Летрозол Дженефарм табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг блистер № 30

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: жовтого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакодинаміка. Летрозол — нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену), протипухлинний препарат. У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини.
У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (насамперед андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині. Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування зі субодиницею цього ферменту — гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах. У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75–78% і на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48–78 годин. У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75–95% від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток. Летрозол — високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1–5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, адренокортикотропного гормону (АКТГ), а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди. У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не зафіксовано. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було зафіксовано змін концентрацій лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у плазмі крові, а також не було зафіксовано змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T₄ і T₃. Фармакокінетика. Всмоктування Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години — при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С_max) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація — час» (AUC)) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Розподіл Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном — 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80% його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг. Метаболізм і виведення Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту — основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CL_m) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату зі сечею і калом відіграє лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6% радіоактивності, у калі — 3,8 ± 0,9%. Принаймні 75% радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8% дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9% — на два інші неідентифіковані метаболіти та 6% — на незмінений летрозол. Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2–4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5–2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається. Лінійність/нелінійність Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1–2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1–5,0 мг щоденно). Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку. У дослідженні, яке проводилося за участю 19 добровольців із різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після застосування одноразової дози 2,5 мг. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідження AR/ВC2 та AR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/ВC2: 19–187 мл/хв; у дослідженні AR/ВC3: 10–180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальним рівнем летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (С_min). Також дані досліджень AR/ВC2 та AR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або порушення функції нирок. Таким чином, корекція дози пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація щодо пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) обмежена. У подібному дослідженні, проведеному за участю осіб з різним станом функції печінки, було встановлено, що у пацієнтів із помірно вираженими порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) середні величини AUC були на 37% вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнтів без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих із цирозом печінки та тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95% та періоду напіввиведення (t_1/2) на 187% відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Отже, препарат Летрозол Дженефарм слід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжкими порушеннями функції печінки, зважуючи на співвідношення користь/ризик для кожної окремої пацієнтки.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Код АТХ L02B G04.

Метаболізм летрозолу частково відбувається за участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостерігаються у плазмі крові у період рівноважного стану за типових клінічних умов. Дотепер клінічний досвід застосування препарату Летрозол Дженефарм у комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами. Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію летрозолу в сироватці крові Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4, зокрема кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію летрозолу в сироватці крові Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі. Одночасне застосування препарату Летрозол Дженефарм (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу в плазмі крові у середньому на 38%. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування препаратом Летрозол Дженефарм, як і частота виникнення побічних реакцій, не збільшувалися, якщо даний лікарський засіб застосовували одразу після застосування тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий. Лікарські засоби, системна концентрація яких у сироватці крові може змінюватися під впливом летрозолу In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 — CYP2A6 і помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогель). Субстрат з вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий. Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу) показали, що спільне застосування препарату Летрозол Дженефарм і цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значимої лікарської взаємодії. Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значимих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.

діюча речовина: летрозол; 1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу; допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; крохмаль кукурудзяний; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; оболонка таблетки: титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172); макрогол 4000; заліза оксид червоний (E 172); тальк; гіпромелоза.

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Ад’ювантна терапія гормонопозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період. Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років. Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами. Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання. Ефективність препарату для пацієнток із гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду. Вагітність, період годування груддю. Репродуктивний вік пацієнтки.

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Летрозолу Дженефарм становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом Летрозол Дженефарм повинно тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Хворим із метастазами терапію препаратом Летрозол Дженефарм слід продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років). В умовах неоад’ювантного лікування терапію препаратом Летрозол Дженефарм слід продовжувати протягом 4–8 місяців, щоб досягти оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом Летрозол Дженефарм і призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування. Діти. Для лікування дітей та підлітків препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосування препарату Летрозол Дженефарм дітям та підліткам віком до 17 років не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування. Пацієнтки з порушеннями функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (класи А та В за шкалою Чайлда–П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ≥ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані щодо пацієнтів із нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв або тяжкими порушеннями функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлда–П’ю) потребують ретельного нагляду. Спосіб застосування Препарат Летрозол Дженефарм застосовувати перорально незалежно від вживання їжі. Пропущену дозу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2–3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої від рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Загальний огляд профілю безпеки Частоту побічних реакцій для препарату Летрозол Дженефарм визначали переважно на основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень. Летрозол загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в
1/3 пацієнток, які лікувалися препаратом Летрозол Дженефарм при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75% пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і препарат Летрозол, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80% пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності. До важливих додаткових побічних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування препаратом Летрозол Дженефарм, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (у тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість побічних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих побічних реакцій описані у таблиці 1. Побічні реакції зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто — (≥ 1/10); часто — (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто — (≥ 1/1 000 — < 1/100); рідко — (≥ 1/10 000 — < 1/1 000); дуже рідко — (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних). Таблиця 1

Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
Нечасто	Інфекції сечовидільної системи
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи
Нечасто	Біль у пухлинних вогнищах (1)
З боку крові та лімфатичної системи
Нечасто	Лейкопенія
З боку імунної системи
Частота невідома	Анафілактичні реакції
Метаболічні порушення та розлади харчування
Дуже часто	Гіперхолестеринемія
Часто	Зниження апетиту, підвищення апетиту
Психічні порушення
Часто	Депресія
Нечасто	Тривожність (включаючи нервозність), дратівливість
З боку нервової системи
Часто	Головний біль, запаморочення
Нечасто	Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіперстезію), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром
З боку органів зору
Нечасто	Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору
З боку серця
Часто	Посилене серцебиття(1)
Нечасто	Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда та ішемію міокарда)
Судинні порушення
Дуже часто	Гарячі припливи
Часто	Артеріальна гіпертензія
Нечасто	Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)
Рідко	Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярний інфаркт
З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення
Нечасто	Задишка, кашель
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто	Нудота, блювання, диспепсія(1), запор, діарея, біль у животі
Нечасто	Стоматит(1), сухість у роті
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця
Частота невідома	Гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Посилене потовиділення
Часто	Алопеція, висипання (включаючи еритематозні, макулопапулярні, псоріатичні та везикулярні висипання), сухість шкіри
Нечасто	Свербіж, кропив’янка
Частота невідома	Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія
Часто	Біль у м’язах, біль у кістках(1), остеопороз, переломи кісток, артрит
Нечасто	Тендиніт
Рідко	Розрив сухожилля
Частота невідома	Синдром «клацаючого пальця»
З боку сечовидільної системи та нирок
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Вагінальна кровотеча
Нечасто	Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах
Загальні розлади та реакції у місці введення
Дуже часто	Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)
Часто	Периферичний набряк, біль у грудях
Нечасто	Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк
Дослідження
Часто	Збільшення маси тіла
Нечасто	Зменшення маси тіла

⁽¹⁾ Тільки при лікуванні метастатичного ураження. Про деякі побічні реакції повідомлялося зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування. Таблиця 2 Ад’ювантна терапія препаратом Летрозол порівняно з монотерапією тамоксифеном: побічні реакції, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції	Летрозол, частота явищ		Тамоксифен, частота явищ
	N=2448		N=2447
	Протягом лікування (медіана 5 років)	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)	Протягом лікування (медіана 5 років)	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)
Перелом кісток	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Остеопороз	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Тромбоемболічні явища	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Інфаркт міокарда	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Гіперплазія ендометрія/рак ендометрія	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%

Примітка. «Протягом лікування» включає 30 днів після застосування останньої дози. «У будь-який час» включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування. Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95% довірчих інтервалах. Таблиця 3 Послідовне лікування порівняно з монотерапією препаратом Летрозол Дженефарм: побічні реакції, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції	Монотерапія препаратом Летрозол Дженефарм	Летрозол Дженефарм – > тамоксифен	Тамоксифен — > Летрозол Дженефарм
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 років	2 роки — >3 роки	2 роки — >3 роки
Переломи кісток	10,0%	7,7%*	9,7%
Проліферативні розлади з боку ендометрія	0,7%	3,4%**	1,7%**
Гіперхолестеринемія	52,5%	44,2%*	40,8%*
Гарячі припливи	37,6%	41,7%**	43,9%**
Вагінальна кровотеча	6,3%	9,6%**	12,7%**

* Значуще менше, ніж у групі монотерапії препаратом Летрозол Дженефарм. ** Значуще більше, ніж у групі монотерапії препаратом Летрозол Дженефарм. Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування. Опис окремих побічних реакцій Побічні реакції з боку серця В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі побічні реакції препарату Летрозол Дженефарм і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0% проти 1,0%); серцева недостатність (1,1% проти 0,6%); артеріальна гіпертензія (5,6% проти 5,7%); порушення церебрального кровообігу/ транзиторна ішемічна атака (2,1% проти 1,9%). В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі побічні реакції для препарату Летрозол Дженефарм (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8% проти 0,6%); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4% проти 1,0%); інфаркт міокарда (1,0% проти 0,7%); тромбоемболічне явище* (0,9% проти 0,3%); інсульт/транзиторна ішемічна атака* (1,5% проти 0,8%). Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування. Побічні реакції з боку опорно-рухового апарату Дані з безпеки щодо опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлено у таблиці 2. В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування препаратом Летрозол Дженефарм (переломи кісток — 10,4% і остеопороз — 12,2%), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8% та 6,4% відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для препарату Летрозол Дженефарм порівняно з 3 роками для плацебо. Повідомлення про підозрювані побічні реакції Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик застосування препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через систему фармаконагляду.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозолом. Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.