Фармакодинаміка.
Левофлоксацин є L-ізомером рацемічної лікарської речовини офлоксацину. Антибактеріальну дію має переважно L-ізомер офлоксацину.
Механізм дії
Левофлоксацин − це антибактеріальний засіб групи фторхінолонів, який пригнічує активність бактеріальних топоізомераз II типу − ДНК-гірази та топоізомерази IV. Дія левофлоксацину в грамнегативних бактеріях спрямована переважно на ДНК-гіразу, а в грампозитивних бактеріях — на топоізомеразу IV.
Резистентність
Існують два основні механізми виникнення резистентності бактерій до левофлоксацину, а саме: зниження концентрації левофлоксацину всередині бактеріальної клітини або зміни в наборі ферментів, проти яких спрямована його дія. Такі зміни виникають внаслідок мутацій у хромосомальних генах, які кодують ДНК-гіразу (gyrA та gyrB) та топоізомеразу IV (parC та parE; grlA та grlB у Staphylococcus aureus). Причинами виникнення резистентності через зниження концентрації левофлоксацину всередині бактеріальної клітини є зміни поринів зовнішньої мембрани (OmpF), що зменшує можливість проникнення фторхінолонів всередину грамнегативних бактерій, або насоси, які сприяють відтоку речовин. Резистентність через відтік речовин описана у пневмококів (PmrA), стафілококів (NorA), анаеробних та грамнегативних бактерій. Повідомляли про резистентність до хінолонів через плазму крові (яка визначається геном qnr) у Klebsiella pneumoniae та E. coli.
Перехресна резистентність
Можливе виникнення перехресної резистентності між фторхінолонами. Поодинокі мутації у результаті не спричиняють клінічної резистентності, але множинні мутації зазвичай дійсно спричиняють клінічну резистентність до всіх лікарських засобів класу фторхінолонів. Зміни поринів зовнішньої мембрани та системи відтоку речовин можуть мати широку специфічність субстрату, бути спрямовані проти кількох класів антибактеріальних засобів і призвести до виникнення множинної резистентності.
Граничні значення
Граничні значення MIC (мінімальної пригнічуючої концентрації), які відділяють чутливі та помірно резистентні організми від резистентних згідно з граничним значенням EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — Європейський Комітет з Тестування Чутливості до Антимікробних Препаратів), такі:
Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A, B, C, G: чутливі ≤ 1 мг/л, резистентні > 2 мг/л;
Streptococcus pneumoniae: чутливі ≤ 2 мг/л, резистентні > 2 мг/л;
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: чутливі ≤ 1 мг/л, резистентні > 1 мг/л.
Решта патогенних мікроорганізмів: чутливі ≤ 1 мг/л, резистентні > 2 мг/л.
Спектр антибактеріальної дії
Поширеність набутої резистентності в окремих видів може варіювати в різних географічних точках та в часі, тому бажано мати місцеву інформацію щодо резистентності, особливо в ході лікування тяжких інфекцій. Отже, представлена інформація надає лише приблизні керівні вказівки та рекомендації щодо можливої чутливості мікроорганізмів до левофлоксацину. Якщо поширеність резистентності на місці є такою, що застосування левофлоксацину проти принаймні деяких видів інфекцій є сумнівним, у разі необхідності слід звернутися до фахівця.
У наведеній нижче таблиці представлені тільки ті види бактерій, які зазвичай спричиняють зовнішні інфекційні захворювання очей, такі як кон’юнктивіт.
Спектр антибактеріальної дії – категорії чутливості та характеристики резистентності згідно з вимогами EUCAST.
Категорія I: поширені чутливі види |
Аеробні грампозитивні мікроорганізми |
Staphylococcus aureus (MSSA)* |
Streptococcus pneumoniae |
Streptococcus pyogenes |
Viridans group streptococci |
Аеробні грамнегативні мікроорганізми |
Escherichia coli |
Haemophilus influenzae |
Moraxella catarrhalis |
Pseudomonas aeruginosa |
(Ізоляти з громадських місць) |
Інші мікроорганізми |
Chlamydia trachomatis |
(При лікуванні пацієнтів із хламідійним кон’юнктивітом слід одночасно проводити системне антимікробне лікування) |
Категорія II: види, для яких набута резистентність може створювати проблему |
Аеробні грампозитивні мікроорганізми |
Staphylococcus aureus (MRSA)** |
|
Staphylococcus epidermidis |
|
Аеробні грамнегативні мікроорганізми |
Pseudomonas aeruginosa |
(Ізоляти з лікарень) |
* MSSA = штами Staphylococcus aureus, чутливі до метициліну.
** MRSA = штами Staphylococcus aureus, резистентні до метициліну.
Дані з резистентності, представлені у таблиці, базуються на результатах багатоцентрового наглядового дослідження (офтальмологічне дослідження) з поширеності резистентності серед ізолятів бактерій, отриманих від пацієнтів з очними інфекціями в Німеччині, червень — листопад 2004 року.
Мікроорганізми класифікували як чутливі до левофлоксацину на підставі чутливості, визначеної in vitro, та концентрацій у плазмі крові після системної терапії. При місцевому застосуванні були досягнуті більш високі максимальні концентрації, ніж у плазмі крові. Проте невідомо, чи може кінетика препарату після місцевого закапування в око змінити антибактеріальну дію левофлоксацину і яким чином.
Особливі категорії пацієнтів.
Пацієнти дитячого віку
Фармакодинамічні властивості однакові у дорослих та дітей віком від 1 року.
Фармакокінетика.
Після закапування в очі левофлоксацин добре зберігається у слізній плівці. У ході дослідження здорових добровольців середні концентрації левофлоксацину у слізній плівці, виміряні через 4 і 6 годин після місцевого дозування, становили 17,0 і 6,6 мкг/мл відповідно. Через 4 години після введення дози у п’яти з шести досліджуваних добровольців концентрації становили 2 мкг/мл або вище. У чотирьох із шести досліджуваних добровольців ця концентрація спостерігалась і через 6 годин після введення дози.
Концентрацію левофлоксацину у плазмі крові вимірювали у 15 здорових дорослих добровольців у різні моменти часу впродовж 15-денного курсу лікування. Середня концентрація левофлоксацину у плазмі крові через 1 годину після застосування дози варіювала від 0,86 нг/мл у день 1-й до 2,05 нг/мл у день 15-й. Найвища максимальна концентрація левофлоксацину − 2,25 нг/мл − була зафіксована у день 4-й після 2 днів застосування дози кожні 2 години (загалом 8 доз на добу). Максимальні концентрації левофлоксацину збільшилися від 0,94 нг/мл у день 1-й до 2,15 нг/мл у день 15-й, що у 1000 разів менше, ніж концентрації, про які повідомляли після застосування стандартних пероральних доз левофлоксацину.
Концентрації левофлоксацину у плазмі крові, що були досягнуті після його застосування в уражене око, невідомі.