК, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто - повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология: часто - повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов нечасто - повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

(*) См. «Особенности применения».

(**) См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

(†) Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, в 2,0% пациентов отмечалась анемия. В программе с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, которые угрожают жизни и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5% (33 с 1326) по сравнению с 12,3% (53 из 430), которые лечились >28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, что требовало переливания крови составило 9% (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15% (8 из 53) у тех, кто лечился в течение> 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованный боль в животе, преходящий ишемический приступ и артериальная гипертензия.

Специфический антидот неизвестен. 

Не было зарегистрировано случаев передозировки. 

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, но нет данных относительно вывода линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Линезолидин - средство антибактериальное, относится к классу противомикробных препаратов. Активным веществом его является линезолид. Проявляет действие против энтерококков, стафилококков, стрептококков, в том числе групп С и G, против клостридий и некоторых возбудителей гриппа. Его назначают при пневмонии, инфекциях кожи, вызванных стрептококками, в том числе и осложненных.