Леркамен 20 мг №28 таблетки

2 блистера по 14 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, покрытых пленочной оболочкой, и инструкция по медицинскому применению в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с чертой для разделения с одной стороны. Риск для разделения предназначен только для разламывания с целью облегчения глотания таблетки, он не предназначен для разделения таблетки на уровне дозы.

Механизм действия

Лерканидипин – это антагонист кальция дигидропиридиновой группы, подавляющий трансмембранный приток кальция в клетки сердца и гладкие мышцы. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, вследствие чего снижается общее периферическое сопротивление.

Фармакодинамические эффекты

Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипина гидрохлоридом, происходит постепенно, то острая гипотензия с рефлекторной тахикардией у больных артериальной гипертензией наблюдается редко.

Как и у других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено главным образом его (S)-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность и безопасность лерканидипина в дозе от 10 до 20 мг один раз в сутки была оценена во время двойно слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (при участии 1200 пациентов, получавших лерканидипин, и 603 пациентов, принимавших плацебо) и в ходе долгосрочных неконтролируемых клинических исследований с активным препаратом сравнения с участием 3676 пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Большинство клинических исследований были проведены при участии пациентов с эссенциальной гипертензией от легкой до средней степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-блокаторами.

В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, было проведено еще одно небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование с участием пациентов с тяжелой степенью гипертензии (среднее значение ± стандартное отклонение диастолического давления крови составляло 114,5±3,7 мм рт. ст.). В ходе этого исследования артериальное давление нормализовалось у 40 % из 25 пациентов при применении дозы лерканидипина гидрохлорида 20 мг 1 раз в сутки и у 56 % из 25 пациентов при применении 2 раза в сутки 10 мг лерканидипина гидрохлорида. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с систолической гипертензией лерканидипина гидрохлорид эффективно снижало систолическое АД от среднего значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до значения 140,2±8,7 мм рт. ст.

Клинические исследования с участием детей не проводились.

Абсорбция

Лерканидипина гидрохлорид полностью всасывается после перорального применения 10-20 мг, а максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 3,30 нг/мл ± 2,09 стандартного отклонения и 7,66 нг/мл ± 5,90 стандартного отклонения соответственно, достигается через 1,5-3 часа после приема.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют подобный профиль концентрации в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме крови одинаковое, максимальная концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше (S)-энантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров в основном одинаковый. Взаимопревращения энантиомеров в исследованиях in vivo не наблюдалось.

Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении абсолютная биодоступность лерканидипина гидрохлорида, принятого пациентом после еды, составляет примерно 10 %, при этом она уменьшалась до ^1/₃ этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак.

Биодоступность лерканидипина гидрохлорида после перорального приема увеличивается в 4 раза, если его принимать не позднее чем через 2 часа после употребления очень жирной пищи, поэтому лерканидипина гидрохлорида следует принимать перед едой.

Распределение

Распределение из плазмы в ткани и органы быстро и обширно.

Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки крови превышает 98 %. Поскольку содержание белков плазмы у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или печени уменьшено, свободная фракция лекарственного средства может быть увеличена.

Биотрансформация

Лерканидипина гидрохлорид активно метаболизируется ферментом CYP3A4; неизмененный препарат в моче и кале не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты и около 50 % принятой дозы выводится из организма с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени продемонстрировали, что лерканидипин несколько ингибирует CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях в 160 и 40 раз соответственно выше, чем его пиковые концентрации в плазме крови, достигаемые после применения дозы 20 мг. Кроме этого, изучение взаимодействия у людей доказало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, в плазме крови или метопролола, типичного субстрата CYP2D6; таким образом, при применении гидрохлорида лерканидипина в терапевтических дозах угнетения биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, ожидать не следует.

Элиминация

Элиминация происходит главным образом из-за биотрансформации.

Среднее время терминальной элиминации, по расчетам, составляет 8-10 часов; из-за высокого сродства с липидными мембранами терапевтическая активность длится 24 часов. После повторного применения кумуляции не наблюдалось.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипина гидрохлорида его концентрация в плазме крови не прямо пропорциональна принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 и 40 мг наблюдаемые максимальные концентрации в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а площади под кривыми зависимости концентрации от времени в плазме имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация в особых группах пациентов

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с пониженными показателями функции почек или печени легкой или умеренной степени тяжести подобна наблюдаемой в общей популяции. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у больных, которым проводятся сеансы гемодиализа, концентрации лекарства были выше (примерно 70 %). У больных с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку обычно он экстенсивно метаболизируется в печени.

Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности лекарственного средства для человека.

Фармакологические исследования по безопасности, проводимые на животных, показали отсутствие влияния на вегетативную нервную систему, на центральную нервную систему или на желудочно-кишечную функцию при антигипертензивных дозах.

Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.

Лерканидипин не является генотоксическим и не представляет канцерогенной опасности.

На фертильность и общую репродуктивную способность у крыс лерканидипин не влиял.

Лечение лерканидипином не имело никакого тератогенного воздействия у крыс и кроликов, однако введение высоких доз у крыс приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития.

Применение высоких доз гидрохлорида лерканидипина (12 мг/кг/сутки) во время родов может приводить к дистоции. Процесс распределения лерканидипина и его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучали.

Оценку метаболитов в токсикологических исследованиях не проводили отдельно.

Селективные антагонисты кальция с основным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ С08С А13.

Противопоказания к одновременному применению

Ингибиторы CYРЗА4

Известно, что лерканидипин метаболизируется под влиянием фермента CYРЗА4, поэтому ингибиторы фермента CYРЗА4, применяемые вместе с лерканидипином, могут влиять на процесс его метаболизма и элиминации.

Исследование взаимодействия с сильным ингибитором CYРЗА4 кетоконазолом показало значительное повышение концентрации лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение значения AUC (площадь под кривой) и 8-кратное увеличение значения С_maxэутомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYРЗА4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином) (см. раздел «Противопоказания»).

Циклоспорин

Как для лерканидипина, так и для циклоспорина наблюдалось увеличение концентрации в плазме в результате совместного применения. Исследования, проводимые на молодых здоровых добровольцах, показало, что если прием циклоспорина осуществлялся через 3 часа после приема лерканидипина, то концентрация лерканидипина в плазме крови не изменялась, тогда как значение AUC для циклоспорина увеличивалось на 27 %. Однако совместный прием лерканидипина с циклоспорином приводит к трехкратному увеличению концентрации лерканидипина в плазме крови и увеличению значения AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе (см. раздел «Противопоказания»).

Грейпфрут или сок грейпфрута

Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрута или сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом или соком грейпфрута (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

Индукторы CYРЗА4

К одновременному применению лерканидипина с индукторами CYРЗА4, такими как противосудорожные средства (например фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку может уменьшиться антигипертензивное действие, а артериальное давление следует контролировать чаще, чем обычно см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие сосудорасширяющих антигипертензивных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Меры безопасности, в том числе корректировка дозы

Субстраты CYРЗА4

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYРЗА4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмическими средствами III класса, такими как амиодарон, хинидин, соталол.

Мидазолом

Одновременное применение мидазолама и лерканидипина в дозе 20 мг у добровольцев пожилого возраста приводило к увеличению примерно на 40 % всасывания лерканидипина и уменьшению скорости его всасывания (3 часа вместо 1,75 часа до достижения максимальной концентрации). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина и метопролола (β-блокатор, выводимый из организма преимущественно через печень) не выявило изменения биодоступности метопролола, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50 %. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, вызванного β-адреноблокаторами и может возникать при применении других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно без предостережений применять с β-адреноблокаторами, но при этом может потребоваться корректировка его дозы.

Дигоксин

Одновременное применение лерканидипина в дозе 20 мг пациентам, постоянно принимавшим β-метилдигоксин, не выявило фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение С_max дигоксина в среднем на 33 %, тогда как AUC и почечный клиренс значительно не изменились. Больные, одновременно применяющие лерканидипин и дигоксин, должны находиться под строгим контролем по поводу возможного появления признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия с флуоксетином, ингибитором CYP2D6 и CYРЗА4, которое проводилось с участием здоровых добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее значение ± стандартное отклонение) не выявило клинически значимой модификации фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в суточной дозе 800 мг не влечет за собой существенных изменений концентрации лерканидипина в крови, но при большей дозе следует соблюдать осторожность, поскольку может увеличиться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

Симвастатин

Когда лерканидипина гидрохлорид в дозе 20 мг повторно применяли с симвастатином в дозе 40 мг, показатель AUC лерканидипина изменялся незначительно, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56 %, а показатель AUC активного метаболита b-гидроксикислоты – на 28 %. Маловероятно, что такие изменения клинически значимы. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин вечером, как это показано для этого лекарственного средства.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин можно безопасно применять вместе с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные средства, влияющие на АД

Как и при применении других гипотензивных лекарственных средств, усиление гипотензивного действия может наблюдаться при применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на АД, такими как альфа-блокаторы для купирования симптомов со стороны мочевыводящих путей, трициклические антидепрессанты, нейролептики. С другой стороны, ослабление гипотензивного действия может наблюдаться при совместном применении с кортикостероидами.

действующее вещество: lercanidipine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 10 мг, что эквивалентно лерканидипину 9,4 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, оболочка Opadry OY-SR-6497, в состав которой входят: гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, оксид железа (Е 172).

Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, поскольку могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях – сонливость.

Беременность

Данных по применению лерканидипина беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов (см. доклинические данные по безопасности), однако они наблюдались при применении других производных дигидропиридина. Лерканидипин не рекомендуется в течение беременности или женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяются ли лерканидипин/метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Лерканидипин не следует применять при кормлении грудью.

Фертильность

Клинические данные по лерканидипину отсутствуют. У некоторых пациентов, лечившихся блокаторами каналов, сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида, способных негативно влиять на оплодотворение. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения и при отсутствии других объяснений следует учесть возможность того, что причиной этих неудач могут являться блокаторы кальциевых каналов.

Применение лерканидипина детям (до 18 лет) не рекомендуется, поскольку отсутствует клинический опыт.

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. раздел «Состав»).
• Обструкция сосудов, выходящих из левого желудочка.
• Нелеченная застойная сердечная недостаточность.
• Нестабильная стенокардия или недавно (в течение 1 месяца) перенесен инфаркт миокарда.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Тяжелое нарушение функции почек (СКФ < 30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на диализе.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами СYРЗА4, циклоспорином, грейпфрутом или соком грейпфрута (см.раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Меры безопасности, которые следует соблюдать при приеме лекарственного средства или при обращении с ним:

• лекарственное средство следует принимать преимущественно утром, по крайней мере, за 15 минут до завтрака.
• Это лекарственное средство не следует принимать с соком грейпфрута (см. разделы «Противопоказания» , «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки, по крайней мере, за 15 минут до еды; дозу можно повысить до 20 мг в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие может проявиться через 2 недели после начала лечения.

Для некоторых лиц, у которых не удается адекватно контролировать уровень давления одним антигипертензивным препаратом, может быть целесообразным лечение лерканидипина гидрохлоридом вместе с блокатором β-адренорецепторов (атенолол), диуретиком (гидрохлоротиазид) или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента.

Поскольку кривая зависимости «доза-ответ» крута и имеет плато при дозах 20-30 мг, маловероятно, что эффективность будет выше при применении более высоких доз; в то время как частота побочных эффектов может увеличиваться.

Пациенты пожилого возраста: хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют, что корректировка суточной дозы не требуется, следует проявлять особое внимание и осторожность в начале лечения пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью: следует быть осторожным в начале лечения пациентов с нарушением функции почек или печени от легкой до умеренной степени тяжести. Несмотря на то, что обычно эти пациенты переносят препарат нормально, увеличение суточной дозы до 20 мг следует проводить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может быть усилен у пациентов с нарушением функции печени, так что в таких случаях необходима корректировка дозы.

Лерканидипина гидрохлорид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени или с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин), в том числе пациентам, находящимся на диализе (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Особенности применения»).

Общий профиль безопасности

Безопасность применения лерканидипина в дозе от 10 до 20 мг один раз в сутки была оценена во время двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (при участии 1200 пациентов, получавших лерканидипин, и 603 пациентов, принимавших плацебо), а также в течение длительного времени неконтролируемых клинических исследований с активным препаратом сравнения с участием 3676 пациентов, страдающих артериальной гипертензией и получавших лерканидипин.

Побочные реакции, сообщения о которых чаще всего получали в ходе клинических исследований и послерегистрационного наблюдения: периферические отеки, головные боли, приток крови к лицу, тахикардия и усиленное сердцебиение.

Со стороны иммунной системы повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, обморок.

При применении некоторых антагонистов кальция сообщалось об экстрапирамидном синдроме.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, усиленное сердцебиение, стенокардия, приливы, боли в груди, инфаркт миокарда, артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: эпигастральная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, гипертрофический гингивит.

Со стороны кожи и ее придатков: сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, частое мочеиспускание.

Общие нарушения: периферические отеки, астения, повышенная утомляемость.

Описание отдельных побочных реакций

Во время плацебоконтролированных клинических исследований частота возникновения периферических отеков составляла 0,9% при приеме лерканидипина в дозе от 10 до 20 мг и 0,83% при приеме плацебо. Всего в исследуемой популяции, включая долгосрочные клинические испытания, частота возникновения достигала 2%.

Лерканидипин, вероятно, не оказывает негативного влияния на уровень глюкозы в крови и уровень липидов в сыворотке.

Некоторые дигидропиридина редко могут приводить к боли в области сердца или стенокардии. Очень редко у больных с имеющейся стенокардией может увеличиваться частота, длительность или тяжесть этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи инфаркта миокарда.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска при использовании лекарственного средства. Работники медицинской отрасли должны сообщать о любых побочных реакциях.

Из послерегистрационного опыта применения лерканидипина известно несколько случаев передозировки (диапазон доз от 30-40 мг до 800 мг, в том числе сообщения о попытке самоубийства).

Симптомы

Как и в случае других дигидропиридинов, передозировка лерканидипином приводит к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при применении препарата в очень высоких дозах возможна потеря периферической избирательности, что вызывает брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Наиболее частыми побочными реакциями, вызванными передозировкой, были артериальная гипотензия, головокружение, головные боли и сердцебиение.

Лечение

Пациенты с клинически значимой артериальной гипотензией нуждаются в активной кардиоваскулярной поддержке, включающей частый контроль сердечной и дыхательной функции, горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями, контроль объема циркулирующей жидкости и диуреза. Учитывая пролонгированное фармакологическое действие лерканидипина, важно наблюдать состояние сердечно-сосудистой системы пациента по крайней мере в течение 24 часов. Поскольку лекарственное средство имеет высокую степень связывания с белками, диализ, вероятно, не будет эффективным. При подозрении на отравление средней или тяжелой степени наблюдения за состоянием пациентов следует проводить в отделении интенсивной терапии.

Специальных условий хранения не требуется. Лекарственное средство хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!

Препарат для лечения эссенциальной гипертензии легкой или умеренной степени тяжести.